Doc. MUDr. Vladimír Komárek, CSc. 1 ; MUDr. Pavla Stopková 2 ; PharmDr. Josef Suchopár 3 ; Mgr. Lucia Zahradníková 4 ; Mgr. Ondřej Vendulka 4 ; PharmDr. Zdeněk Kučera, Ph.D. 5 1 Dûtská neurologická klinika 2. LF UK, Praha; 2 Psychiatrické centrum 3. LF UK, Praha; 3 InfoPHARM, a.s., Praha; 4 Farmakologick ústav LF MU, Brno; 5 Remedia, Praha Souhrn Komárek V, Stopková P, Suchopár J, Zahradníková L, Vendulka O, Kučera Z. Acidum valproicum/natrii valproas. Remedia 2006; 16: 14 26. Kyselina valproová a její sodná sůl jsou látky se širokým antikonvulzivním spektrem účinku zahrnujícím parciální a generalizované epileptické záchvaty i některé speciální epileptické syndromy. Tato látka je též schválena k léčbě manických fází u bipolární deprese a k prevenci záchvatů migrény. Na široké terapeutické aktivitě valproatu se podílí více mechanismů, které působí na úrovni neurotransmiterů, jejich druhých poslů i transkripčních faktorů a genové exprese. Kyselina valproová/valproat sodný se rychle vstřebává, prodělává značný jaterní metabolismus, váže se poměrně ve vysokém procentu na plazmatické bílkoviny. Eliminace probíhá ledvinami, biologický poločas se pohybuje v rozmezí 8 20 hodin. Komplikací během léčby může být hepatotoxické a teratogenní působení. Kyselina valproová neindukuje aktivitu jaterních enzymů. Dávkování je přísně individuální, obvykle se pohybuje mezi 20 30 mg/kg/den. Klíčová slova: kyselina valproová valproat sodný epilepsie bipolární deprese prevence migrény. Summary Komárek V, Stopková P, Suchopár J, Zahradníková L, Vendulka O, Kučera Z. Valproic acid/valproate sodium. Remedia 2006; 16: 14 26. Valproic acid and valproate sodium are substances with anticonvulsive effect to broad spectrum of epileptic seizures including partial and generalised seizures as well as special epileptic syndromes. These compounds are also approved for the treatment of manic phases of bipolar depression and prevention of migraine attacks. For the broad spectrum of effects are responsible various mechanisms of action on the neurotransmitter level, their second messengers, transcription factors and gene expression. These substances are rapidly absorbed, metabolised in the liver and bound to plasma proteins. Elimination is mainly into the urine, half life varies between 8 20 hours. Hepatotoxicity and teratogenicity can lead to the serious complications during the treatment. There is no induction of hepatic enzymes. The dose is individually titrated, normaly ranges between 20 30 mg/kg/den. Key words: valproic acid valproate sodium epilepsy bipolar depression migraine prevention. Farmakologická skupina Antiepileptikum se irok m spektrem úãinku. Chemické a fyzikální vlastnosti Kyselina valproová je chemicky 2-propylpentanová kyselina (obr. 1). Sumární vzorec: kyselina valproová: C 8 H 16 O 2 natrium valproat: C 8 H 15 NaO 2 Molekulová hmotnost: kyselina valproová: 144,21 natrium valproat: 166,20 PfiibliÏnû 0,868 mg kyseliny valproové odpovídá 1,000 mg natrium valproatu. Kyselina valproová je bezbarvá nebo velmi slabû Ïlutá ãirá kapalina, mírnû viskózní, velmi tûïce rozpustná ve vodû, mísitelná s ethanolem nebo s dichlormethanem. Rozpou tí se ve zfiedûn ch roztocích alkalick ch hydroxidû. Natrium valproat je bíl nebo témûfi bíl krystalick hygroskopick prá ek velmi snadno rozpustn ve vodû a snadno rozpustn v ethanolu. Farmakodynamické vlastnosti Valproat sodn i kyselina valproová v plazmû disociují, proto jsou v ãlánku oznaãeny souhrnnû jako valproat (VPA). Molekulární mechanismy účinku Na iroké terapeutické aktivitû valproatu se podílí více mechanismû, které pûsobí na úrovni neurotransmiterû, jejich druh ch poslû i transkripãních faktorû a genové exprese. Neurotransmitery Valproat zvy uje aktivitu hlavního inhibiãního neurotransmiteru, γ-aminomáselné kyseliny (GABA) obr. 2. Tato zmûna pfiitom u zvífiat ãasovû odpovídá antikonvulzivnímu úãinku. Pfiesn mechanismus tohoto zv ení i jeho fyziologick v znam v ak zûstávají nejasné. Existují nejménû 3 hlavní mechanismy, kter mi mûïe valproat zvy ovat koncentraci GABA [1]: 1. sníïením degradace GABA, a to inhibicí klíãov ch enzymû metabolismu GABA; 2. zv enou syntézou GABA, moïné mechanismy zahrnují zv ení aktivity syntetizujícího enzymu a zv ení dostupnosti substrátu pro syntézu GABA, a to hlavnû v substantia nigra, v oblasti s nejvût í mírou syntézy GABA v mozku; 3. celkov m sníïením obratu GABA. Valproat také sniïuje glutamátergní neurotransmisi supresí N-methyl-D-aspartátové receptorem fiízené excitace a zv - ením koncentrace dopaminu a serotoninu, ale vztah zmûn tûchto neurotransmiterû k terapeutickému pûsobení valproatu není objasnûn [2]. Přenos signálu, druzí poslové Na molekulární úrovni valproat zasahuje druhé posly, na nûkolika místech ovliv- Àuje napfiíklad inositolovou dráhu, proteinkinázu C (PKC), MAP kinázovou signální kaskádu, camp (respondse element binding protein)β a glykogen syntázkinázu 3β (GSK-3β). GSK-3β facilituje neuronální apoptózu, a proto valproat pûsobí inhibicí GSK-3β neuroprotektivnû [3, 4]. Transkripční faktory, genová exprese Valproat ovlivàuje také transkripãní faktory a expresi genû, jde napfiíklad o neuroprotektivní gen bcl-2 [5] a rodinu tran- kyselina valproová natrium valproat kyselina valproová: C 8 H 16 O 2 m.h. 144,21 natrium valproat: C 8 H 15 NaO 2 m.h. 166,20 Obr. 1 Chemický strukturní vzorec kyseliny valproové a její sodné soli 14
skripãních faktorû AP-1 (obsahuje geny pro neuropeptidy, neurotrofiny, receptory, transkripãní faktory a proteiny cytoskeletu, jako je napfi. c-fos a c-jun). Blokáda kanálů Valproat zpûsobuje blokádu napûèovû fiízen ch kalciov ch a sodíkov ch kanálû. Tento mechanismus úãinku má vztah k antiepileptické aktivitû valproatu a v pfiípadû sodíkov ch kanálû zfiejmû také k jeho tymostabilizaãnímu, analgetickému a neuroprotektivnímu pûsobení [6]. Na sodíkov ch kanálech pûsobí také lamotrigin, ale odli n m zpûsobem, a to spolu s dal ími rozdíly v jejich mechanismech úãinku mûïe vysvûtlovat rozdíly v terapeutickém profilu tûchto lékû. Antiepileptický účinek Antiepileptick úãinek valproatu je zalo- Ïen na zv ení aktivity celého GABAergního systému. Tímto zpûsobem dochází ke sníïení excitability neuronû a sníïení rizika vzniku epileptického záchvatu. Efekt je navíc zesílen sníïením neuronálních hladin glutamátu up-regulací gliov ch glutamátaspartátov ch transportérû [7]. Antiepileptické vlastnosti jsou dále potencovány pûsobením na iontové proudy a kanály. Valproat pfiímo pûsobí na sodíkové neuronální kanály a zpomaluje jejich reaktivaci. Pohyb vápníkov ch iontû je zfiejmû ovlivàován sekundárnû inhibicí N-methyl-D-aspartátov ch receptorû [8]. Shank a kol. prokázali, Ïe na antiepileptickém úãinku valproatu se podílí i noradrenalin [9]. Svoji hypotézu ovûfiili pfii akutním i chronickém podání valproatu u záchvatû vyvolan ch fluorothylem na my ích s deficitem dopamin β-hydroxylázy. Hodnota plazmatické koncentrace valproatu, která je u epilepsií povaïována za terapeutickou, se pohybuje v rozmezí 60 100 µg/ml [10]. Léčivé přípravky obsahující valproat aktuálně dostupné v ČR Antimigrenózní účinek PÛsobení kyseliny valproové na sodíkové a neuronální vápníkové kanály mûïe mít vliv na cerebrální aktivaci, která se objevuje v ãasn ch fázích migrény. Na zvífiecích modelech migrény byla prokázána schopnost valproatu ovlivàovat pfies GABA A -receptory procesy neurogenního zánûtu a sniïovat extravazaci plazmatick ch proteinû a c-fos imunoreaktivitu v trigeminálním nucleus caudalis. Tento mechanismus mûïe b t dûleïit pro zabránûní vzniku záchvatu migrény. PÛsobením na mozkové cévy blokuje rozvoj neurologicky podmínûného sterilního zánûtu, kter následuje po vazodilataci zprostfiedkované serotoninem. Inhibiãní efekt valproatu na senzitizaci u perzistující migrenózní bolesti je dûleïit v prevenci krátko- i dlouhodob ch vlivû migrény na nucleus caudalis. Efektivní terapeutické dávky valproatu v indikaci u migrény se pohybují mezi 400 1000 mg/den a plazmatické hladiny v rozmezí 50 100 µg/ml [11]. Antipsychotický a náladu stabilizující účinek Zesílení GABAergní aktivity a vliv valproatu na iontové kanály [8] nemá pouze antiepileptick, ale i náladu stabilizující efekt. GABA mûïe regulovat aktivitu mezolimbické dopaminergní dráhy, coï se mûïe projevit jako antipsychotick úãinek. SníÏená hladina GABA je pozorová- 15
na napfiíklad u schizofrenních pacientû [12]. Zv ené uvolàování dopaminu v prefrontální kortikální oblasti po podání valproatu bylo prokázáno v pokusu na potkanech [13]. Na stabilizaci nálady pûsobí zfiejmû vliv valproatu na kortikotropin uvolàující faktor (CRF) [14]. Antineoplastický účinek Antiproliferativní úãinek valproatu byl zji tûn náhodnû pfii studiu teratogenních úãinkû valproatu na modelu neoplasticky transformovan ch neuroektodermálních buàek, kdyï bylo zji tûno zpomalení rûstu bunûk v kultufie [10]. Kyselina valproová pûsobí téï jako inhibitor histon-deacetylázy [15]. Obecnû lze fiíct, Ïe acetylace histonû vede ke zv ení transkripce genû a deacetylace má úãinek opaãn. Neuroprotektivní vlastnosti Kromû v e popsan ch biologick ch efektû lze po podání valproatu pozorovat GluA GAD postsynaptick neuron GABA GABA Cl - SSA GABA-T SSADH i neuroprotektivní úãinek. Projevuje se napfiíklad zv ením hladiny glutamát vázajícího proteinu po náhlém uvolnûní glutamátu u epilepsií. Tímto zpûsobem mûïe valproat sniïovat excitotoxické neuronální po kození u epilepsií, pfii poranûních hlavy a u hypoxicko-ischemické encefalopatie [16]. SníÏení metabolismu glukózy a prûtoku krve v mozku [10] mûïe mít také neuroprotektivní efekt u ischemick ch stavû. Ve studii na my ích kortikálních neuronech bylo v kultufie pozorováno po pfiidání valproatu v koncentraci 0,5 mmol/l prodlouïení délky Ïivota bunûk. Dále byl zji tûn i protektivní efekt proti stáfiím vyvolané spontánní bunûãné smrti. V e uvedené efekty zfiejmû souvisejí s blokem histon-deacetylázy a markantním zv ením v acetylaci histonu H3 [17]. Léãba kyselinou valproovou je v ak zfiejmû provázena oxidaãním stresem. Jak bylo dokázáno na potkanech, valproat v dávce 500 mg/kg zvy oval plazmatické hladiny 15-F2t-izoprostanu, kter slouïí GABA transportér zpûtné vychytávání GABA receptor presynaptick neuron GABA transportér GABA-T Obr. 2 Schematické znázornění GABAergní inhibiční synapse v mozku. Kyselina γ-aminomáselná (GABA) vniká v presynaptickém neuronu dekarboxylací z glutamátu (GluA) pomocí glutamátdekarboxylázy (GAD). GABA je degradována GABA-transaminázou (GABA-T) na sukcinát-semialdehyd (SSA) a následně sukcinát-semialdehyddehydrogenázou (SSADH) na sukcinát, který je dále metabolizován v citrátovém cyklu. GABA je akumulována ve vezikulech a uvolňována do synaptické štěrbiny, pokud dojde k výraznému zvýšení vnitřní koncentrace Ca 2+. GABA aktivuje receptor spojený s chloridovým kanálem, který v mozku působí inhibičně. Vyplavená GABA může být zpětně vychytána transportéry GABA na presynaptické membráně, ale částečně i na povrchu gliových buňek. Přesný mechanismus působení valproatu není znám, předpokládá se schopnost snižovat degradaci GABA inhibicí enzymů, podporovat syntézu GABA či snižovat její celkový obrat. SSA SSADH sukcinát gliová buàka jako marker lipidové peroxidace. Podle Tonga je lipoperoxidace spojena s glukuronidizací valproatu pfii jeho biotransformaci a lze jí zabránit borneolem jako inhibitorem glukuronidizace [18]. Farmakokinetické vlastnosti Valproat se dobfie vstfiebává po perorální aplikaci, eliminaãní poloãas je krátk, okolo 15 hodin, proto musí b t podáván ve 2 3 denních dávkách. Celková denní dávka valproatu se pohybuje mezi 750 1250 mg [19]. Terapeutické plazmatické hladiny jsou v rozmezí 50 100 µg/ml. DosaÏení ustálen ch plazmatick ch koncentrací valproatu nastává v prûbûhu 3 5 dní od zahájení léãby [20]. Absorpce Biologická dostupnost valproatu po perorálním podání se pohybuje mezi 90 100 % (tab. 1) [20]. Rychlost absorpce závisí na pouïité lékové formû a pfiítomnosti potravy. Specifická léková forma mûïe upravovat rychlost absorpce iontû valproatu a tyto rozdíly nemohou podstatnû ovlivnit rozsah absorpce. Porovnání rûzn ch forem pro perorální podání ukázalo prodlouïení ãasového intervalu od podání po dosaïení c max. Pfii podání valproatu ve formû sirupu dochází k úplné absorpci v rozmezí 15 60 minut, ve formû kapslí v rozmezí 1 3 hodin a ve formû enterosolventních kapslí v rozmezí 3 5 hodin [21]. Perorální podání valproatu souãasnû s potravou mûïe zpûsobit prodlouïení dosaïení t max bez vlivu na úplnost absorpce. Vrchol plazmatické koncentrace po poïití tablety valproatu s jídlem se pohybuje v rozmezí 3 7,5 hodin [21]. Distribuce Valproat má vysokou afinitu k plazmatick m bílkovinám, pfiedev ím k albuminu. Navázaná frakce pfii terapeutick ch koncentracích pfiedstavuje pfiibliïnû 90 %. Pfii nízk ch dávkách se valproat váïe na plazmatické proteiny lineárnû, pfii zv ení plazmatick ch koncentrací se podíl vázáné látky sniïuje. Vysoká afinita valproatu k plazmatick m bílkovinám a kompetice o vazebná místa mûïe b t podstatou závaïn ch lékov ch interakcí. Úprava dávkování je potfiebná u pacientû se sníïenou hladinou plazmatick ch proteinû (vy í vûk, chronické onemocnûní jater, renální insuficience) [22]. Distribuãní objem se pohybuje v rozmezí 0,13 0,15 l/kg. Valproat se koncentruje v místech, kde je zv en obrat GABA, zejména v séru, játrech, plicích, slezinû a kosterním svalstvu [21]. Valproat prostupuje pfies hematoencefalickou bariéru. Koncentrace v cerebrospinálním likvoru dosahují 10 % z celkové plazmatické koncentrace. 16
Metabolismus Valproat je intenzivnû metabolizován játry a patfií mezi léãiva s v razn m first pass efektem. MnoÏství netransformovaného léãiva v moãi pfiedstavuje 3 % podané dávky. Nejãastûj í metabolickou cestou (50 %) je konjugace s kyselinou glukuronovou, reakce je zprostfiedkovaná enzymem UDPglukuronyltransferázou (UDPGT). PfiibliÏnû 40 % léãiva je transformováno v mitochondriích β-oxidací za vzniku 2-en metabolitu valproatu. Dal í ménû v znamné metabolické cesty pfiedstavuje β-oxidace a oxidace systémem cytochromu P-450. Nûkteré z takto vznikl ch metabolitû jsou hepatotoxické, ale jejich plazmatické hladiny jsou velmi nízké [7, 20]. V lidské krvi a moãi bylo identifikováno více neï 10 metabolitû valproatu, z nichï pouze 2-en byl detekován v mozku v koncentraci 1,3krát vy í, neï byla koncentrace valproatu. Jako jedin z metabolitû pfiispívá 2-en valproat k antikonvulzivnímu úãinku. Eliminace Eliminace metabolitû valproatu probíhá exkrecí do moãe (70 80 %) a do stolice. Procentuální zastoupení metabolitû v moãi je: glukuronid 20 %, 3-oxovalproat 3 60 %, netransformované léãivo 1 3 %. PfiibliÏnû 7 % z podané dávky prodûlává enterohepatální cyklus. Biologick poloãas valproatu je 8 20 hodin. Horní hranici se blíïí star í pacienti, pacienti s cirhózou jater a novorozenci. Rozdíl mezi biologick m poloãasem valproatu u chronického a akutního podání nebyl pozorován. Pfii kombinaci valproatu s jin mi antikonvulzivy se mûïe biologick poloãas sniïovat na 8 9 hodin [21]. Celková systémová clearance valproatu je 0,11 ml/min/kg. U pacientû s onemocnûním jater je clearance redukována a je potfieba upravit dávkování. Klinické zku enosti Epilepsie Parciální záchvaty (simplexní i sekundárně generalizované) a primárně generalizované tonicko-klonické záchvaty MnoÏství klinick ch studií porovnávalo monoterapii valproatem s ostatními antiepileptiky. Turnbull a kol. v roce 1985 jako první porovnávali úãinnost phenytoinu a valproatu jako iniciální terapie u 140 pacientû po prvním epileptickém záchvatu. Mezi obûma léky nebyly nalezeny v znamné rozdíly [24]. Úãinnost monoterapie valproatem zkoumala téï studie sponzorovaná UK Medical Research Council na poãátku 90. let. V této studii bylo 243 pacientû randomizováno do skupin léãen ch valproatem, Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY VALPROATU biologická dostupnost F (%) > 90 terapeutické koncentrace v plazmû (µg/ml) 50 100 vazba na plazmatické bílkoviny (%) 80 90 distribuãní objem V d (l/kg) 0,13 0,15 metabolizace játry (%) > 90 first pass efekt v znamn vyluãování ledvinami (%) 70 80 biologick poloãas eliminace t 1/2 (hod.) 8 20 celková clearance Cl celk (ml/min/kg) 0,11 carbamazepinem, phenytoinem nebo phenobarbitalem a léãeno po dobu 3 let. Mezi látkami nebyly prokázány rozdíly v úãinnosti, av ak bezpeãnostní profil byl nejlep í u phenytoinu a valproatu [25]. Systematické review 5 klinick ch studií s 669 pacienty potvrdilo pfiedchozí v sledky klinick ch studií a nena lo rozdíly v terapeutické úãinnosti phenytoinu a valproatu [26]. Dal í studie srovnávaly úãinnost valproatu a carbamazepinu. Ve studii EPITEG bylo hodnoceno 300 dospûl ch pacientû s novû diagnostikovanou epilepsií. Po tfiech letech studie byly valproat a carbamazepin stejnû úãinné, nezávisle na tom, zda lo o parciální záchvaty nebo primárnû generalizované tonicko-klonické záchvaty. Vy í poãet neïádoucích úãinkû (hlavnû koïní vyráïky) byl pozorován ve skupinû léãené carbamazepinem [27]. Do designem stejné studie u dûtí bylo zahrnuto 260 dûtí, rozdíl v léãbû carbamazepinem a valproatem nebyl statisticky signifikantní. Tfietí velkou studií zkoumající rozdíly v léãbû mezi valproatem a carbamazepinem byla studie vedená Mattsonem a kol. [28]. Oproti pfiedchozí studii EPITEG bylo do studie zafiazeno 480 pacientû (97 % muïû) zaãínajících s léãbou i jiï suboptimálnû léãen ch. Dávky valproatu po 24 mûsících byly dvojnásobné (2099 mg/den) oproti studii EPITEG (924 mg/den). Valproat byl v této studii stejnû úãinn jako carbamazepin v kontrole generalizovan ch tonicko-klonick ch záchvatû, carbamazepin lépe kontroloval parciální záchvaty. Závûry studie (lep í kontrola carbamazepinem) byly nûkter mi autory zpochybnûny kvûli vysokému procentu pacientû, ktefií pfiedãasnû ukonãili studii, vysok m (aï témûfi toxick m) plazmatick m hladinám valproatu a kvûli arbitrárnû vytvofien m skupinám pacientû. Autofii systematického review srovnávající data 1265 pacientû téï nenalezli rozdíl v úãinnosti valproatu a carbamazepinu v monoterapii epilepsie [29]. Informace o úãinnosti valproatu ve srovnání s nov mi antiepileptiky nejsou stále dostateãné. Ve studii Whelesse a kol. byl u 119 dûtí ve vûku 6 16 let s novû diagnostikovanou epilepsií srovnáván topiramat, carbamazepin a valproat. Nebyly pozorovány rozdíly mezi léãivy v Ïádném ze sledovan ch parametrû (ãas do prvního záchvatu, ãas ukonãení terapie, procento dûtí bez záchvatu v posledních 6 mûsících pfied ukonãením studie) [30]. Jiné generalizované záchvaty Carbamazepin, phenytoin, vigabatrin a tiagabin by mûly b t pouïívány u generalizovan ch forem epilepsie s opatrností, protoïe tyto látky mají potenciál pfiivodit ãi zesílit myoklonické zá kuby a záchvaty absencí. Valproat je naopak ve vût inû pfiípadû lékem volby. Napfi. studie s ethosuximidem ukázaly podobn a vysok úãinek na juvenilní absence sniïovaly jejich poãet o 80 % [31]. U systematického review srovnávajícího úãinnost valproatu, ethosuximidu a lamotriginu u záchvatû absencí nebyla provedena metaanal za z dûvodu malého a nestejnorodého poãtu studií, av ak autofii uvádûjí, Ïe v tûchto studiích nebyl mezi tûmito léky zaznamenán rozdíl [32]. Valproat byl úãinn v léãbû status epilepticus, údaje z randomizovan ch klinick ch studií jsou v ak minimální [33]. Bipolární afektivní porucha Manická fáze Valproat byl v léãbû mánie studován v nûkolika randomizovan ch kontrolovan ch studiích (viz tab. 2) [34]. Valproat byl lep í neï placebo v monoterapii i v kombinaci s typick m antipsychotikem a srovnateln v úãinnosti s lithiem, haloperidolem a olanzapinem. V dal ím klinickém srovnání s olanzapinem v ak pacienti léãení olanzapinem dosáhli signifikantnû vût ího sní- Ïení celkového skóre v Young Mania Rating Scale (YRMS) a ãastûj ích odpovûdí ve srovnání s pacienty léãen mi valproatem. Charakteristiky spojené s responzivitou na valproat Relativnû lep í odpovûì na valproat je podle sekundárních anal z studie Bowdena a kol. [35] ve srovnání s jin mi stabilizátory nálady spojena s urãit mi klinick - 17
mi charakteristikami pacientû. Mezi tyto charakteristiky patfií: 1. smí ená mánie 2. non-responzivita na lithium 3. vysok poãet afektivních fází (více neï 10 epizod) nebo více neï 2 depresivní epizody 4. neurologické abnormality a mentální retardace. I podle v sledkû dal ích studií na valproat dobfie odpovídá mánie s iritabilitou a hyperaktivitou. Iritabilita také nejvíce odli- uje pacienty s dobrou odpovûdí na valproat v rámci jin ch diagnóz, neï je bipolární afektivní porucha (poruchy osobnosti a schizofrenie). V sledky otevfien ch studií ukazují, Ïe na valproat lépe odpovídají pacienti s atypick mi mániemi, napfi. spojen mi s neurologick mi obtíïemi a abúzem psychoaktivních látek. Obdobné randomizované dvojitû slepé studie nebyly provedeny. Augmentace a kombinovaná léčba Kazuistiky, série kazuistick ch pfiípadû a v sledky randomizovan ch, kontrolovan ch studií ukazují, Ïe antimanick úãinek valproatu mûïe b t augmentován lithiem, carbamazepinem a atypick mi antipsychotiky clozapinem, risperidonem, olanzapinem a quetiapinem [34]. Klinické studie z poslední doby ukazují, Ïe augmentace stabilizátorû nálady atypick mi antipsychotiky, jako je risperidon, olanzapin a quetiapin, je úãinnûj ím postupem neï monoterapie (viz tab. 3). Podle studie Sachse a kol. [36], která porovnávala úãinnost léãby mánie risperidonem nebo haloperidolem v kombinaci s lithiem nebo valproatem, profitovala z kombinované léãby podskupina pacientû, ktefií pfiedtím neodpovûdûli na valproat nebo lithium. Skupina pacientû s kombinovanou léãbou zahájenou najednou z ní nemûla prospûch. Podle této studie je kombinovaná terapie vhodná pro pacienty, u kter ch nedo lo k odpovûdi po relativnû krátké dobû adekvátní léãby prvním lékem. Studie zamûfiené na úãinek valproatu po pfiidání k atypickému antipsychotiku nebyly publikovány. Depresivní fáze V sledky vût iny studií ukazují, Ïe valproat je ménû úãinn v léãbû akutních depresivních epizod neï v léãbû manick ch a smí en ch epizod [34, 37]. Udržovací a profylaktická léčba UdrÏovací léãba valproatem byla studována v jedné placebem kontrolované dvojitû slepé studii, v jedné randomizované otevfiené srovnávací studii s lithiem a ve dvou naturalistick ch srovnáních s lithiem. V placebem kontrolované studii nebyl nalezen signifikantní rozdíl v dobû do relapsu jakékoli epizody bipolární poruchy mezi 372 pacienty léãen mi divalproexem, lithiem a placebem, i kdyï lep ího trendu bylo dosaïeno v léãbû divalproexem ve srovnání s lithiem [38]. Pfiedãasné pfieru ení léãby z dûvodu intolerance nebo vedlej- ích úãinkû bylo niï í u pacientû léãen ch valproatem proti pacientûm léãen m lithiem (22 % vs 35 %, p < 0,03). Vy í úãinnost valproatu oproti placebu byla nalezena u podsouboru 149 pacientû, ktefií byli léãeni VPA z dûvodu manické epizody v prûbûhu otevfiené fáze studie. V 18mûsíãní otevfiené randomizované studii byl zji tûn o 20 % niï í poãet relapsû epizod bipolární poruchy u pacientû léãen ch valproatem proti pacientûm léãen m lithiem [39]. Dlouhodobá naturalistická studie 38 pacientû s bipolární poruchou léãen ch lithiem nebo valproatem ukázala stejnou úãinnost a toleranci valproatu jako lithia [40]. Pacienti, ktefií neodpovídali na léãbu lithiem, odpovûdûli dobfie na terapii valproatem (50 %), a naopak nemocní, ktefií se bez úspûchu léãili valproatem, odpovûdûli dobfie na terapii lithiem (44 %). V druhé naturalistické studii bylo 201 pacientû s bipolární poruchou typu I v manické nebo smí ené fázi randomizováno k valproatu nebo lithiu a sledováno 1 rok [41]. Pacienti léãení valproatem ukonãovali studii ménû ãasto kvûli nedostateãnému úãinku nebo pro neïádoucí úãinky (12 %) oproti pacientûm léãen m lithiem (23 %). Pacienti, ktefií pokraãovali v léãbû stabilizátory nálady, mûli po 3 mûsících lep í zdravotní stav a podstatnû niï í finanãní náklady na léãbu. Tab. 2 Úãinek valproatu v dlouhodobé léãbû bipolární afektivní poruchy tedy není klinick mi studiemi jednoznaãnû potvrzen. Rychlé střídání epizod Léãba pacientû s rychl m stfiídáním epizod (cyklováním) je obtíïná, tito pacienti ménû odpovídají na farmakologickou léãbu neï pacienti s bipolární poruchou bez rychlého cyklování epizod. Valproat je ve stabilizaci nálady úãinnûj í u tûch pacientû, u kter ch byla léãba zahájena v manické nebo smí ené fázi. Otevfiená studie 55 pacientû s rychl m cyklováním [42] popisuje znaãnou úãinnost valproatu v monoterapii u 89 % pacientû, ktefií léãbu zapoãali v manické fázi, a to v akutní léãbû i profylaxi. Pacienti s rychl m cyklováním, ktefií léãbu zaãali v depresivní fázi, mûli míru akutní odpovûdi 57 % a míru profylaktické odpovûdi 65 %. Bûhem otevfiené stabilizaãní fáze studie pacientû s rychl m cyklováním bylo pfii porovnávání léãby lithiem nebo valproatem potvrzeno, Ïe stabilizace nálady obûma léky byla úspû ná pfiedev ím u pacientû, ktefií mûli na zaãátku studie manickou nebo smí enou epizodu (24 % nemocn ch), na rozdíl od pacientû s pfiítomnou refrakterní depresí na zaãátku studie (76 % nemocn ch) [43]. Nedávná 20mûsíãní dvojitû slepá studie udrïovací léãby porovnávala tymostabilizaãní úãinnost VPA a lithia pfii léãbû rychlého cyklování u 254 pacientû, ktefií v akutní mánii nebo hypomanii dobfie odpovûdûli na kombinovanou léãbu valproatem a lithiem. Vy í úãinnost valproatu oproti lithiu se nepodafiilo prokázat [44]. Problé- RANDOMIZOVANÉ KONTROLOVANÉ STUDIE ÚâINNOSTI VALPROATU V LÉâBù MÁNIE studie n design délka trvání (dny) v sledek Erich, et al., 1980 5 zkfiíïen rûzná 4/5 odpovûì 1/5 bez odpovûdi Brennan, et al., 1984 8 zkfiíïen 14 6/8 odpovûì 2/8 bez odpovûdi Pope, et al., 1991 36 VPA vs P 21 VPA > P Bowden, et al., 1994 179 VPA vs Li vs P 21 VPA = Li > P Freeman, et al., 1992 27 VPA vs Li 21 VPA = Li McElroy, et al., 1996 36 VPA vs Hal 6 VPA = Hal Hirschfeld, et al., 1999 59 VPA vs Li 10 VPA = Li Zajecka, et al., 2002 120 VPA vs Olz 21 VPA = Olz Tohen, et al., 2002 248 VPA vs Olz 21 VPA < Olz Mıller Oerlinghausen, 136 VPA vs P 21 VPA > P et al., 2000 + antipsychotikum VPA valproat, P placebo, Li lithium, Risp risperidon, Hal haloperidol, Olz olanzapin podle [34] Keck, 2003 18
mem pfii léãbû rychlého cyklování se ve shodû s v e uvedenou studií ukázala vysoce rekurentní refrakterní deprese. Tab. 3 RANDOMIZOVANÉ KONTROLOVANÉ STUDIE AUGMENTACE VALPROATU ATYPICK MI ANTIPSYCHOTIKY V LÉâBù MÁNIE U DOSPùL CH PACIENTÒ Kombinovaná udržovací léčba Pilotní studie porovnávala úãinnost kombinace lithia a valproatu oproti monoterapii lithiem u 12 pacientû s bipolární afektivní poruchou typu I [45]. Ve skupinû léãené kombinací lithia a valproatu (n = 5) nedo- lo bûhem jednoroãního prospektivního sledování k Ïádnému relapsu oproti 71 % relapsû ve skupinû léãené kombinací lithia a placeba (n = 7; p = 0,014). Vedlej í neïádoucí úãinky se vyskytovaly dvakrát ãastûji pfii kombinované léãbû, která byla také spojena s vy í mírou odstoupení ze studie. Druhá, vût í studie zjistila, Ïe podávání olanzapinu s valproatem nebo olanzapinu s lithiem po dobu 18 mûsícû 99 pacientûm, ktefií v akutní fázi dobfie odpovûdûli na kombinaci olanzapinu se stabilizátorem nálady a pak byli znovu randomizováni, je úãinnûj í neï podávání placeba s valproatem nebo s lithiem [46]. Hraniční porucha osobnosti Malé kontrolované studie usuzují na schopnost valproatu sniïovat u pacientû s hraniãní poruchou osobnosti impulzivitu, agitaci, agresivitu, úzkost, vztek a iritabilitu i depresivní náladu. Studie v délce trvání 6 mûsícû sledovala 30 Ïen s hraniãní poruchou osobnosti a komorbidní bipolární afektivní poruchou typu II [47]. Valproat ve srovnání s placebem v raznû sniïoval iritabilitu, vztek/hostilitu a impulzivní agresivitu, a byl dobfie tolerován. Dal í dvojitû slepá randomizovaná placebem kontrolovaná studie s 12 pacienty byla zamûfiena pouze na hraniãní poruchu osobnosti [48]. Valproat byl lep í neï placebo ve sníïení impulzivní agresivity. Pfiítomnost afektivních symptomû na poãátku studie neovlivnila odpovûì na léãbu, coï svûdãí o pfiímém antiagresivním úãinku valproatu, nikoli o vlivu zprostfiedkovaném zlep ením afektivní nestability. Schizofrenie Symptomy schizofrenie Kazuistická sdûlení popisují klinické zlep ení u pacientû s rezistentní schizofrenií po nasazení monoterapie valproatem i po pfiidání valproatu k typickému nebo atypickému neuroleptiku. Oproti tomu jsou popisovány pfiípady, kdy léãba valproatem, aè v monoterapii nebo v kombinaci s neuroleptiky, ke zlep ení zdravotního stavu pacientû s chronickou schizofrenií nevedla. První velká randomizovaná multicentrická studie zahrnovala 249 pacientû s diagnózou schizofrenie podle DSM IV [49]. Pacienti s rezistentní schizofrenií nebyli do studie zafiazeni. Po vym vací periodû studie n design délka trvání v sledek (dny) Sachs, et al., 2002 [118] 156 P + Li nebo VPA 21 Li nebo VPA + Risp vs. Risp + Li nebo VPA nebo Hal > Li nebo VPA vs Hal + Li nebo VPA + Risp nebo Hal Yatham, et al., 2003 [80] 151 Risp + Li nebo VPA 21 Risp + Li nebo VPA nebo Carb vs P + Li nebo Carb > P + Li nebo VPA nebo Carb nebo VPA nebo Carb Sachs, et al., 2004 [81] 191 Que + Li nebo VPA 21 Que + Li nebo VPA > vs P + Li nebo VPA P + Li nebo VPA Delbello, et al., 2002 [82] 30 Que + VPA vs P + VPA 42 Que + VPA > P + VPA Tohen, et al., 2002 [83] 344 Olz + VPA nebo Li 42 Olz + VPA nebo Li > vs P + VPA nebo Li P + VPA nebo Li Baker, et al., 2004 [84] 85 Olz + VPA nebo Li 42 Olz + VPA nebo Li > (85 pacientû s dysforií ze vs P + VPA nebo Li P + VPA nebo Li studie Tohen, et al, 2002) VPA valproat, P placebo, Li Lithium, Risp risperidon, Hal haloperidol, Carb carbamazepin, Que quetiapin, Olz olanzapin 1 5 dnû byl ve studii porovnáván po období 28 dnû úãinek olanzapinu a valproatu, olanzapinu a placeba, risperidonu a valproatu a risperidonu a placeba. Skupina kombinované léãby dosáhla oproti skupinû s monoterapií signifikantního zlep ení ve kále Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (ANOVA, p = 0,020), s nejv raznûj ím vlivem na pozitivní symptomy schizofrenie. Anal za respondérû ukázala, Ïe 50 % pacientû ze skupiny s kombinovanou léãbou dosáhlo 20% sníïení v celkovém PANSS ke dni 7, zatímco skupina s antipsychotickou monoterapií dosáhla tohoto sníïení po 14 dnech léãby. Léãba kombinací valproatu a atypického antipsychotika byla tolerována stejnû dobfie jako monoterapie a ve skupinû s kombinovanou léãbou bylo ménû pfiípadû odstoupení ze studie. Tato velká studie poskytuje zatím nejpfiesvûdãivûj í dûkazy o úãinnosti pfiídatné léãby valproatem u schizofrenie, její v sledky v ak vzhledem k v bûru úãastníkû studie nelze generalizovat na pacienty s rezistentní formou nemoci. Metaanal za Basana a kol. [50] zkoumala v sledky v ech randomizovan ch kontrolovan ch studií, které srovnávaly valproat s antipsychotikem nebo s placebem (nebo s pacienty bez intervence) v léãbû schizofrenie a schizofrenii podobn ch psychóz a byly dostupné k ãervenci 2002. Vstupní kritéria splnilo 5 studií, do nichï bylo zahrnuto celkem 379 pacientû. V sledky neukázaly signifikantní úãinek pouïití valproatu po pfiidání k antipsychotické medikaci na celkov stav nebo na obecn du evní stav pacienta. Jedna studie (viz v e) ukázala rychlej í nástup úãinku ve skupinû s kombinovanou terapií. Agresivita Kazuistiky a retrospektivní studie také referují o sníïení agresivity schizofrenních pacientû pfii medikaci valproatem. Prospektivní jednoletá otevfiená studie s valproatem pfiidan m k olanzapinu u 10 pacientû s paranoidní schizofrenií nalezla statisticky signifikantní sníïení hostility [51]. Sekundární post-hoc anal za studie Caseye [49] ukázala, Ïe kombinovaná léãba s valproatem mûla signifikantnû vût í úãinek na sníïení hostility jiï ve dnech 3 a 7 neï antipsychotická monoterapie (p < 0,05) podle mûfiení na poloïce hostility na kále PANSS. Vliv na hostilitu je zfiejmû statisticky nezávisl na antipsychotickém úãinku na jin ch poloïkách PANSS, které odpovídají bludnému my lení, formální poru e my lení nebo halucinacím. Léčba závislostí a abstinenčního syndromu Abstinenční syndrom Stávající literatura pojednávající o pouïití valproatu u alkoholového abstinenãního syndromu pokr vá ífii od kazuistik po dvojitû slepé studie [52]. Léãba abstinenãního syndromu antikonvulzivem ve srovnání s benzodiazepiny má nûkolik v hod. Jednou z nejzávaïnûj ích komplikací alkoholového abstinenãního syndromu jsou epileptické záchvaty, kter m by pouïití valproatu mûlo pomoci pfiedejít. Antikonvulziva také blokují neuronální senzitizaci neboli kindling, kter hraje roli v neurobiologii závislosti a odvykacích stavû a je zfiejmû v sledkem opakovan ch detoxifikací. Antikonvulziva pfiitom oproti benzodiazepinûm nevyvolávají závislost a k interakcím s alkoholem dochází s men- í pravdûpodobností. 19
V nûkolika otevfien ch studiích, v jedné randomizované studii (n = 48) i v jedné dvojitû slepé studii (n = 138) byl pfii léãbû valproatem zji tûn rychlej í ústup abstinenãních pfiíznakû a sníïení v skytu epileptick ch záchvatû buì pfied zapoãetím léãby valproatem a po jejím zahájení, nebo v porovnání s jinou medikací (carbamazepinem) nebo placebem (napfi. u 545 pacientû do lo po nasazení valproatu ke sníïení v skytu epileptick ch záchvatû z 2,5 % na 0,18 %). Pfiehledová práce t kající se celkem 1500 pacientû celkovû shrnuje, Ïe pfii léãbû valproatem ve srovnání s pouïitím jiné medikace dochází k rychlej ímu zmírnûní abstinenãního syndromu a k rychlej ímu ústupu nûkter ch vybran ch symptomû, jako je tfies a zmatenost, a to bez zv ení hladiny jaterních enzymû nebo sníïení poãtu krevních destiãek. V nedávno uskuteãnûné randomizované studii kontrolované placebem dostávalo 36 pacientû valproat, nebo placebo [53]. Pfii závaïn ch abstinenãních pfiíznacích byla povolena medikace oxazepamem. Pacienti léãení valproatem potfiebovali signifikantnû ménû oxazepamu a pfii kálování závaïnosti abstinenãních pfiíznakû dosáhli niï ích skóre. Nekontrolované studie ukazovaly moïnou úãinnost valproatu v léãbû benzodiazepinového odvykacího syndromu, dvojitû slepá studie se 78 pacienty, ve které byl srovnáván úãinek valproatu, trazodonu a placeba, ale neprokázala vliv valproatu na sníïení intenzity odvykacího syndromu [54]. Prevence relapsu Valproat byl studován pfii pouïití v prevenci relapsu u závislosti na alkoholu a na kokainu. V nedávné dvojitû slepé placebem kontrolované studii valproatu v prevenci relapsu u alkoholové závislosti zaãalo znovu uïívat alkohol men í procento pacientû léãen ch valproatem [55]. U pacientû léãen ch valproatem do lo také k poklesu iritability. Podobnû i v dal í studii, do níï byli zahrnuti pacienti léãení valproatem pfii alkoholovém odvykacím syndromu a poté ponechaní na této medikaci, zcela abstinovalo vût í procento pacientû oproti pacientûm léãen m benzodiazepiny [56]. U léãby kokainové závislosti studie referují o signifikantním sníïení cravingu (ba- Ïení), pozitivním screeningu moãi pfii léãbû valproatem a niï ím procentu relapsû u závisl ch na kokainu [57, 58]. V pfiípadû pouïití valproatu pfii léãbû závislostí se jedná o men í a pfiedbûïné práce, které v ak ukazují moïnou roli valproatu pfii udrïování abstinence u závisl ch na alkoholu a jin ch návykov ch látkách. Komorbidita Valproat je úãinn m lékem pfii léãbû bipolární poruchy. ZneuÏívání návykov ch látek a závislost na nich je ãastou komorbiditou pacientû s diagnózou bipolární afektivní poruchy (prevalence abúzu 21 58 %), k abúzu návykov ch látek dochází u jedincû s touto nemocí 6 8krát ãastûji neï v obecné populaci. Men í otevfiené studie uïití valproatu u pacientû s bipolární afektivní poruchou a abúzem alkoholu ukázaly dobr úãinek valproatu pfii kontrole abstinenãních a afektivních pfiíznakû a ve sníïení uïívání alkoholu. Dvojitû slepá studie zkoumala úãinek valproatu na sníïení uïívání alkoholu a na stabilizaci afektivních symptomû u 52 alkoholikû [59]. Pacienti byli randomizováni k léãbû valproatem a k obvyklé terapii, nebo k uïívání placeba a k obvyklé terapii, která pfiedstavovala podávání lithia a psychosociální léãbu. Po 24 t dnech léãby do lo v obou skupinách ke zlep ení afektivních symptomû, ale pacienti léãení valproatem mûli ve srovnání s placebem men í podíl dnû tûïkého pití (abúzu alkoholu). Dal í studie zjistila lep í compliance a tolerabilitu u léãby valproatem oproti léãbû lithiem u 44 pacientû s komorbidní bipolární poruchou a abúzem návykov ch látek [60]. Demence Agitace a agresivita PouÏití valproatu ke kontrole agitovanosti u pacientû s demencí popisuje více neï 18 kazuistick ch sdûlení nebo sérií kazuistik. V tûchto kazuistikách je iroké rozpûtí pouïité denní dávky VPA (240 4000 mg/ den) a odpovídajících plazmatick ch hladin valproatu (14 107/µg/ml). PfiibliÏnû u dvou tfietin pa-cientû do lo ke klinickému zlep- ení v agitaci. Jsou dostupné 3 placebem kontrolované studie: První randomizovaná placebem kontrolovaná studie ãítala 56 pacientû s diagnózou Alzheimerovy, vaskulární nebo smí ené demence [61]. StupeÀ agitace byl hodnocen podle Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) na poloïkách tenze, hostility, nespolupráce a vzru ení. 68 % pacientû na VPA dosáhlo zlep ení ve srovnání s 52 % ve skupinû placeba (p = 0,07). PrÛmûrná denní dávka VPA pfii ukonãení studie byla 826 mg/den. Úãinnost valproatu v léãbû sekundární mánie u obyvatel domovû dûchodcû s demencí byla zkoumána v multicentrické randomizované dvojitû slepé placebem kontrolované studii u 173 pacientû [62]. Vstupním kritériem byla klinická diagnóza Alzheimerovy a/nebo vaskulární demence a pfiítomnost sekundární mánie. Nejãastûj í dávka valproatu pfii ukonãení studie byla 1000 mg/den. Signifikantnû více pacientû léãen ch valproatem oproti placebu ukonãilo studii pfiedãasnû (54 % vs 29 %, p = 0,001), a to hlavnû kvûli somnolenci. Mezi skupinami nebyl zji tûn rozdíl v kontrole sekundárních manick ch symptomû. Dvojitû slepá placebem kontrolovaná randomizovaná studie 42 pacientû s demencí a agresivním chováním nezjistila rozdíl v hodnocení agresivního chování mezi skupinami léãen mi valproatem a placebem [63], valproat v ak dosáhl signifikantního úãinku na neklidné, melancholické a úzkostné chování. Otevfiená randomizovaná studie úãinku valproatu u 39 agresivních pacientû s demencí, která navazovala na randomizovanou kontrolovanou studii, ukázala zmírnûní agresivity po 12 t dnech léãby. Sedm pacientû bûhem studie zemfielo [64]. Tyto studie ukazují moïn antiagitaãní úãinek valproatu u ãásti pacientû s demencí a agresivitou. Migréna Terapeutická úãinnost valproatu byla hodnocena v randomizovan ch klinick ch studiích. První dvojitû slepou randomizovanou pfiekfiíïenou studií s 29 pacienty byla studie Heringa a kol. PacientÛm byl podáván valproat 400 mg 2krát dennû, ãi placebo po dobu 8 t dnû a po pfiekfií- Ïení dal ích 8 t dnû. V sledkem studie bylo 47% sníïení frekvence záchvatû (8,8 bûhem léãby valproatem, 15,6 placebem), 42% sníïení intenzity bolesti subjektivnû oznaãené pacienty na kále bolesti. Zkrátila se i délka záchvatû [86]. V roce 1994 Jensen a kol. popsali zku- enosti s 43 pacienty s migrénou bez aury zafiazen mi do slepé placebem kontrolované pfiekfiíïené studie. Studii dokonãilo 34 pacientû. Poãet dní s migrénou byl 3,5/4 t dny ve skupinû léãené valproatem v poãáteãní dávce 1000 mg/den vs 6,1 pfii uïívání placeba. Intenzita bolesti a délka záchvatu nebyly léãbou valproatem ovlivnûny [87]. Dal í studie Mathewa a kol. srovnávala úãinnost divalproexu oproti placebu u 107 pacientû po dobu 12 t dnû. Dávka divalproexu byla titrována podle plazmatick ch hladin a pohybovala se mezi 250 1000 mg/ den. Do studie byli zafiazeni pacienti s migrénou bez aury i s aurou. Cílem studie bylo sledovat zmûny ve frekvenci záchvatû. Bûhem léãebné fáze byla prûmûrná frekvence 3,5 záchvatû bûhem 4 t dnû ve skupinû divalproexu a 5,7 v placebové skupinû. Opût nebyla pozorována zmûna v trvání a intenzitû záchvatû [88]. Úãinnost antiepileptik v prevenci migrény byla pfiedmûtem systematického review. Do metaanal zy bylo zahrnuto celkem 2024 pacientû. Léãba antiepileptiky vedla k prûmûrnému sníïení o 1,4 záchvatû za 4 t dny. Aby bylo dosaïeno 50% sníïení frekvence záchvatû, bylo tfieba 20
léãit 3,1 pacientû valproatem (95% CI: 1,9 8,9) a 4,8 pacientû komplexem kyseliny a soli valproatu divalproexem (95% CI: 3,5 7,4) [90]. Neuropatická bolest Antiepileptika jsou uïívána v léãbû neuropatick ch bolestí. Úãinnost valproatu v terapii diabetické neuropatie mûla za cíl analyzovat randomizovaná dvojitû slepá studie Kochara a kol., v níï bylo 43 pacientû rozdûleno do skupin léãen ch valproatem 1200 mg/den a uïívajících placebo. Po tfiech mûsících léãby bylo pozorováno pomocí McGill Pain Questionnaire sníïení bolesti, av ak elektrofyziologické ukazatele zûstaly nezmûnûny [91]. V randomizované dvojitû slepé pfiekfií- Ïené studii trvající celkem 8 t dnû nevedla léãba kyselinou valproovou u 31 pacientû s bolestiv mi polyneuropatiemi k úlevû od bolesti [92]. Autofii systematického review zab vajícího se úãinkem antikonvulziv na neuropatickou bolest do li k závûru, Ïe dobfie prokázan efekt u diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie je u carbamazepinu a gabapentinu. DÛkazy o úãinnosti valproatu jsou zatím nedostateãné [93]. Zafiazení do palety léãiv Epilepsie Distribuovány jsou tfii typy preparátû, kdy je úãinnou látkou kyselina valproová ãi valproat sodn a nebo kombinace soli a kyseliny. Valproat má v souãasné epileptologii jednoznaãnû vedoucí postavení. Valproat a carbamazepin jako léky tzv. druhé generace vytlaãily z preskripce pro první volbu generaci první (barbituráty, hydantoináty a sukcinimidy) a patfií mezi nejãastûji podávaná antiepileptika (dále AE). Nová antiepileptika 3. generace se zatím jako léky první volby uplatàují v omezené mífie. V na í anketní studii srovnávající uïívání antiepileptik u kolních dûtí v âr jsme zjistili, Ïe v roce 1995 bylo valproatem léãeno 39 % z 1189 dûtí uïívajících antiepileptika a v roce 2004 to bylo 63 % z 612 dûtí. Sledovali jsme téï pfiesun spotfieby od neretardované formy léãiva k modernûj ím preparátûm s pomalu se uvolàující úãinnou sloïkou. V e zmínûné rozsáhlé vyuïití valproatu v léãbû epilepsie je dáno nûkolika faktory. Za prvé z hlediska úãinnosti má valproat velmi iroké spektrum indikací a je efektivní nejen u primárnû generalizovan ch epileptick ch záchvatû, ale aï na v jimky i u ostatních forem záchvatû. Za druhé valproat na rozdíl od fiady ostatních AE nevyvolává Ïádné typy epileptick ch záchvatû a lze jej pouïít i u syndromû, u kter ch jsou pfiítomny rûzné typy záchvatû souãasnû. Jedinou zmínkou o moïnosti zhor ení epileptického syndromu valproatem je práce Sarisjulise a Dulaca [94], ktefií nedoporuãují VPA u ESES a LKS. Opaãného mínûní je v ak Tassinari [95], kter naopak u ESES kombinaci VPA s BZD doporuãuje. A koneãnû za tfietí aï na v jimky je valproat dobfie sná en, nemá neïádoucí kognitivnû behaviorální úãinky, a naopak mûïe zlep it celkovou pohodu (viz kapitoly o vyuïití VPA v psychiatrii). Na druhé stranû jsou v posledních letech zdûrazàována urãitá negativa relativizující v e zmínûnou chválu valproatu. T ká se to pfiedev ím mlad ch Ïen, a to zejména pro vysoké riziko v skytu vrozen ch v vojov ch vad u plodû Ïen uïívajících v tûhotenství valproat. Diskutovány jsou i hormonální poruchy u dospívajících, zvlá tû tzv. syndrom polycystick ch ovarií. Naopak dfiíve zdûrazàovaná rizika steatální hepatózy a jin ch závaïn ch komplikací u kojencû a mal ch dûtí se ukázala jako ménû ãastá a tedy i ménû v znamná. Dal ím diskutovan m faktorem je interakce valproatu s ostatními antiepileptiky, jejichï metabolismus zpomaluje, a pfiípadné zv ení hladiny mûïe b t spojeno s neïádoucími úãinky, a to zejména v pfiípadû kombinace valproatu s lamotriginem [96]. Indikace valproatu k dlouhodobé léãbû epilepsie lze rozdûlit na jeho podávání u jednotliv ch forem záchvatû a indikace v dûtském vûku u vûkovû vázan ch epileptick ch syndromû. Velmi specifickou indikací je podávání valproatu intravenóznû pfii léãbû nakupen ch epileptick ch záchvatû a status epilepticus. Valproat v léčbě epileptických záchvatů Hlavní indikací nasazení jsou v echny formy primárnû generalizovan ch záchvatû, kde je valproat jednoznaãnû lékem první volby. V tom smyslu se shoduje vût ina doporuãen ch postupû, a to jak ãeská [97], tak jiná národní (NICE-UK), evropská (EUREPA) i mezinárodní (ILAE) doporuãení. Je indikován i u parciálních záchvatû, zejména idiopatick ch s jednoduchou symptomatologií, kde prokázal obdobnou úãinnost jako carbamazepin, nicménû u komplexních parciálních záchvatû je dle VA-II (Veteran Administration Study II) carbamazepin efektivnûj í [98]. Valproat v léčbě věkově vázaných syndromů V dûtském vûku byl popsán v skyt zhruba tfiiceti specifick ch epileptick ch syndromû s vazbou na urãité vûkové období, charakteristickou sémiologií, patognomick m nálezem EEG a v nûkter ch pfiípadech dobfie predikovatelnou prognózou. AÏ na nûkolik v jimek je u vût iny z tûchto syndromû valproat indikován jako první volba [99 101, 96, 102]. Valproat není indikován u novorozeneck ch epileptick ch syndromû, kde vzhledem k známému paradoxnímu úãinku GABAergních preparátû na nezral mozek dáváme spí e pfiednost barbiturátûm a hydantoinátûm. RovnûÏ u Ohtaharova syndromu provázeného burst suppression EEG vzorci nebyla prokázána úãinnost valproatu. Naopak u Westova syndromu je valproat jako lék druhé volby indikován v pfiípadû neúspûchu ãi nemoïnosti podávání ACTH a vigabatrinu. Lékem první volby je VPA u Dooseho myoklonicko-astatické epilepsie (MAE), se sporn m efektem je podáván u syndromu Dravetové (severe myoclonic epilepsy of infancy). U Lennoxova-Gastautova syndromu je sice valproat lékem první volby, ale obvykle nedokáïe pokr t celé spektrum záchvatû v monoterapii. VPA je lékem první volby u v ech forem idiopatick ch generalizovan ch syndromû, a to jak u dûtsk ch ãi juvenilních absencí, tak i u juvenilní myoklonické epilepsie (JME) a u generalizovan ch záchvatû po probuzení (GMA Grand mal awakening). Lékem druhé a dle nûkter ch doporuãení i první volby je valproat u nejãastûj í vûkovû vázané benigní epilepsie s rolandick mi hroty (BERS) a u BEOS [99]. Valproat v léčbě status epilepticus Valproat patfií k nûkolika málo antiepileptikûm, která jsou dostupná nejen pro perorální, ale i pro intravenózní podávání. Nabízí se tak moïnost pfieklenout kritická peroperaãní nebo jiná období nemoïnosti perorálního pfiíjmu léãiva i vyuïití pro intenzivní terapii. U pokraãujícího status epilepticus je valproat po benzodiazepinech a hydantoinátech indikován obvykle jako tfietí lék, a to zejména u myoklonick ch a nonkonvulzivních statû [103]. Léãba b vá zahajována iniciálním bolusem cca 15 mg valproatu na kilogram hmotnosti pacienta (obykle 400 800 mg) a pokraãuje kontinuální infuzí s dávkou 1 2 mg na kilogram a hodinu. Doba i.v. aplikace se fiídí klinick m efektem a EEG odezvou. Pfii nasazení i.v. aplikace valproatu musíme zváïit rizika intoxikace u pacientû léãen ch lamotriginem. Psychiatrické poruchy Valproat je antiepileptikum se irok m zábûrem klinického úãinku u psychiatrick ch poruch, jehoï podkladem je komplexní ovlivnûní funkce nervov ch bunûk. Hlavním léãebn m vyuïitím valproatu v psychiatrii je terapie bipolární afektivní poruchy, a to jednak léãba manické fáze a dále udrïovací léãba a tymoprofylaxe. V léãbû manické epizody je prvním krokem nejãastûji podání valproatu s antipsy- 21
Tab. 4 P EHLED LÉKOV CH INTERAKCÍ KYSELINY VALPROOVÉ lékové interakce, pfii nichï dochází ke zmûnám farmakokinetick ch vlastností kyseliny valproové i interagujícího léãiva ethosuximid Bylo zji tûno zv ení plazmatick ch koncentrací ethosuximidu o 63 %, v dal ích studiích bylo zji tûno zv ení plazmatick ch koncentrací kyseliny valproové o 36 %, resp. o 44 %. phenobarbital V celkem 9 studiích u 525 pacientû bylo zji tûno zv ení plazmatick ch koncentrací phenobarbitalu o 27 56 % (v jedné studii dokonce o 113 %) provázené prodlouïením jeho biologického poloãasu a sníïení plazmatick ch koncentrací kyseliny valproové o 11 44 % provázené zkrácením jejího biologického poloãasu. phenytoin carbamazepin primidon V celkem 5 studiích u celkem 127 pacientû bylo zji tûno zv ení plazmatick ch koncentrací na plazmatické bílkoviny nevázaného phenytoinu po jednorázovém podání kyseliny valproové o 15 %, po jejím opakovaném podávání o 41 %, dále bylo zji tûno zv ení celkov ch plazmatick ch koncentrací phenytoinu o 18 30 % a sníïení plazmatick ch koncentrací kyseliny valproové o 30 59 %. Bylo popsáno sníïení plazmatick ch koncentrací carbamazepinu o 3 59 %, zv ení plazmatick ch koncentrací jeho hlavního metabolitu (carbamazepin-10,11- epoxidu) aï o 38 % a sníïení plazmatick ch koncentrací kyseliny valproové o 30 38 % pfii souãasném zv ení rizika hepatotoxicity. Ve studii zahrnující témûfi 100 pacientû s epilepsií léãen ch primidonem byla souãasnû podávána kyselina valproová. Nebyly zji tûny zmûny farmakokinetick ch vlastností primidonu, ale zv ily se plazmatické koncentrace jednoho z metabolitû primidonu (phenobarbitalu) o 35 %. topiramat Bylo zji tûno (na 11 pacientech) sníïení plazmatick ch koncentrací kyseliny valproové o 11 % a sníïení plazmatick ch koncentrací topiramatu o 14 %. lékové interakce vedoucí ke zmûnám farmakokinetick ch vlastností kyseliny valproové sníïení biologické dostupnosti nebo plazmatick ch koncentrací kyseliny valproové aktivní uhlí adsorpční antacida cholestyramin rifampicin Jednorázové podání vysok ch dávek aktivního uhlí (50 g) s kyselinou valproovou (300 mg) zdrav m dobrovolníkûm (n = 6) vedlo ke sníïení plochy pod kfiivkou kyseliny valproové o 63 % a ke sníïení jejích maximálních plazmatick ch koncentrací o 65 %. Jednorázové podání adsorpãního antacida s kyselinou valproovou (500 mg) zdrav m dobrovolníkûm (n = 7) vedlo k mírnému sníïení plochy pod kfiivkou kyseliny valproové o 12 %. Opakované podávání cholestyraminu (4 g 2krát dennû po dobu 3 dnû) zdrav m dobrovolníkûm (n = 6) vedlo ke sníïení plochy pod kfiivkou kyseliny valproové (250 mg) o 15 % a sníïení jejích maximálních plazmatick ch koncentrací o 21 %. V dosud nepublikované studii provedené v robcem byl zdrav m dobrovolníkûm podáván rifampicin (600 mg 1krát dennû po dobu 5 dnû) a jednorázová dávka kyseliny valproové (7 mg/kg), bylo zji tûno zv ení celkové clearance kyseliny valproové o 40 %. zv ení plazmatick ch koncentrací kyseliny valproové erythromycin felbamat Byla popsána kazuistika pacientky léãené valproatem (3500 mg dennû), lithiem a clorazepatem, u níï po zahájení podávání erythromycinu do lo ke zv ení plazmatick ch koncentrací kyseliny valproové o 190 %. Pfii podávání felbamatu v dávkách 1200 mg dennû do lo ke zv ení plochy pod kfiivkou kyseliny valproové o 28 % a jejích maximálních plazmatick ch koncentrací o 34 %. V dávkách 2400 mg dennû do lo ke zv ení plochy pod kfiivkou kyseliny valproové o 54 % a jejích maximálních plazmatick ch koncentrací o 55 %. zv ení plazmatick ch koncentrací kyseliny valproové nevázané na plazmatické bílkoviny kyselina acetylsalicylová Bylo popsáno zv ení plazmatick ch koncentrací kyseliny valproové nevázané na plazmatické bílkoviny o 12 43 % provázené projevy intoxikace kyselinou valproovou. naproxen Bylo sledováno zv ení plazmatick ch koncentrací kyseliny valproové nevázané na plazmatické bílkoviny o 15 20 %. lékové interakce vedoucí ke zmûnám farmakokinetick ch vlastností interagujícího léãiva kyselina valproová interferuje pfii konjugaci léãiva diflunisal lamotrigin lorazepam zidovudin Souãasné opakované podávání kyseliny valproové (200 mg 2krát dennû po dobu 7 dnû) s diflunisalem (250 mg 2krát dennû po dobu 7 dnû) zdrav m dobrovolníkûm (n = 7) vedlo ke zv ení celkové clearance kyseliny valproové o 24 % a ke sníïení plochy pod kfiivkou dvou metabolitû (glukuronidû) diflunisalu. Bylo prokázáno zv ení plochy pod kfiivkou (o 50 160 %) a maximálních plazmatick ch koncentrací lamotriginu provázené prodlouïením jeho biologického poloãasu (aï o více neï 100 %). U pacientû jiï léãen ch kyselinou valproovou je nezbytné zahajovat podávání lamotriginu nízk mi dávkami (25 mg obden), jejich zvy ování má b t pozvolnûj í a lze pfiedpokládat, Ïe cílové dávky lamotriginu budou niï í neï pfii monoterapii lamotriginem. Ve dvou studiích u zdrav ch dobrovolníkû (n = 40) byla podávána kyselina valproová souãasnû s lorazepamem. V první studii do lo ke zv ení plochy pod kfiivkou lorazepamu o 20 % a zv ení jeho maximálních plazmatick ch koncentrací o 8 % provázené prodlouïením délky jeho biologického poloãasu z 15,9 hod. na 21,4 hod. Ve druhé studii byl zji Èován vliv genetického polymorfismu uridin-5-difosfát-glukuronosyltransferázy na farmakokinetické vlastnosti lorazepamu. V pfiípadû genotypu UGT2B15*1/*1 do lo ke sníïení celkové clearance lorazepamu o 16 % a ke sníïení metabolického pomûru ploch pod kfiivkou lorazepamu a jeho glukuronidu o 36 %. V pfiípadû genotypu UGT2B15*2/*2 do lo ke sníïení celkové clearance lorazepamu o 20 % a ke sníïení metabolického pomûru ploch pod kfiivkou lorazepamu a jeho glukuronidu o 46 %. Ve studii u pacientû s HIV (n = 8) léãen ch zidovudinem (100 mg 3krát dennû), jimï byla podávána kyselina valproová (250 mg 3krát dennû), do lo ke zv ení plochy pod kfiivkou zidovudinu o 80 % a zv ení jeho maximálních plazmatick ch koncentrací o 41 % provázenému sníïením plazmatick ch koncentrací zidovudinglukuronidu o 36 %. kyselina valproová zvy uje plazmatické koncentrace léãiva dosud neznám m mechanismem amitriptylin lopinavir/ritonavir nimodipin Opakované podávání kyseliny valproové (500 mg 2krát dennû po dobu 4 dnû) zdrav m dobrovolníkûm (n = 15) vedlo ke zv ení plochy pod kfiivkou amitriptylinu (50 mg jednorázovû) o 31 % a jeho maximálních plazmatick ch koncentrací o 17 %. Podávání kyseliny valproové (200 mg 2krát dennû po dobu 7 dnû) pacientûm s HIV léãen m kombinací lopinaviru a ritonaviru (400 mg/100 mg spolu s abakavirem, didanosinem, lamivudinem, stavudinem a/nebo zidovudinem) vedlo ke zv ení plochy pod kfiivkou lopinaviru o 75 % a zv ení jeho maximálních plazmatick ch koncentrací o 33 %. Podávání kyseliny valproové zdrav m dobrovolníkûm (n = 8) nebo pacientûm s epilepsií (n = 8) vedlo ke zv ení plochy pod kfiivkou o 54 % a jeho maximálních plazmatick ch koncentrací o 23 % u jednorázovû podaného nimodipinu (60 mg). nortriptylin Podávání kyseliny valproové zdrav m dobrovolníkûm (n = 15) vedlo ke zv ení plochy pod kfiivkou o 55 % a jeho maximálních plazmatick ch koncentrací o 28 % u jednorázovû podaného nortriptylinu (50 mg). warfarin Byla popsána kazuistika zv ení hodnot INR z 1,8 2,6 na 3,9 u pacientky dlouhodobû léãené warfarinem (26,25 mg t dnû) po zahájení podávání kyseliny valproové (500 mg 2krát dennû), dávky warfarinu musely b t sníïeny na 8,75 mg t dnû. kyselina valproová sniïuje plazmatické koncentrace léãiva dosud neznám m mechanismem aripiprazol diazepam PacientÛm se schizofrenií (n = 10) léãen m aripiprazolem byla podávána kyselina valproová po dobu 5 dnû, tak aby bylo dosaïeno plazmatick ch koncentrací 50 150 mg/l. Do lo ke sníïení plochy pod kfiivkou aripiprazolu o 24 % a sníïení jeho maximálních plazmatick ch koncentrací o 26 %. Zdrav m dobrovolníkûm (n = 6) byla podávána kyselina valproová (500 mg 3krát dennû) a jednorázovû nitroïilnû aplikován diazepam (10 mg). Bylo zji tûno sníïení plochy pod kfiivkou diazepamu o 31 % a zv ení jeho na plazmatické bílkoviny nevázan ch koncentrací o 39 %. kombinace kyseliny valproové s léãivy nevedoucí k lékové interakci nebo vyvolávající jen klinicky zanedbatelné zmûny farmakokinetick ch vlastností bupropion, cimetidin, efavirenz, gabapentin, haloperidol, hydroxid hlinit, hydroxid hofieãnat, lithium, levetiracetam, lorazepam, clonazepam, clozapin, colesevelam, kombinovaná perorální kontraceptiva (levonorgestrel a ethinylestradiol), oxcarbazepin, paracetamol, paroxetin, ranitidin, risperidon (byl v ak pozorován vy í v skyt neïádoucích úãinkû, jako je ospalost, bolesti hlavy, závratû a sucho v ústech), uhliãitan vápenat, vigabatrin, tiagabin, zonisamid 22