SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls24047/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU STADAQUEL 25 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Stadaquel 25 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje quetiapinum 25 mg ve formě quetiapini fumaras. Pomocné látky: Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,95 mg laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Stadaquel 25 mg: broskvově zbarvené kulaté bikonvexní potahované tablety 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Léčba schizofrenie. Léčba středně těžkých až těžkých manických epizod. Léčba závažných depresivních epizod u bipolární poruchy. Kvetiapin není indikovaný k prevenci recidivy manických nebo depresivních epizod. 4.2. Dávkování a způsob podání Stadaquel může být užíván během jídla nebo nezávisle na jídle.. Dospělí Léčba schizofrenie Kvetiapin by měl být užíván 2x denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny terapie je 50 mg (1. den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Od čtvrtého dne by mělo být dávkování přípravku Stadaquel titrováno do obvyklé účinné dávky 300 až 450 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti každého pacienta lze dávku upravit v rozmezí 150 až 750 mg denně. Léčba manických epizod provázejících bipolární poruchu Kvetiapin by měl být užíván 2x denně. Celková denní dávka pro první čtyři dny terapie je 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Dávkování je možné dále upravovat od 6.dne až na 800 mg denně, přírůstky by však neměly být vyšší než 200 mg denně. Dávku lze v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti každého pacienta upravit v rozmezí 200 až 800 mg denně. Obvyklá účinná dávka se pohybuje v rozmezí 400 až 800 mg denně. Při léčbě depresivních epizod u bipolární poruchy by měl být kvetiapin užíván 1x denně před spaním, aby byla snížena možnost sedace během dne. Celková denní dávka v prvních 4 dnech léčby je 50 mg (1.den), 100 mg (2.den), 200 mg (3.den) a 300 mg (4.den). Doporučená denní dávka je 300 mg. V závislosti na odpovědi pacienta může být kvetiapin titrován až do dávky 600 mg denně. Antidepresivní účinek byl prokázán při dávkách 300 mg a 600 mg/den, ale při krátkodobé léčbě (viz bod 5.1.) nebyl prokázán další benefit u skupiny užívající dávku 600 mg ve srovnání se skupinou užívající 300 mg. Při léčbě depresivních epizod u bipolární poruchy by měla být léčba předepsána lékařem se zkušenostmi s léčbou bipolární poruchy. 1/16

Starší pacienti Stejně jako u ostatních antipsychotik by měl být Stadaquel u starších osob používán s opatrností, zejména v průběhu úvodního dávkovacího období. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti každého pacienta může být nutné titrovat dávku u starších pacientů pomaleji než u mladších a terapeutická dávka může být nižší. U starších pacientů může poklesnout průměrná plazmatická clearance kvetiapinu o 30-50 %. Účinnost a bezpečnost nebyly ověřeny u pacientů nad 65 let s depresivními epizodami při bipolární poruše. Děti a mladiství Bezpečnost a účinnost kvetiapinu u dětí a mladistvých nebyly stanoveny. Poškození ledvin U pacientů s poškozenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. Poškození jater Kvetiapin je intenzivně metabolizován v játrech a proto je potřeba opatrnosti u pacientů s jaterním poškozením, zvláště na počátku léčby. Doporučená úvodní dávka je 25 mg denně, měla by být zvyšována denně, s přírůstky 25 až 50 mg, až na účinnou dávku v závislosti na klinické odpovědi a individuální snášenlivosti pacienta. Udržovací léčba Zatímco zkušenosti s délkou léčby kvetiapinem pacientů se schizofrenií chybějí, účinnost udržovací léčby u mnoha jiných antipsychotik je prokázána. Proto je doporučeno pacientům déle užívajícím kvetiapin podávat nejnižší dávky potřebné pro udržení remise. Stav pacientů by měl být pravidelně přehodnocován, zda je udržovací léčba stále nutná. Znovuzahájení přerušené léčby kvetiapinem Zkušenosti v těchto případech chybějí. Pokud je léčba kvetiapinem znovu zahájena u pacientů, u kterých byla předchozí léčba přerušena, je doporučeno postupovat následovně: Pokud ke znovuzahájení léčby dojde v intervalu kratším než 1 týden, jsou doporučeny dávky udržovací léčby. Pokud ke znovuzahájení léčby dojde v intervalu delším než 1 týden, měla by být dodržována postupná úvodní titrace dávky až do účinné dávky podle pacientovy klinické odpovědi. Přechod léčby z jiných antipsychotik K dispozici není dostatek údajů pro specifikaci přechodu léčby z jiných antipsychotik na kvetiapin a týkajících se současné léčby kvetiapinem s jinými antipsychotiky. Zatímco u některých pacientů se schizofrenií je přijatelné okamžité ukončení předchozí antipsychotické léčby, pro většinu pacientů je vhodnější postupné snižování dávkování. Ve všech případech, kdy přechod léčby vyžaduje současné užívání 2 antipsychotik, mělo by být období překrývání léčby co nejkratší. Pokud je to klinicky přijatelné, při přechodu léčby z depotních antipsychotik na kvetiapin u pacientů se schizofrenií by měla být léčba kvetiapinem zahájena v čase příští plánované aplikace depotní injekce. Potřeba pokračování léčby léčivým přípravkem by měla být vzhledem k extrapyramidovým nežádoucím účinkům předchozí depotní antipsychotické léčby pravidelně přehodnocována. 4.3. Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli složku tohoto přípravku. - Současné podávání inhibitorů cytochromu P450 3A4, jako jsou inhibitory HIV-proteáz, azolová antimykotika, erythromycin, klaritromycin a nefazodon (viz bod 4.5). 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití 2/16

Děti a mladiství (10 až 17 let věku) Kvetiapin se nedoporučuje pro použití u dětí a dospívajících do 18 let věku, vzhledem k nedostatku údajů, které by použití v této věkové skupině ospravedlňovaly. Klinické studie ukázaly, že kromě známého bezpečnostního profilu u dospělých (viz bod 4.8) se některé nežádoucí účinky vyskytly s vyšší frekvencí u dětí a dospívajících ve srovnání s dospělými (zvýšená chuť k jídlu, zvýšení prolaktinu v séru, extrapyramidové symptomy) a byl také identifikován jeden, který se doposud ve studiích na dospělých pacientech neprojevil (zvýšení krevního tlaku). U dětí a dospívajících byly také pozorovány změny ve funkci štítné žlázy. Kromě toho nebyly studovány dlouhodobé (po dobu delší než 26 týdnů) bezpečnostní dopady léčby na růst a dospívání. Dlouhodobý vliv na kognitivní a behaviorální vývoj není znám. V placebem-kontrolovaných klinických studiích u dětí a dospívajících pacientů bylo podávání kvetiapinu spojeno se zvýšeným výskytem extrapyramidových příznaků (EPS) ve srovnání s placebem u pacientů léčených pro schizofrenii a bipolární mánií (viz bod 4.8). Sebevraždy / sebevražedné myšlenky a klinické zhoršení Deprese u bipolární poruchy je spojena se zvýšeným výskytem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevražd (sebevražedné projevy). Riziko přetrvává dokud nedojte k významnému ústupu příznaků. Protože během prvních několika týdnů léčby nemusí nastat zlepšení stavu, je třeba pacienty během této doby pečlivě sledovat. Klinická zkušenost se všemi druhy terapie deprese je, že se riziko sebevraždy zvyšuje v časných stádiích zotavení. V klinických studiích s pacienty se závažnými depresivními epizodami u bipolární poruchy bylo sledováno zvýšené riziko sebevražedných projevů u mladých dospělých pacientů do 25 let léčených kvetiapinem ve srovnání se skupinou léčenou placebem (3% a 0%). Dále je třeba zvážit možné riziko sebevražedného chování po náhlém vysazení terapie kvetiapinem vzhledem ke známým rizikovým faktorů nemoci samé. Somnolence Léčba kvetiapinem byla spojena se somnolencí a podobnými příznaky, jako je sedace (viz bod 4.8.). V klinických studiích při léčbě pacientů s bipolární depresí byl nástup ospalosti většinou pozorován během prvních 3 dnů léčby a byl většinou lehké až střední intenzity. U pacientů s bipolární depresí, u kterých se objeví závažná ospalost, může být nutná častější kontrola po dobu nejméně 2 týdnů po nástupu ospalosti nebo dokud se příznaky nezlepší, a může být uváženo ukončení léčby. Kardiovaskulární systém Stadaquel by měl být používán s opatrností u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním, cerebrovaskulárním onemocněním nebo jinými stavy predisponujícími k hypotenzi. Stadaquel může vyvolat ortostatickou hypotenzi, zejména v průběhu období titrace úvodní dávky, proto by se vtakovém případě mělo uvažovat o snížení dávky nebo pomalejší titraci. U pacientů s kardiovaskulárním onemocněním by měl být uvážen režim pomalejší titrace. Epileptické záchvaty V kontrolovaných klinických hodnoceních nebyl rozdíl v incidenci epileptických záchvatů u pacientů léčených kvetiapinem nebo placebem. Stejně jako u jiných antipsychotik, je doporučena opatrnost u pacientů s epileptickými záchvaty v anamnese (viz bod 4.8.). Extrapyramidové symptomy V placebem kontrolovaných klinických studiích bylo u dospělých pacientů léčených pro závažné depresivní epizody u bipolární poruchy užívání kvetiapinu spojeno se zvýšeným výskytem extrapyramidových motorických příznaků (EPS) ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (viz bod 4.8.). 3/16

Tardivní dyskineze Pokud se vyskytnou známky a symptomy tardivní dyskineze, je třeba zvážit snížení dávky nebo vysazení přípravku Stadaquel. Příznaky tardivní dyskinéze se mohou zhoršit nebo objevit také až po přerušení léčby (viz bod 4.8.). Neuroleptický maligní syndrom (NMS) Neuroleptický maligní syndrom je dáván do souvislosti s antipsychotickou léčbou včetně kvetiapinu (viz bod 4.8.). Klinické manifestace zahrnují hypertermii, změněný psychický stav, svalovou ztuhlost, autonomní nestabilitu a zvýšenou kreatinfosfokinázu. V těchto případech je třeba Stadaquel vysadit a zahájit odpovídající léčebný postup. Těžká neutropenie Během klinických studií s kvetiapinem byly méně často hlášeny případy těžké neutropenie (počet neutrofilů 0,5 X 10 9 / l). Většina případů těžké neutropenie se objevila až několik měsíců po zahájení terapie kvetiapinem. Nebyla prokázána zjevná závislost na dávce. Podle postmarketingových zkušeností po vysazení kvetiapinu leukopenie a/nebo neutropenie vymizí. Možné rizikové faktory pro neutropenii zahrnují dříve zjištěný snížený počet bílých krvinek a výskyt lékem indukované neutropenie v anamnéze. U pacientů s počtem neutrofilů 1,0 X 10 9 / l by mělo být podávání kvetiapinu přerušeno. Zároveň je nutno tyto pacienty sledovat, pro možný výskyt příznaků infekce, a monitorovat počet neutrofilů, dokud nebude počet neutrofilů nad 1,5 X 10 9 / l. (Viz bod 5.1.). Interakce Viz také bod 4.5. Současné použití kvetiapinu se silnými induktory jaterních enzymů jako je karbamazepin nebo fenytoin značně snižuje plazmatické koncentrace kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost terapie kvetiapinem. U pacientů užívajících induktory jaterních enzymů by měla být léčba přípravkem Stadaquel zahájena pouze tehdy, uváží-li lékař, že prospěch léčby kvetiapinem převáží nad riziky vysazení induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna týkající se induktoru byla postupná a je-li třeba, aby byl nahrazen látkou neindukující jaterní enzymy (např. valproát sodný). Hmotnost U pacientů léčených kvetiapinem byl hlášen váhový přírůstek, ten musí být kontrolován a ovlivňován ve shodě s užívanými klinickými pokyny při léčbě antipsychotiky (viz body 4.8. a 5.1.). Hyperglykemie Ve vzácných případech byla hlášena hyperglykemie a/nebo exacerbace preexistujícího diabetu, spojené s ketoacidózou nebo kómatem, včetně fatálních případů (viz bod 4.8.). V některých případech byl nejprve hlášen přírůstek hmotnosti, který může být predisponujícím faktorem. Je třeba vhodná klinická kontrola ve shodě s užívanými pokyny při léčbě antipsychotiky. Pacienti léčení jakýmkoli antipsychotikem, včetně kvetiapinu, musejí být kontrolování z hlediska výskytu příznaků hyperglykémie (např. polydipsie, polyurie, polyfagie a slabost) a pacienti s diabetem nebo rizikovými faktory pro diabetes musejí být pravidelně kontrolováni kvůli zhoršení glykemické kontroly. Hmotnost je třeba kontrolovat pravidelně. Lipidy V klinických studiích s kvetiapinem bylo pozorováno zvýšení hladiny triglyceridů, LDL a celkového cholesterolu (viz bod 4.8.). Navýšení hladiny lipidů by mělo být zvládnutelné příslušnými klinickými postupy. Metabolické riziko 4/16

Vzhledem k pozorovaným změnám v hmotnosti, glykémii (viz hyperglykémie) a lipidech v klinických studiích může dojít u jednotlivých pacientů ke zhoršení profilu metabolického rizika, které je třeba léčit klinicky vhodným způsobem (viz bod 4.8.). Prodloužení QT intervalu V klinických hodnoceních a při použití v souladu s SPC nebyl kvetiapin spojován s perzistentním zvýšením hodnot u absolutních QT intervalů. V rámci postmarketingového sledování byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT při použití terapeutických dávek (viz bod 4.8) a při předávkování (viz bod 4.9). Jako u jiných antipsychotik, kvetiapin by měl být používán s opatrností u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním či u pacientů s prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze. Při podávání kvetiapinu souběžně s léčivy, které QTc interval prodlužují, a současně s neuroleptiky, je třeba postupovat s opatrností, zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem prodlouženého QT intervalu, a dále u pacientů s městnavým srdečním selháním, se srdeční hypertrofií, hypokalemií a hypomagnezemií (viz bod 4.5). Akutní reakce z vysazení Po náhlém vysazení kvetiapinu byly popsány akutní symptomy z vysazení zahrnující nespavost, nauzeu, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Proto se doporučuje postupné vysazování po dobu nejméně 1 2 týdnů (viz bod 4.8.). Starší pacienti s psychózou související s demencí Kvetiapin není schválen k léčbě psychózy související s demencí. V randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických hodnoceních u populace s demencí při použití některých atypických antipsychotik bylo pozorováno přibližně trojnásobně vyšší riziko cerebrovaskulárních nežádoucích příhod. Mechanismus pro toto zvýšené riziko není znám. Zvýšené riziko nelze vyloučit ani u jiných antipsychotik nebo jiné populace pacientů. Kvetiapin by měl být používán s opatrností u pacientů s rizikovými faktory cévní mozkové příhody. Při metaanalýze atypických antipsychotik bylo hlášeno, že starší pacienti s psychózou související s demencí mají ve srovnání s placebem zvýšené riziko úmrtí. Ve dvou desetitýdenních, placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem u stejné populace pacientů (n=710; průměrný věk: 83 let; rozmezí: 56-99 let) však byla incidence mortality u pacientů léčených kvetiapinem 5,5 % ve srovnání s 3,2 % u skupiny s placebem. Pacienti v těchto klinických hodnoceních zemřeli z různých příčin, které byly konzistentní s očekáváními u této populace. Tyto údaje nezakládají příčinnou souvislost mezi léčbou kvetiapinem a úmrtím u starších pacientů s demencí. Dysfagie Dysfagie (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky) byla hlášena při použití kvetiapinu. Kvetiapin by měl být používán s opatrností u pacientů s rizikem aspirační pneumonie. Laktóza Vzhledem k tomu, že přípravek Stadaquel obsahuje laktózu, neměli by tento přípravek užívat pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy. Žilní tromboembolismus (VTE) V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Stadaquel tyto rizikové faktory rozpoznány a následně by měla být uplatněna preventivní opatření. Další informace 5/16

Data o kvetiapinu v kombinaci s valproátem sodným nebo lithiem u akutních středně těžkých až těžkých manických epizod jsou omezená; kombinační terapie však byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Údaje svědčí o aditivním účinku ve třetím týdnu léčby. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervovou soustavu je třeba zvláštní opatrnosti při podávání přípravku Stadaquel v kombinaci s jinými léky působícími na CNS a s alkoholem. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je v prvé řadě odpovědný za metabolismus kvetiapinu zprostředkovaný cytochromem P450. V interakční studii se zdravými dobrovolníky způsobilo konkomitantní podávání kvetiapinu (dávka 25 mg) s ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, pěti až osminásobné zvýšení AUC kvetiapinu. Na základě tohoto je konkomitantní použití kvetiapinu s inhibitory CYP3A4 kontraindikováno. Rovněž se nedoporučuje užívat kvetiapin spolu s grepovou šťávou. V klinickém hodnocení u pacientů s opakovanými dávkami pro stanovení farmakokinetiky kvetiapinu podávaného před léčbou a v průběhu léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) zvýšilo současné podávání karbamazepinu signifikantně clearance kvetiapinu. Toto zvýšení clearance snížilo systémovou dostupnost kvetiapinu (měřeno jako AUC) na průměrně 13 % dostupnosti při podávání kvetiapinu samotného, ačkoli u některých pacientů byl pozorován větší účinek. V důsledku této interakce se mohou vyskytnout nižší plazmatické koncentrace, a účinnost kvetiapinu může být ovlivněna. Souběžné podávání kvetiapinu s dalším mikrosomálním induktorem enzymů fenytoinem také vedlo ke zvýšení clearance kvetiapinu o přibližně 450%. Pacienti léčení induktory jaterních enzymů smí být léčeni kvetiapinem pouze za předpokladu, že prospěch této léčby převáží riziko z přerušení léčby induktorem jaterních enzymů. Je důležité, aby jakákoli změna v léčbě induktory jaterních enzymů byla postupná. Pokud je to nutné, lék může být nahrazen jiným, který jaterní enzymy neindukuje (např. valproát sodný, viz bod 4.4.). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání antidepresiva imipraminu (známý CYP2D6 inhibitor) a fluoxetinu (známý CYP3A4 a CYP2D6 inhibitor). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání antipsychotika risperidonu a haloperidolu. Přesto, současné užívání s thioridazinem vyvolalo zvýšení plazmatické clearance kvetiapinu o přibližně 70%. Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně změněna při současném užívání s cimetidinem. Farmakokinetika lithia nebyla významně změněna při současném užívání s kvetiapinem. Farmakokinetika valproátu sodného a kvetiapinu nebyla klinicky významně změněna při současném užívání. S léky běžně užívanými při kardiovaskulárních onemocněních nebyly žádné interakční studie prováděny. Opatrnost je třeba při podávání kvetiapinu s přípravky, které vyvolávající elektrolytovou dysbalanci nebo prodlužují QT interval. 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost a účinnost kvetiapinu při podávání v průběhu těhotenství nebyla zatím stanovena. Zkoušky na zvířatech dosud neodhalily žádný teratogenní účinek, avšak nebyl dosud sledován vliv na zrak plodu. Kvetiapin lze proto podávat v těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný efekt léčby 6/16

převáží nad jejími možnými riziky. Při podávání kvetiapinu v průběhu těhotenství se u novorozenců vyskytovaly příznaky z vysazení. Není známo, do jaké míry je kvetiapin vylučován do mateřského mléka. Kojící ženy by proto měly být informovány, aby se vyvarovaly kojení, pokud užívají Stadaquel. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem ke svým primárním účinkům na centrální nervový systém může kvetiapin ovlivnit aktivity vyžadující zvýšenou pozornost. Proto musí být pacienti varováni, aby neřídili ani neovládali stroje do té doby, než se projeví jejich individuální odpověď na léčbu. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (ADR) při podávání kvetiapinu jsou ospalost, závratě, sucho v ústech, mírná astenie, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. Podobně jako u jiných antipsychotik souviselo s podáváním kvetiapinu zvýšení hmotnosti, synkopa, neuroleptický maligní syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edém. Nežádoucí příhody pozorované u kvetiapinu jsou tříděny podle tělesných systémů a dle frekvencí výskytu: velmi časté ( 1/10); časté (<1/10 až 1/100); méně časté (<1/100 až 1/1000); vzácné (<1/1000 až 1/ 10 000); velmi vzácné (<1/10000); neznámé (frekvenci nelze z dostupných údajů odhadnout) V každé skupině podle frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Orgánový systém krve a lymfatickéh o systému imunitního systému Endokrinní poruchy metabolismu a výživy Psychiatrick é poruchy nervového systému Velmi časté Časté Méně známé Vzácné Velmi vzácné Neznámé závratě 4,17, somnolence 2, 17, bolest hlavy leukopenie 1 hyperprolaktine mia 16 eosinofilie trombocytopenie hypersenzitivita anafylaktické reakce 6 abnormální sekrece antidiuretického hormonu zvýšený apetit hyponatremie 20 diabetes mellitus 1,5,6 abnormální sny a noční můry synkopa 4,17 ; extrapyramidov é příznaky 1,13, dysartrie epileptický záchvat 1, syndrom neklidných nohou, tardivní dyskineze 1,6 neutropenie 1 7/16

Srdeční poruchy oka Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastináln í poruchy Gastrointesti nální poruchy jater a žlučových cest kůže a podkožní tkáně svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně reprodukční ho systému a poruchy prsů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření sucho ústech v tachykardie 4 rozmazané vidění ortostatická hypotenze 4,17 rinitida zácpa, dyspepsie příznaky mírná astenie, z vysazení 1,10 periferní edém, podrážděnost zvýšení hladiny sérových triglyceridů 11, zvýšení celkového cholesterolu (především LDL cholesterolu) 12, pokles HDL cholesterolu 18, zvýšení zvýšení sérových transamináz (ALT, AST) 3, snížení počtu neutrofilů, zvýšená hladina glukosy až na hyperglykemic ké hodnoty 7 dysfagie 8 sexuální dysfunkce zvýšení hladin gamaglutamyltransfer ázy 3, pokles počtu destiček 14, prodloužení QT 1,13,19 žilní tromboemboli smus 1 žloutenka 6 hepatitida 6 priapismus, galaktorhea, zduření prsů, menstruační poruchy neuroleptický maligní syndrom 1 zvýšení hladiny kreatinfosfoki názy v krvi 15 angioedém 6, Stevens-Johnsonův syndrom 6 rhabdomyolýza 8/16

hmotnosti 9 (1) Viz bod 4.4. (2) Obvykle během prvních dvou týdnů léčby se může vyskytnout somnolence, která zpravidla při dalším podávání přípravku Stadaquel ustoupí. (3) U některých pacientů, kterým byl podáván kvetiapin, bylo pozorováno asymptomatické zvýšení hladin sérových aminotransferáz (ALT, AST) nebo gama-glutamyltransferázy. Tato zvýšení byla s pokračující terapií kvetiapinem obvykle reverzibilní. (4) Stadaquel může, stejně jako jiná antipsychotika, která blokují α 1 -adrenergní receptory, často vyvolat ortostatickou hypotenzi spojenou se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů se synkopami, zejména během období titrace úvodní dávky. (Viz bod 4.4). (5) Během léčby kvetiapinem byla ve velmi vzácných případech hlášena exacerbace preexistujícího diabetu. (6) Odhad výskytu těchto nežádoucích účinků je založen na postmarketinkové databázi. (7) Hladina glukosy při hladovění 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l) nebo při příjmu potravy 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l) nejméně v jednom případě. (8) Zvýšený výskyt dysfagie při léčbě kvetiapinem ve srovnání s placebem bylo sledováno pouze v klinických studiích u pacientů s bipolární depresí. (9) Vychází z > 7% zvýšení hmotnosti. Objevuje se především v prvních týdnech léčby. (10) Následující příznaky z vysazení byly pozorovány nejčastěji v akutních placebem kontrolovaných monoterapeutických klinických studiích, které hodnotily příznaky z vysazení: nespavost, nevolnost, bolest hlavy, průjem, zvracení, závratě a podrážděnost. Výskyt těchto reakcí výrazně poklesl po 1 týdnu po přerušení léčby. (11) Triglyceridy 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) (pacienti 18 let) a 150 mg/dl ( 1,694 mmol/l) (pacienti < 18 let) alespoň v jednom případě. (12) cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) (pacienti 18 let) a 200 mg/dl ( 5,172 mmol/l) (pacienti < 18 let) alespoň v jednom případě. Zvýšení LDL cholesterolu 30 mg/dl ( 0,769 mmol/l) byly pozorováno velmi často. Průměrná změna u pacientů se zvýšením byla 41,7 mg/dl ( 1,07 mmol/l). (13) Viz níže. (14) Destičky 100 x 10 9 /l alespoň v jednom případě. (15) Podle hlášení nežádoucích účinků v klinických studiích nesouviselo zvýšení kreatinfosfokinázy s neuroleptickým maligním syndromem. (16) Hladiny prolaktinu (pacienti > 18 let): 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) u mužů a > 30 µg/l (> 1 304,34 pmol/l) u žen naměřené kdykoliv. (17) Může způsobit pády. (18) HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) u mužů a > 50 g/dl (1,282 mmol/l) u žen naměřené kdykoliv. (19) Výskyt pacientů s prodloužením QTc intervalu z < 450 m na > 450 ms se 30 ms zvýšením. V placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem byla průměrná změna a výskyt pacientů s prodloužením na klinicky významné úrovni stejná ve skupině s placebem i kvetiapinem. (20) Změna z 132 mmol/l na < 132 mmol/l alespoň v jednom případě. Při podání neuroleptik byly popsány případy prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie, náhlé nevysvětlitelné úmrtí, srdeční zástava a torsades de pointes. Tyto účinky jsou tzv. class efekt neuroleptik. V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií a bipolární mánií byl celkový výskyt extrapyramidových příznaků ve skupině s kvetiapinem podobný jako u placeba (schizofrenie: 7,8% u kvetiapinu a 8,0% u placeba, bipolární mánie: 11,2% u kvetiapinu a 11,4% u placeba). V krátkodobých placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s bipolární depresí byl celkový výskyt extrapyramidových příznaků 8,9% u kvetiapinu a 3,8% u placeba, ačkoliv výskyt individuálních nežádoucích účinků (např. akatisie, extrapyramidová porucha, třes, dyskineze, 9/16

dystonie, neklid, mimovolní svalové kontrakce, psychomotorická hyperaktivita a svalová ztuhlost) byl většinou nízký a nepřesáhl 4% u obou skupin pacientů. Léčba kvetiapinem byla spojena s malým, na dávce závislým, snížením hladin hormonů štítné žlázy, zvláště celkového T4 a volného T4. Pokles byl nejvyšší během prvních 2 až 4 týdnů léčby kvetiapinem, bez dalšího snížení v průběhu dlouhodobé léčby. Téměř ve všech případech bylo zastavení léčby kvetiapinem spojeno s vymizením těchto účinků na hladiny celkového T4 a volného T4, bez ohledu na dobu trvání léčby. Pouze po vyšších dávkách kvetiapinu byla pozorována menší snížení u celkového T3 a reverzního T3. Hladiny TBG byly nezměněny a reciproční zvýšení TSH nebylo pozorováno. Nic neukazuje na to, že by kvetiapin způsobil klinicky relevantní hypotyreózu. Děti a mladiství (10 až 17 let) U dětí a mladistvých je třeba předpokládat stejné nežádoucí účinky jako u dospělých. Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytují s vyšší frekvencí u dětí a mladistvých (10 až 17 let) než u dospělých nebo nežádoucí účinky, které nebyly identifikovány u dospělých. Nežádoucí příhody jsou definovány následovně: velmi časté ( 1/10); časté (<1/10 až 1/100); méně časté (<1/100 až 1/1000); vzácné (<1/1000 až 1/ 10 000); velmi vzácné (<1/10000); neznámé (frekvenci nelze z dostupných údajů odhadnout) Orgánový systém metabolismu a výživy Vyšetření nervového systému Celkové poruchy reakce v místě aplikace a Velmi časté Časté Méně známé zvýšená chuť k jídlu zvýšená hladina prolaktinu 1, zvýšení krevního tlaku 2 extrapyramidální příznaky 3 podrážděnost 4 Vzácné Velmi vzácné Neznámé (1) Hladiny prolaktinu (pacienti < 18 let): >20 ug/l (>869,56 pmol/l) u mužů; >26 ug/l (>1130,428 pmol/l) u žen naměřené kdykoliv. Méně než 1 % pacientů mělo vzestup hladin prolaktinu >100 ug/l. (2) Na základě posunů nad klinicky významné koncentrace (převzato podle kritérií National Institutes of Health ) nebo zvýšení >20 mmhg pro systolický tlak nebo >10 mmhg pro diastolický tlak kdykoliv v průběhu dvou akutních (3-6 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studií u dětí a adolescentů. (3) Viz 5.1. (4) Frekvence je konzistentní s frekvencí pozorovanou u dospělých, ale podrážděnost může být u dětí a adolescentů spojena s jinými klinickými důsledky ve srovnání s dospělými. 10/16

4.9 Předávkování Bylo hlášeno jedno úmrtí pacienta v klinické studii po předávkování 13,6 g kvetiapinu a v postmarketingovém sledování při dávce jen 6 g samotného kvetiapinu. Naproti tomu bylo během klinického hodnocení hlášeno přežití pacienta po akutním předávkování 30 g kvetiapinu. V postmarketingovém sledování byly velmi vzácně hlášeny případy předávkování kvetiapinem, následované komatem, smrtí nebo prodloužením intervalu QT. Pacienti s dříve diagnostikovaným závažným srdečným onemocněním mají větší riziko vlivu předávkování (viz bod 4.4). Obecně pozorované příznaky odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku přípravku, k němuž patří ospalost a útlum, tachykardie a hypotenze. Kvetiapin nemá specifické antidotum. V případě těžké intoxikace je třeba zvážit možnost současné intoxikace několika látkami a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále pravidelné sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoliv nebyla při předávkování dosud studována prevence absorpce, při závažné otravě může být výplach žaludku indikován a pokud možno proveden do jedné hodině po požití kvetiapinu. Je třeba zvážit podání aktivního uhlí. Lékařský dohled a sledování životních funkcí musí pokračovat až do úplného vyléčení. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antipsychotika, diazepiny, oxazepiny a thiazepiny ATC kód: N05AH04. Mechanismus účinku Kvetiapin je atypické antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v plasmě člověka, N-desalkyl-kvetiapin reagují s širokou škálou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a N-desalkyl-kvetiapin projevují zvýšenou afinitu k serotoninovým (5HT 2 ) a dopaminovým D 1 - a D 2 - receptorům v mozku. Tato kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT 2 oproti D 2 - receptorům pravděpodobně přispívá k antipsychotickým vlastnostem a nízkému riziku extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) kvetiapinu. Navíc, N-desalkyl-kvetiapin má vysokou afinitu k přenašečům norepinefrinu (NET). Kvetiapin a N- desalkyl-kvetiapin mají také vysokou afinitu histaminovým a adrenergním α 1 - receptorům, a nižší afinitu k adrenergním α 2 - receptorům a 5-HT1A serotoninovým receptorům. Kvetiapin má pouze nepatrnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům. Farmakodynamické účinky Kvetiapin prokázal účinek ve zkouškách, které se používají k testování antipsychotického účinku, jako jsou např. podmíněné obranné reflexy. Kvetiapin potlačuje účinky dopaminových agonistů, což bylo prokázáno na základě behaviorálních hodnocení a elektrofyziologických měření. Kvetiapin zvyšuje koncentraci dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D2 receptorů. V preklinických testech určených k predikci vyvolání extrapyramidových nežádoucích účinků má kvetiapin profil atypického antipsychotika, který se liší od profilu standardních neuroleptik. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D 2 receptorů. Při užití dávek dostatečně blokujících D 2 receptory dochází jen k málo vyjádřené katalepsii. Kvetiapin má při dlouhodobém podávání selektivní účinek na limbický systém, neboť blokuje depolarizaci mesolimbických neuronů, nepůsobí však na nigrostriatální dopaminergní neurony. Při akutním a chronickém podávání opicím rodu Cebus, po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní, vykazuje kvetiapin minimální tendenci k vyvolání dystonických reakcí. Výsledky těchto pokusů 11/16

nasvědčují tomu, že kvetiapin by měl mít minimální tendenci vyvolávat EPS. Je známo, že látky, které mají malou schopnost vyvolávat EPS, mají pravděpodobně i nižší schopnost vyvolat tardivní dyskinézi (viz bod 4.8). Není známo, do jaké míry se podílí u lidí N-desalkyl-kvetiapin na farmakologické aktivitě kvetiapinu. Klinická účinnost Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií, užívajících různé dávky kvetiapinu nebyly zjištěny rozdíly v incidenci EPS, nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinou pacientů léčených kvetiapinem a placebem. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky kvetiapinu v rozsahu 75 až 750 mg/den neprokázala nárůst incidence EPS nebo současného užívání anticholinergik. Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích, hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg/den, používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z čehož byly 2 studie provedeny pro monoterapii a 2 pro kombinovanou léčbu s lithiem nebo kyselinou valproovou, nebyly nalezeny rozdíly v incidenci EPS nebo současného užívání anticholinergik mezi skupinami léčenými kvetiapinem a placebem. V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou související s demencí nebyl ve skupině užívající kvetiapin výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích účinků vyšší než ve skupině s placebem. Na rozdíl od mnoha jiných antipsychotik, kvetiapin nezpůsobuje trvalé zvýšení hladiny prolaktinu což se přisuzuje atypickým antipsychotikům. V klinických studiích s fixními dávkami u pacientů trpících schizofrenií nebyly na konci studie zjištěny rozdíly v hladinách prolaktinu pokud jde o kvetiapin v doporučeném rozsahu dávek nebo placebo. Ve dvou studiích kvetiapinu, používaného v monoterapii na léčbu středně těžkých až těžkých manických epizod, vykazoval kvetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických příznaků ve 3. a 12. týdnu. Nejsou k dispozici data z dlouhodobých studií účinnosti kvetiapinu v prevenci následných manických nebo depresivních epizod. Údaje o současném užívání kvetiapinu s kyselinou valproovou nebo lithiem v léčbě akutních středně těžkých až těžkých manických epizod ve 3. a 6. týdnu jsou omezené; nicméně kombinovaná terapie byla dobře tolerována. Data ukázala aditivní účinek ve 3. týdnu. Druhá studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu. Průměrná střední dávka kvetiapinu za poslední týden byla u respondentů přibližně 600 mg/den a přibližně 85% respondentů užívalo dávku v rozmezí 400-800 mg/den. Ve 4 klinických studiích trvajících 8 týdnů u pacientů se středně závažnými až závažnými depresivními epizodami u bipolární poruchy I a II byly výsledky léčby kvetiapinem v dávce 300 mg a 600 mg významně lepší než při podávání placeba v relevantních závěrečných parametrech: průměrné zlepšení MADRS a nejméně 50% zlepšení celkového skóre MADRS od základních hodnot. Nebyl zjištěn rozdíl v účinku mezi pacienty užívajícími 300 mg a 600 mg kvetiapinu. V pokračovací fázi ve dvou z těchto studií při dlouhodobé léčbě byl kvetiapin v dávce 300 mg a 600 mg účinný ve srovnání s placebem s ohledem na depresivní příznaky, ale ne na příznaky manické. Ve 2 studiích zaměřených na prevenci opakování příznaků byl kvetiapin hodnocen v kombinaci se stabilizátory nálady u pacientů s manickými, depresivními nebo smíšenými epizodami. Kombinace měla lepší výsledky než monoterapie stabilizátory nálady ve zvýšení intervalu před rekurencí jakékoli epizody (manické, smíšené nebo depresivní). Kvetiapin byl užíván 2x denně v celkové dávce 400 až 800 mg denně v kombinaci s lithiem nebo valproátem. 12/16

Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný u schizofrenie a mánie, podává-li se dvakrát denně, přestože kvetiapin má farmakokinetický poločas přibližně 7 hodin. Tato zjištění dále podpořily výsledky studie, využívající pozitronovou emisní tomografii (PET), která určila, že u kvetiapinu je obsazenost 5HT 2 - a D 2 - receptorů udržována po dobu až 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek vyšších než 800 mg/den nebyly hodnoceny. V zaslepených klinických studiích nebyla ověřena dlouhodobá účinnost kvetiapinu v prevenci relapsů. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií byl kvetiapin dlouhodobě účinný při udržování klinického zlepšení během pokračující léčby u pacientů, u nichž se projevila odpověď na počáteční léčbu, naznačující možnost dlouhodobé účinnosti. Výsledky placebem kontrolovaných klinických studií, kdy byl kvetiapin podáván jako monoterapie, ukázaly, že mezi pacienty s bazálním počtem neutrofilů 1,5 X 10 9 / l se vyskytne alespoň jeden s počtem neutrofilů 1,5 X 10 9 / l, což je incidence 1,72 % u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin, oproti 0,73 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Ve všech klinických studiích (placebem kontrolované, otevřené, srovnávací, pacienti s bazálním počtem neutrofilů 1,5 X 10 9 / l) incidence alespoň jednoho výskytu počtu neutrofilů <0,5 X 10 9 / l byla 0,21 % u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin, oproti 0 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo a incidence alespoň jednoho výskytu počtu neutrofilů 0,5 -< 1,0 X 10 9 / l byla 0,75 % u pacientů, kterým byl podáván kvetiapin, oproti 0,11 % u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Děti a adolescenti (10 až 17 let) Účinnost a bezpečnost kvetiapinu byla studována ve 3týdenní placebem kontrolované studii při léčbě mánie (n = 284 pacientů z USA ve věku 10 až 17 let). Asi 45 % populace pacientů mělo další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie u pacientů se schizofrenií (n = 222, věk 13 až 17 let). V obou studiích byly vyřazeni pacienti, kteří neodpovídali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, druhý den zvýšena na 100 mg/den a dále byla dávka titrována na cílovou dávku (manie 400-600 mg/den; schizofrenie 400-800 mg/den) vzestupně po 100 mg/den a podávána ve dvou nebo třech rozdělených denních dávkách. Ve studii s mánií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre YMRS (aktivní léčba minus placebo) -5,21 pro kvetiapin 400 mg/den a -6,56 pro kvetiapin 600 mg/den. Podíl pacientů odpovídajících na léčbu (zlepšení YMRS 50 %) byl 64 % pro kvetiapin 400 mg/den, 58 % pro 600 mg/den a 37 % pro placebo. Ve studii se schizofrenií byl rozdíl průměrné změny LS od bazální hodnoty v celkovém skóre PANSS (aktivní léčba minus placebo) 8,16 pro kvetiapin 400 mg/den a -9,29 pro kvetiapin 800 mg/den. Ani režim snízkou dávkou (400 mg/den), ani vysokou dávkou kvetiapinu (800 mg/den) nebyl lepší než placebo s ohledem na podíl pacientů, kteří dosáhli odpovědi definované jako pokles o 30 % oproti bazální hodnotě v celkovém skóre PANNS. Vyšší dávky měly za následek číselně nižší podíl odpovídajících na léčbu jak u mánie, tak u schizofrenie. Nejsou k dispozici data o udržovací léčbě či o prevenci rekurence v této věkové kategorii. 26týdenní otevřené fáze akutních studií (n = 380 pacientů) s kvetiapinem dávkovaným flexibilně v rozmezí 400-800 mg/den poskytly další bezpečnostní informace. U dětí a adolescentů byl hlášen vzestup krevního tlaku; zvýšená chuť k jídlu, extrapyramidové symptomy a zvýšení sérových hladin prolaktinu bylo hlášeno s vyšší frekvencí u dětí a adolescentů než u dospělých (viz body 4.4 a 4.8). Extrapyramidové symptomy V krátkodobé placebem kontrolované studii v monoterapii u adolescentů (13-17 let) se schizofrenií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9 % pro kvetiapin a 5,3 % pro placebo, ačkoliv výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (tj. akathisia, třes, extrapyramidová porucha, hypokinéze, 13/16

neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová ztuhlost a dyskinéze) nepřesáhla 4,1 %v žádné léčebné skupině. V krátkodobé placebem kontrolované klinické studii u dětí a adolescentů (10-17 let) s bipolární mánií byl kumulovaný výskyt extrapyramidových symptom 3,6 % pro kvetiapin a 1,1 % pro placebo. V dlouhodobé otevřené fázi studií na schizofrenii a bipolární mánii byl kumulovaný výskyt EPS závislých na léčbě 10 %. Nárůst tělesné hmotnosti V krátkodobé klinické studii u pediatrické populace (10-17 let) přibralo 17 % pacientů užívajících kvetiapin a 2,5 % pacientů užívajících placebo 7 % své tělesné hmotnosti. Po korekci na normální růst v průběhu delší doby, byl vzestup alespoň 0,5 standardní odchylky od bazální hodnoty Body Mass Index (BMI) pokládán za klinicky významnou změnu; 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu alespoň 26 týdnů splnilo toto kritérium. Sebevraždy/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení stavu V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,4 % (2/147) pro kvetiapin a 1,3 % pro placebo (1/75) u pacientů < 18 let. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt sebevražedných úmyslů 1,0 % (2/193) pro kvetiapin a 0 % pro placebo (0/90) u pacientů < 18 let. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Kvetiapin se po perorálním podání dobře vstřebává a intenzivně se metabolizuje. Biologická dostupnost kvetiapinu není ovlivněna jeho podáním s jídlem. Kvetiapin se asi z 83 % váže na plazmatické bílkoviny. Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu N-desalkyl-kvetiapinu v ustáleném stavu jsou 35 % ve srovnání s kvetiapinem. Poločas eliminace kvetiapinu je 7 hodin a N- desalkyl-kvetiapinu 12 hodin. Kvetiapin a N-desalkyl-kvetiapin mají ve schváleném dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetiku. Kinetika kvetiapinu je stejná u mužů i u žen. Střední hodnota clearance kvetiapinu u starších pacientů je asi o 30-50 % nižší než u pacientů ve věku 18-65 let. U osob s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min/1,73 m 2 ) je střední clearance kvetiapinu asi o 25 % nižší, ale individuální hodnoty clearance mohou být v rozmezí hodnot zdravých jedinců. Průměrná frakce volného kvetiapinu a aktivního metabolitu N-desalkyl-kvetiapinu je z méně než 5 % vylučována v moči. Kvetiapin se intenzivně metabolizuje v játrech, po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je možno v moči nebo stolici nalézt méně než 5 % původní sloučeniny v nezměněné formě. Asi 73 % radioaktivně značené látky se vyloučí močí a 21 % stolicí. Střední plazmatická clearance kvetiapinu se snižuje o přibližně 25 % u pacientů se známým poškozením funkce jater (stabilizovaná jaterní cirhóza). Jelikož je kvetiapin intenzívně metabolizován v játrech, dá se očekávat zvýšení plazmatických hladin léčiva u populace pacientů s poškozením jaterních funkcí. U těchto pacientů je nutné snížit dávku (viz bod 4.2). Výzkumy prováděné in vitro ukázaly, že hlavním enzymem, který se podílí na metabolismu kvetiapinu zprostředkovaném cytochromem P450, je CYP3A4. N-desalkyl-kvetiapin je primárně tvořen a eliminován cestou CYP3A4. Kvetiapin a několik jeho metabolitů (včetně N-desalkyl-kvetiapinu) jsou slabými inhibitory lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4 in vitro, ale pouze v koncentracích 5-50krát vyšších než jsou koncentrace dosažené u člověka při denním dávkování 300 až 800 mg/den. Na základě výsledků těchto prací in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu a jiných léčiv vedlo ke klinicky signifikantní lékové inhibici metabolismu druhého léku, který je také 14/16

zprostředkován cytochromem P450. Z výsledků studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450, avšak ve specifické interakční studii u psychotických pacientů nebylo po podání kvetiapinu zjištěno zvýšení aktivity cytochromu P 450. Pík molárních koncentrací aktivního metabolitu N-desalkyl-kvetiapinu v rovnovážném stavu tvoří 35% hodnoty sledované u kvetiapinu. Eliminační poločas kvetiapinu je přibližně 7 hodin a N-desalkylkvetiapinu 12 hodin. V klinických studiích na zdravých dobrovolnících s opakovaným podáváním kvetiapinu s cílem určit farmakokinetiku kvetiapinu podávaného před a během léčby ketokonazolem, způsobila současná léčba s ketokonazolem zvýšení průměrného Cmax kvetiapinu na 235% a AUC na 522 %, což odpovídá snížené průměrné orální clearanci na 84%. Průměrný poločas kvetiapinu se zvýšil z 2,6 hodin na 6,8 hodin, ale průměrný tmax zůstal nezměněn. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V řadě in vitro a in vivo studiích genotoxicity nebyl nalezen žádný důkaz genotoxicity. U laboratorních zvířat byly při klinicky relevantní úrovni expozice pozorovány následující rozdíly, které dosud ještě nebyly potvrzeny dlouhodobými klinickými studiemi: U potkanů byla pozorována depozice pigmentu ve štítné žláze; u opic rodu cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení plazmatických hladin T 3, snížení koncentrace hemoglobinu a pokles počtu červených a bílých krvinek; a u psů byla nalezena opacita čočky a katarakta. Tato zjištění je nutné vzít v úvahu při zvažování prospěchu léčby kvetiapinem oproti bezpečnostním rizikům pro pacienta. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: hydrogenfosforečnan vápenatý, monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), povidon K 30, magnesium-stearát. Potahová vrstva: hypromelosa, oxid titaničitý (E 171), makrogol 400, žlutý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý (E 172). 6.2 Inkompatibility Nejsou známy. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PE/PVDC/Al blistry Velikost balení 6, 10, 20, 30, 50, 60 a 100 tablet v blistrech 50 tablet v klinickém balení Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 15/16

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI STADA Arzneimittel AG Stada str. 2-18 61118 Bad Vilbel Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 68/482/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17.6.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 31.3.2010 16/16