Sp. zn. sukls178097/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Levoftamid 5 mg/ml, oční kapky, roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml očních kapek, roztoku obsahuje levofloxacinum hemihydricum 5,12 mg, což odpovídá levofloxacinum 5 mg. Jedna kapka o teoretickém objemu 0,05 ml obsahuje levofloxacinum hemihydricum 0,256 mg, což odpovídá levofloxacinum 0,250 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jeden ml očních kapek, roztoku obsahuje 0,05 mg benzalkonium-chloridu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Oční kapky, roztok. Čirý slabě zelenožlutý vodný roztok. Izotonický roztok upravený na fyziologické ph. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Levoftamid je určen k topické léčbě zevních očních bakteriálních infekcí způsobených mikroorganismy citlivými na levofloxacin u pacientů starších jednoho roku (viz také body 4.4. a 5.1). Levoftamid je indikován k léčbě dospělých, dětí ve věku 1 až 12 let a dospívajících ve věku 12 až 18 let. Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného použití antibakteriálních látek. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování První dva dny se všem pacientům aplikuje jedna až dvě kapky do postiženého oka (očí) každé dvě hodiny, maximálně 8krát denně, a třetí až pátý den pak jedna až dvě kapky 4krát denně. Jestliže jsou současně používány jiné topické léky, je nutné dodržet mezi aplikacemi alespoň 15minutový odstup. 1
Aby se zabránilo kontaminaci hrotu kapátka a roztoku, je třeba dbát na to, aby se hrot kapátka nedotkl očního víčka ani okolí. Délka léčby závisí na závažnosti potíží a na klinickém a bakteriologickém průběhu infekce. Obvyklá doba léčby je 5 dnů. Bezpečnost a účinnost léčby vředu rohovky a novorozenecké oftalmie nebyla stanovena. Dávkování u dospělých a dětí ve věku 1 rok je stejné. Bezpečnost a účinnost levofloxacinu 5 mg/ml byla stanovena u dětí ve věku 1 rok. U dětí ve věku < 1 rok nebyla bezpečnost a účinnost levofloxacinu 5 mg/ml stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Použití u starších pacientů Úprava dávkování není nutná. Způsob podávání Oční podání. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku levofloxacin, jiné chinolony nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, např. benzalkonium-chlorid. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Levoftamid nesmí být injektován pod spojivku. Roztok nemá být aplikován přímo do přední oční komory. Systémové podání fluorochinolonů bývá spojeno s hypersenzitivní reakcí, nastupující dokonce po podání jediné dávky. Pokud se vyskytne alergická reakce na levofloxacin, přerušte léčbu. Stejně jako v případě dalších antiinfekčních látek, může vést delší podávání k přerůstání necitlivých mikroorganismů včetně hub. Pokud se infekce zhoršuje, nebo pokud není klinické zlepšení znatelné během přiměřené doby, přerušte používání přípravku a zahajte jinou odpovídající terapii. Pokaždé, když je na základě klinické úvahy třeba, má být pacient vyšetřen pomocí zvětšovacích metod, jako například štěrbinovou lampou s mikroskopem, a kde je to vhodné, při barvení fluoresceinem. Pacienti se zevní bakteriální oční infekcí nemají používat kontaktní čočky. Levoftamid obsahuje benzalkonium-chlorid, který může způsobit podráždění očí. Zvláštní upozornění a opatření pro použití jsou stejná pro dospělé a děti ve věku 1 rok. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce S přípravkem Levoftamid nebyly provedeny studie zaměřené na specifické lékové interakce. Vzhledem k tomu, že maximální plazmatické koncentrace levofloxacinu jsou po očním podání nejméně 1000krát nižší než koncentrace hlášené po standardních perorálních dávkách, je nepravděpodobné, že by mohly být interakce po podání přípravku Levoftamid stejně klinicky významné jako po systémovém podání. Jestliže jsou současně používány jiné topické oční léky, je nutné dodržet mezi aplikacemi alespoň 15minutový odstup. 2 / 9
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Dostatečné údaje týkající se použití levofloxacinu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. V průběhu těhotenství smí být Levoftamid používán, jen pokud potenciální přínos převáží možné riziko pro plod. Kojení Levofloxacin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Nicméně při podávání terapeutických dávek levofloxacinu se žádné účinky na kojené dítě neočekávají. Levoftamid smí být používán během kojení, jen pokud potenciální přínos převáží všechna možná rizika pro kojené dítě. Fertilita Levofloxacin nezpůsobil žádnou poruchu fertility u potkanů při expozicích výrazně přesahujících maximální expozici po očním podání u člověka (viz bod 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Levofloxacin má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pokud se vyskytne jakékoliv přechodné ovlivnění vidění, má být pacient poučen, aby před řízením či obsluhou strojů vyčkal, než tyto účinky úplně vymizí. 4.8 Nežádoucí účinky Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000 až <1/100); vzácné ( 1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Výskyt nežádoucích účinků lze očekávat přibližně u 10 % pacientů. Tyto reakce jsou obvykle hodnoceny jako mírné až středně závažné, jsou přechodné a obvykle omezené na oko. Přípravek obsahuje benzalkonium-chlorid a po jeho aplikaci se může vyskytnout kontaktní ekzém a/nebo podráždění, způsobené léčivou látkou nebo konzervačním prostředkem. Následující nežádoucí účinky, hodnocené jako jistě, pravděpodobně nebo možná související s léčbou levofloxacinem 5 mg/ml ve formě očních kapek byly hlášeny během klinických studií a postmarketingových zkušeností. 3 / 9
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek Poruchy imunitního systému Vzácné Extraokulární alergické reakce včetně kožní vyrážky. Velmi vzácné, není známo Anafylaxe (z dostupných údajů nelze určit) Poruchy nervového systému Méně časté Bolest hlavy Poruchy oka Časté Pálení oka, zhoršené vidění, mukózní proužky. Méně časté Slepování víček, chemóza, konjunktivální papilární reakce, otok víček, oční diskomfort, svědění oka, bolest oka, překrvení spojivky, spojivkové folikuly, syndrom suchého oka, zarudnutí víčka, fotofobie. V klinických studiích nebyly pozorovány rohovkové precipitáty (sraženiny). Respirační, hrudní a Méně časté Rinitida mediastinální poruchy Velmi vzácné, není známo (z dostupných údajů nelze určit) Laryngeální edém Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí bude obdobná jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Celkové množství levofloxacinu v lahvičce očních kapek je příliš malé na to, aby vyvolalo toxické účinky po náhodném perorálním požití. Pokud je to považováno za nezbytné, může být takový pacient klinicky sledován a mohou být přijata podpůrná opatření. Po lokálním předávkování přípravkem Levoftamid lze oči vypláchnout čistou vodou (z vodovodu) o pokojové teplotě. Opatření, která je třeba podniknout v případě předávkování, jsou stejná pro dospělé a děti ve věku 1 rok. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 4 / 9
Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, antiinfektiva, fluorochinolony. ATC kód: S01AE05 Levofloxacin je L-isomer racemické léčivé látky ofloxacinu. Antibakteriální aktivitu levofloxacinu vykazuje především jeho L-isomer. Mechanismus účinku Jako fluorochinolonové antibakteriální agens inhibuje levofloxacin bakteriální topoisomerázy typu II DNA gyrázu a topoisomerázu IV. Levofloxacin přednostně účinkuje na DNA gyrázu gramnegativních bakterií a topoisomerázu IV u grampozitivních bakterií. Mechanismus rezistence Bakteriální rezistence na levofloxacin se může vyvíjet především v důsledku dvou hlavních mechanismů, jmenovitě intrabakteriálním poklesem koncentrace léčiva nebo změnou enzymů, proti nimž je lék cílen. Změna cílových struktur léku vzniká na základě mutací chromozomálních genů kódujících DNA gyrázu (gyra a gyrb) a topoizomerázu IV (parc a pare; grla a grlb u Staphylococcus aureus). K rezistenci vyplývající z nízké intrabakteriální koncentrace léčiva dochází buď díky změnám vnějších membránových porinů (OmpF), které vedou k redukci průniku fluorochinolonů do gramnegativních bakterií, nebo působením efluxních pump. Rezistence zprostředkovaná efluxními pumpami byla popsána u pneumokoků (PmrA), stafylokoků (NorA), anaerobů a gramnegativních bakterií. Plazmidem zprostředkovaná rezistence vůči chinolonům (determinovaná genem qnr) byla navíc zaznamenána u Klebsiella pneumoniae a E.coli. Zkřížená rezistence Mezi fluorochinolony může nastat zkřížená rezistence. Jednotlivé mutace nemusí mít za následek klinickou rezistenci, ale vícenásobné mutace obvykle mají za následek rezistenci vůči všem lékům ze skupiny fluorochinolonů. Změněné poriny vnější membrány a efluxní systémy mohou mít širokou substrátovou specifitu, zacílenou na několik tříd antibakteriálních látek a vedoucí k multirezistenci. Hraniční hodnoty Hraniční hodnoty MIC odlišují citlivé organismy od středně citlivých organismů a středně citlivé organismy od rezistentních organismů podle hraničních hodnot EUCAST (Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti) jsou následující: Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Streptococcus A,B,C,G: citlivé 1 mg/l, rezistentní >2 mg/l Streptococcus pneumoniae: citlivé 2 mg/l, rezistentní >2 mg/l Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis: citlivé 1 mg/l, rezistentní > 1 mg/l. Všechny ostatní patogeny: citlivé 1 mg/l, rezistentní > 2 mg/l. Antibakteriální spektrum Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, a proto jsou potřebné místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Uvedené informace proto slouží pouze jako orientační vodítko pro posouzení pravděpodobnosti, zda mikroorganismy budou či nebudou na levofloxacin citlivé. Pokud je to nezbytné, je třeba vyhledat radu odborníka v případech, kdy lokální prevalence rezistence je taková, že prospěšnost léčiva je přinejmenším u některých typů infekcí sporná. V následující tabulce jsou uvedeny pouze bakteriální druhy, které jsou obvykle zodpovědné za zevní oční infekce, jako je konjunktivitida. 5 / 9
Antibakteriální spektrum kategorie citlivosti a charakteristiky rezistence podle EUCAST Kategorie I: Obvykle citlivé druhy Aerobní grampozitivní mikroorganizmy Staphylococcus aureus (MSSA)* Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Viridující streptokoky Aerobní gramnegativní mikroorganizmy Escherichia coli Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pseudomonas aeruginosa (Komunitní izoláty) Ostatní mikroorganismy Chlamydia trachomatis (Léčba pacientů s chlamydiovou konjuktivitidou vyžaduje souběžně systémovou antimikrobiální léčbu.) Kategorie II: Druhy, u kterých může být problémem získaná rezistence Aerobní grampozitivní mikroorganizmy Staphylococcus aureus (MRSA)** Staphylococcus epidermidis Aerobní gramnegativní mikroorganizmy Pseudomonas aeruginosa (Nemocniční izoláty) * MSSA = kmeny Staphylococcus aureus citlivé na methicilin ** MRSA = kmeny Staphylococcus aureus rezistentní na methicilin Údaje týkající se rezistence prezentované v tabulce byly získány v rámci multicentrické sledovací studie (oftalmologická studie) hodnotící prevalenci rezistence u bakteriálních izolátů, získaných od pacientů s očními infekcemi v Německu v období od června do listopadu 2004. Mikroorganismy jsou klasifikovány jako citlivé na levofloxacin na základě citlivosti in vitro a plazmatických koncentrací dosažených po systémovém podání. Při lokální terapii je dosaženo vyšších koncentrací, než zjištěných v plazmě. Nicméně není známo, zda a jak může kinetika léčiva po lokální aplikaci do oka modifikovat antibakteriální aktivitu levofloxacinu. Farmakodynamické vlastnosti jsou stejné u dospělých i u dětí ve věku 1 rok. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po instilaci do oka se levofloxacin dobře udržuje v slzném filmu. Střední koncentrace levofloxacinu měřená u zdravých dobrovolníků v slzném filmu čtyři a šest hodin po lokálním podání byla 17,0 respektive 6,6 μg/ml. Pět ze šesti sledovaných subjektů mělo čtyři hodiny po podání koncentrace 2 μg/ml nebo vyšší. Čtyři ze šesti subjektů udržely tuto koncentraci 6 hodin po podání. Koncentrace levofloxacinu v plazmě byla měřena u 15 zdravých dospělých dobrovolníků v různých časech během 15denního podávání levofloxacinu ve formě očních kapek. Průměrná koncentrace levofloxacinu v plazmě jednu hodinu po podání se pohybovala od 0,86 ng/ml první den do 2,05 ng/ml patnáctý den. Nejvyšší maximální koncentrace levofloxacinu 2,25 ng/ml byla naměřena čtvrtý den po 6 / 9
dvoudenním podávání každé dvě hodiny a celkové dávce osmi dávek denně. Maximální koncentrace levofloxacinu se zvýšily z 0,94 ng/ml první den na 2,1 ng/ml patnáctý den, což je více než 1000krát menší koncentrace, než byla zjištěna po standardním perorálním podání levofloxacinu. Plazmatické koncentrace levofloxacinu po aplikaci do infikovaných očí nejsou doposud známy. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické účinky byly pozorovány pouze po expozicích výrazně převyšujících maximální expozici u člověka po podání levofloxacinu 5 mg/ml ve formě očních kapek, což svědčí o malém významu při klinickém použití. Ve studiích na zvířatech se ukázalo, že inhibitory gyrázy způsobují růstové poruchy nosných kloubů. Stejně jako ostatní fluorochinolony vykazoval levofloxacin vliv na chrupavku (tvorba puchýřků a dutin) u potkanů a psů po podání vysokých perorálních dávek. Kataraktogenní potenciál nemůže být vyloučen z důvodu nedostatku specifických vyšetření. Na základě údajů získaných do současnosti nelze s jistotou vyloučit poruchy zraku u zvířat. Reprodukční toxicita Levofloxacin nebyl u potkanů teratogenní při perorálním dávkování až 810 mg/kg/den. Protože bylo prokázáno, že se levofloxacin kompletně absorbuje, je jeho kinetika lineární. Nebyly zaznamenány žádné rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi jednorázovým a opakovaným perorálním podáním. Systémová expozice u potkanů při dávce 810 mg/kg/den je přibližně 50 000krát vyšší, než bylo dosaženo u člověka po dávkách dvou kapek levofloxacinu 5 mg/ml ve formě očních kapek do obou očí. Nejvyšší dávka způsobovala u potkanů zvýšenou fetální mortalitu a opožděné zrání spolu s maternální toxicitou. U králíků nebyl pozorován žádný teratogenní efekt, pokud jim byla podávána perorálně dávka do 50 mg/kg/den nebo intravenózně podávána dávka do 25 mg/kg/den. Levofloxacin nezhoršoval fertilitu potkanů při perorálních dávkách do 360 mg/kg/den, přičemž bylo dosaženo přibližně 16 000krát vyšší plazmatické koncentrace než po 8 podáních do oka u člověka. Genotoxicita Levofloxacin nevyvolal žádné genové mutace u bakteriálních ani savčích buněk, ale vyvolal chromozomální aberace u plicních buněk křečka čínského (CHL) in vitro v dávce 100 μg/ml nebo vyšší při absenci metabolické aktivace. Testy in vivo neprokázaly žádný genotoxický potenciál. Fototoxický potenciál Studie u myší po perorálním i intravenózním podávání prokázaly fototoxickou aktivitu levofloxacinu pouze při velmi vysokých dávkách. Po aplikaci 3% očního roztoku levofloxacinu do oholené kůže morčat nebyla pozorována ani kožní fotosenzitivita ani kožní fototoxicita. Levofloxacin neprokázal genotoxický potenciál ve fotomutagenním testu a redukoval rozvoj nádoru ve fotokarcinogenním testu. Karcinogenní potenciál V dlouhodobé studii karcinogenity prováděné na potkanech nevykazoval levofloxacin karcinogenní ani tumorogenní potenciál po dvouletém denním podávání dávky do 100 mg/kg/den v potravě. Posouzení rizika pro životní prostředí (Environmental Risk Assessment ERA) Vypočtená predikovaná koncetrance v životním prostředí (PECpovrchová voda) pro levofloxacin 5 mg/ml ve formě očních kapek je nižší než akční limit 0,01 μg/l a LogKow-hodnota levofloxacinu je nižší než akční limit 4,5. Je vysoce nepravděpodobné, že by Levoftamid představoval riziko pro životní prostředí, protože u tohoto přípravku a jeho léčivé látky levofloxacinu nejsou zjevná žádná rizika pro životní prostředí. 7 / 9
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Benzalkonium-chlorid (0,05 mg v 1 ml očních kapek, roztoku) Chlorid sodný Voda na injekci Hydroxid sodný nebo kyselina chlorovodíková (k úpravě ph) 6.2 Inkompatibility Vzhledem k tomu, že studie kompatibility nejsou k dispozici, nesmí být tento léčivý přípravek mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Po prvním otevření: spotřebovat do 28 dnů. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení 5ml sterilní lahvička z nízkohustotního polyethylenu (LDPE), s LDPE kapátkem a HDPE (vysokohustotní polyethylen) nebo HDPE/LDPE šroubovacím uzávěrem garantujícím neporušenost obalu. Velikost balení: 1 x 5 ml lahvička 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c 170 00 Praha 7 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 64/579/15-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 2.12.2015 8 / 9
10. DATUM REVIZE TEXTU 2.12.2015 9 / 9