Pravděpodobnostní dvoustupňový model a jeho aplikace

Konference radiologických fyziků 2010 a členská schůze ČSFM 2. 4. 6. 2010 Kouty nad Desnou Modelování účinků záření na buňky: Pravděpodobnostní dvoustupňový model a jeho aplikace Hana Pisaková

Shrnutí Motivace radioterapie: hadronová radioterapie (ozařování protony a ionty) Centra hadronové radioterapie v Evropě a ve světě Radiobiologické modely (LQ model, LEM ) Pravděpodobnostní dvoustupňový model Analýza experimentálních dat

Motivace I Radioterapie (1) statistika onkologické onemocnění se během několika desetiletí bude týkat během života cca 30 % populace jedna ze standardních léčebných metod používaných v onkologii (další metody: chirurgická léčba, léčba cytostatiky a hormonálními preparáty) základním princip: zničit buňky nádoru ozářením letální dávkou záření při minimálním zatížení okolních zdravých tkání v současnosti cca 50% onkologických pacientů absolvuje v průběhu léčby ozáření (kurativní nebo paliativní léčba) podle evropských statistik se v současné době daří vyléčit přibližně 45% všech pacientů, u nichž bylo nádorové nemocnění diagnostikováno (vyléčení = pětileté přežití bez znovuobjevení onkologického onemocnění) léčba nádorových onemocnění zdroj: Onkologické centrum s hadronovou radioterapií (úvodní studie), 2002

Motivace Radioterapie (2) možnosti radioterapie: klasická radioterapie - ozařování fotony či elektrony kobaltové ozařovače či lineární urychlovače IMRT Intenzitně Modulovaná RadioTerapie: rozložení svazku záření na jednotlivé paprsky s různou intenzitou. Umožňuje ozářit i velmi nepravidelné nádory s maximálním šetřením zdravých tkání v jejich okolí IGRT Image Guided RadioTherapy radioterapie naváděná obrazem. Umožňuje zobrazení cílového objemu a okolních orgánů pomocí RTG přístroje spojeného s ozařovačem. stereotaktická radioterapie využití speciálního rámu (převážně mozkové nádory) brachyterapie - zářič se zavádí přímo do oblasti nádoru nebo okolních dutin hadronová radioterapie využití protonů a lehkých iontů

Motivace II Hadronová radioterapie fotonové svazky: vykazují po počátečním nárůstu exponenciální pokles objevuje se kyslíkový efekt nežádoucí ozáření okolní zdravé tkáně nutné ozařování z více směrů protony, ionty: předávají maximum energie na konci svého doběhu (Braggův pík) kyslíkový efekt potlačen minimalizováno ozáření zdravé tkáně vyšší radiobiologická účinnost zdroj: Hall et al, Radiobiology for the Radiobiologist, Lippincott Williams and Wilkins, USA (2006) zdroj: www.medical.siemens.com

Protony vs ionty Protony - za Braggovým píkem je pouze zanedbatelná předaná energie, proto jsou výhodnější v případě ozáření nádorů v blízkosti citlivých oblastí ozáření očí, mozkových nádorů atd. Ionty (obvykle uhlík) nižší celková dávka předaná tkáni (předaná energie před nádorem podstatně menší než u protonů - ostřejší oblast Braggova píku, menší kyslíkový efekt - nevýhodou je také vyšší cena zařízení převzato z www.slac.stanford.edu/slac/sass/talks/aiden_sass.pdf

Hadronová centra v Evropě a ve světě Předpoklad: 1 centrum na cca 10-15 mil. obyvatel Evropa Německo Mnichov, Darmstadt, Heidelberg, Berlín, Marburg, Kiel Francie Lyon, Orsay Itálie Pavia, Trento, Catania Statistika pacientů Švédsko Uppsala (všechny centra hadronové radioterapie, Rakousko Vídeň stav k 2009): Švýcarsko Villigen 2054 He ČR Praha Bulovka 1100 pions 7151 uhlík Rusko Dubna, St. Petersburg, Moskva 873 ostatní ionty VB - Clatterbridge 67097 protony USA Loma Linda (1990), Boston, Bloominton, Houston... 78275 celkem Japonsko Chiba, Kashiwa, Tsukuba, Hyogo, Wakasa, Shizuoka, Tsunuga převzato z http://ptcog.web.psi.ch

Radiobiologické modely matematické modely jsou nedílnou částí radiobiologického výzkumu umožňují srovnat různá radiobiologická data poskytují konzistentní výklad radiobiologických mechanismů v buňkách a tkáních předpovídají buněčné přežití na základě fyzikálních a biologických charakteristik (typ ozařujících částic, energie, reparační schopnosti konkrétní buněčné linie ) modely: Terčové teorie - Target theories (single target-single hit, multitarget-single hit..) Lineárně kvadratický model - Linear-quadratic model (LQ) Local Effect Model (LEM) Lethal and Potentially Lethal model (LPL) Repair-Misrepair Model Pravděpodobnostní dvoustupňový model - Probabilistic twostage model (P2S)

Pravděpodobnostní dvoustupňový model (Probabilistic two-stage model) (1) Klasifikace poškození DNA: a pravděpodobnost a(l) pravděpodobnost vzniku vážného poškození způsobeného jednou částicí, pro buňku letální b komplexní poškození DNA, dicentrické aberace Zanedbatelná poškození pravděpodobnost b(l) vznik méně závažného poškození buňky, kombinace dvou poškození typu b může být pro buňku letální závažnost poškození (Kundrát, PMB 2006) separované dvojné zlomy, pair misrejoining pravděpodobnosti ra,b pravděpodobnosti úspěšné opravy odpovídajících typů poškození Zanedbatelná poškození buňka je schopna velké množství poškození opravit bez větších problémů jednoduché zlomy DNA

Pravděpodobnostní dvoustupňový model (Probabilistic two-stage model) (2) Křivka přežití s(d) = P (D)q k k k D.. dávka [Gy] k.. počet částic procházející buněčným jádrem Pk.. pravděpodobnost zásahu buňky k částicemi Poissonova distribuce: Pk = exp(-hd). (hd)k / k! h.. průměrný počet částic procházejících jádrem při jednotkové dávce h = Cσ /L C.. konverzní konstanta, C = 6.24 kev Gy-1 μm-3 L.. LET - linear energy transfer [kev/µm] σ.. efektivní účinný průřez jádra, resp. chromozomálního systému [µm2] qk.. pravděpodobnost přežití buňky po průchodu k částic a po proběhnutí reparačních procesů k i k k i k i q k = a (1 a ) j i= 0 i j= 0 k i j k i j ab b (1 b ) rij a.. pravděpodobnost vážného poškození buňky b.. pravděpodobnost méně závažného poškození buňky, letální pouze v případě, že se kombinuje s dalším poškozením stejného typu ab rij.. pravděpodobnost úspěšné opravy odpovídajícího typu poškození Kundrát P, Lokajíček M, Hromčíková H, Probabilistic two-stage model of cell inactivation by ionizing particles; Phys Med Biol 50, 1433-1447 (2005) Kundrát P, Detailed analysis of the cell-inactivation mechanism by accelerated protons and light ions. Phys Med Biol 51, 1185-1199 (2006)

Pravděpodobnostní dvoustupňový model (Probabilistic two-stage model) (3) Pravděpodobnost přežití buňky po k zásazích k k i i q k = a i (1 a ) ra i= 0 i k poškození typu a k j= 0 j k i reparace poškození typu a ( i j b (1 b ) k i j rb j + j rb j 1 (1 - rb ) poškození typu b ) reparace poškození typu b Přežití buňky: žádné poškození typu a maximum jedno poškození typu b q k = [ a ra (1 a)(1 b + b rb )] + k(1 a)b(1 rb )[ a ra (1 a)(1 b + b rb )] k = a ra (1 a)(1 b + b rb ) γ = (1 a) b (1 rb ) qk = Δk + k γ Δk 1 S(D) = e hd(1 Δ) (1 + γ h D) význam členů a γ: 1- = a (1-ra) + (1-a) b (1-rb) = pravděpodobnost vzniku neopraveného poškození typu a nebo neopraveného poškození typu b γ = (1-a) b (1-rb) = pravděpodobnost neopraveného poškození typu b k 1

Relativní reparace rk = 1-(pk s reparací)/(pk bez preparace) 0,5 0,45 0,4 25 kev/micrometer 50 kev/micrometer 75 kev/micrometer 100 kev/micrometer 125 kev/micrometer 150 kev/micrometer 175 kev/micrometer 200 kev/micrometer 0,35 pst 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 0 5 10 15 k 20 25 30

Pravděpodobnostní dvoustupňový model (Probabilistic two-stage model) (4) Parametrizace funkcí a, b, r (ai,bi,ri jsou parametry fitované pomocí minimalizační procedury MINUIT) a( L) = a 0 ( 1 - exp(- ( a L) )) ( 1 + a exp(- ( a L) )) a2 1 a5 3 4 r ( L ) = 1 r0 b( L ) = b 0 ( 1 - exp(- ( b L) )) ( 1 + b exp(- ( b L) )) b2 1 b5 ( 1 - exp(- ( r L) )) ( 1 + r exp(- ( r L) )) 3 4 r2 1 r5 3 4 ( ( )) b( L ) = b ( 1 exp ( ( b L ) ) ) r ( L ) = 1 r ( 1 exp ( ( r L ) ) ) a ( L ) = a 0 1 exp ( a 1L ) a2 b2 0 1 r2 0 1 chování funkce r(l) v závislosti na nastavení parametrů r0 r2

Analýza experimentálních dat: metoda Datový soubor vstupní data FORTRAN - MINUIT Grafický výstup Datový soubor výstupní data

Srovnání modelů LQ, P2S a LEM (1) Lineárně kvadratický model (Linear Quadratic model, LQ) aproximace experimentálních bodů parabolou v semilogaritmickém měřítku empirický model αd βd 2 S(D) = e Local Effect Model (LEM) biologický efekt záření je dán místním rozložením dávky a není tedy rozdíl mezi lokálním inaktivačním efektem způsobeným fotony a nabitými částicemi Scholz M, Kellerer AM, Kraft-Weyrather W, Kraft G, Computation of cell survival in heavy ion beams for therapy - The model and its approximation, Radiat Environ Biophys (1997) 36: 59 66 Pravděpodobnostní dvoustupňový model (P2S) model umožňuje popsat a rozlišit dva typy poškození závažné poškození způsobené jednou částicí a kombinované méně závažné poškození zahrnuje reparační procesy v buňkách Kundrát P, Lokajíček M, Hromčíková H, Probabilistic two-stage model of cell inactivation by ionizing particles; Physics in Medicine and Biology, 50, 1433-1447 (2005) Kundrát P, Detailed analysis of the cell-inactivation mechanism by accelerated protons and light ions. Physics in Medicine and Biology, 51, 1185-1199 (2006)

Srovnání modelů LQ, P2S a LEM (2) Buňky: CHO-K1 (vaječníkové buňky čínského křečka normální linie, ozáření svazky uhlíku) Indukce poškození v závislosti na LET, pravděpodobnostní dvojstupňový model Success repair probabilities in dependence on LET Data a teorerické křivky LEM: Scholz M, Kellerer AM, Kraft-Weyrather W, Kraft G, Computation of cell survival in heavy ion beams for therapy - The model and its approximation, Radiat Environ Biophys (1997) 36: 59 66

T1 lidské buňky, ledvina ozářeno ionty uhlíku LET = 11, 13, 16, 23, 30, 40, 65, 85, 124 kev/µm B lakely EA, Tobias CA, Yang TCH, Smith KC, Lyman JT, Inactivation of Human Kidney Cells by High-Energy Monoenergetic Heavy-Ion Beams, Radiation Research, Vol. 80, No. 1 (Oct., 1979), pp. 122-160 (1979)

T1 lidské buňky, ledvina ozářeno ionty neonu LET = 32, 38, 54, 71, 100 a 139 kev/µm B lakely EA, Tobias CA, Yang TCH, Smith KC, Lyman JT, Inactivation of Human Kidney Cells by High-Energy Monoenergetic Heavy-Ion Beams, Radiation Research, Vol. 80, No. 1 (Oct., 1979), pp. 122-160 (1979)

T1 lidské buňky, ledvina ozářeno ionty argonu LET = 81, 91, 117, 144,184, 245, 328 a 640 kev/µm B lakely EA, Tobias CA, Yang TCH, Smith KC, Lyman JT, Inactivation of Human Kidney Cells by High-Energy Monoenergetic Heavy-Ion Beams, Radiation Research, Vol. 80, No. 1 (Oct., 1979), pp. 122-160 (1979)

Závěr Hadronová radioterapie stavba nových center, vzrůstající počet pacientů nutnost vyvíjet radiobiologické modely, které umožní srovnat a zhodnotit účinky záření různých parametrů na buňky Pravděpodobnostní dvojstupňový model (vznik poškození + buněčná reparace) Analýza experimentálních dat: pro nižší hodnoty LET (< 70 kev/μm) pravděpodobnost vzniku méně závažného poškození (b) dominuje nad pravděpodobností vzniku závažného jednočásticového poškození (a) pravděpodobnost opravy méně závažného poškození (b) je ve všech případech vyšší než pravděpodobnost opravy poškození typu a. pravděpodobnost úspěšné reparace je prakticky nezávislá na LET: Pouze první fáze radiobiologického mechanismu je závislá na fyzikálních parametrech záření a následná reakce buňky je určena pouze biologickými charakteristikami konkrétních buněk Zahrnutí buněčné reparace do radiobiologických modelů lze považovat za velmi potřebné

Děkuji za pozornost

Minimalizační metoda SIMPLEX