Farmakoterapie farmakoterapeutické postupy inkontinence moči u žen Prof. MUDr. Alois Martan, DrSc. Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Úvod Inkontinence moči u žen není chorobou ve vlastním slova smyslu, nýbrž příznakem, který má různé příčiny. Symptom inkontinence moči je definován jako stížnost na jakýkoli vůlí neovladatelný únik moči. 2 Odhaduje se, že 30 50 % žen udává občasný únik moči a přibližně u 30 % z nich se jedná o urgentní typ inkontinence. 7 Pro přehlednost někdy používáme starší zjednodušenou klasifikaci inkontinence moči tabulka 1. Pravá stresová inkontinence jedná se o pasivní únik moči uretrou jako následek zvýšení nitrobřišního tlaku, který vzniká při současné nedostatečnosti uzávěrového mechanismu uretry. 3 Urgentní inkontinence (UI) je definována jako nechtěný únik moči při imperativním nucení na moč. Patofyziologicky může být urgentní inkontinence způsobena nadměrnými senzorickými impulzy z receptorů ve stěně močového měchýře nebo nedostatečnou inhibicí mikčního reflexu. Urgentní inkontinence moči zahrnuje tři vedoucí příznaky: polakisurii, nykturii a imperativní nucení na moč. Vegetativní nervový systém Dolní močový trakt je převážně pod kontrolou vegetativního nervového systému. Působí na něj jak sympatická, tak i parasympatická složka. Parasympatikus aferentní vlákna jdou převážně v plexus pelvicus. Přivádějí podněty z močového měchýře, které jsou vyvolány bolestí, teplem a proprioreceptivními podněty (nucení na močení, pocity plnosti), zadními kořeny do zadních míšních provazců (segmenty S2 S4) a jimi do mozku. Z CNS jdou impulzy cestou pyramidální a extrapyramidální na periferii do mikčního centra (detrusorového jádra) a odtud do močového měchýře a proximální uretry, kde se nacházejí gangliové synapse a postsynaptická vlákna. Tato vlákna jsou též parasympatická a tvoří část nervus pelvicus. Většina parasympatických ganglií leží ve stěně detrusoru, a jsou proto zranitelná při operaci, infekci či přepětím. Stěna močového měchýře, která je tvořena hladkou svalovinou, má hlavně parasympatickou inervaci. Stimulace n. pelvicus vyvolá nejen vzestup intravezikálního tlaku, ale podílí se i na uretrální relaxaci během močení. Sympatikus sympatická inervace (segmenty Th 10 L 2 ) z buněk postranních míšních rohů vycházejí pregangliová vlákna sympatiku předními míšními kořeny a po přerušení ve vegetativních gangliích jako plexus hypogastricus inferior přicházejí k močovému měchýři. Většina sympatických vláken je přerušena již v gangliích značně vzdálených cílovému orgánu. Pregangliové sympatické vlákno se větví k mnoha různým gangliovým buňkám a jediná gangliová buňka sympatiku dostává impulzy od několika různých pregangliových vláken. Pregangliové podráždění sympatiku proto může vést ke značně difuzní reakci. Adrenergní zakončení můžeme prokázat jak ve stěně a bazi měchýře, tak i v uretře. I zde jsou spojovací neurony s parasympatikem. α-adrenergní receptory převažují v oblasti trigonu a v proximální uretře, při jejich podráždění dojde ke kontrakci hladkého svalu a tím i ke zvýšení intrauretrálního tlaku. Podle některých autorů má výrazný podíl na změně intrauretrálního tlaku ovlivnění hladké svaloviny cév. β-adrenergní receptory se nacházejí hlavně v oblasti fundu močového měchýře a při jejich podráždění nastává relaxace svaloviny. Sympatický systém má hlavní roli při udržení moči. Mediátory přenosu jsou látky zprostředkující přenos vzruchu z presynaptického nervového zakončení na postsynaptickou membránu. V periferní části vegetativního nervového systému se mediátory uplatňují jednak v gangliích, jednak mezi postgangliovým zakončením a periferním efektorem. Přenos v gangliích sympatických i parasympatických zprostředkuje acetylcholin, který se uvolňuje ze zakončení pregangliového vlákna tzn. ve vegetativních gangliích je mediace cholinergní. Přenos na efektor para- tabulka 1 Zjednodušená klasifikace inkontinence moči Uretrální stresová inkontinence (genuinní stresová inkontinence GSI) urgentní inkontinence reflexní inkontinence paradoxní inkontinence Extrauretrální inkontinence kongenitální (extrophia vesicae, ektopický ureter) získaná (píštěle) 501
obrázek 1 Schéma inervace močového měchýře Pontinní mikční centrum Lumbální mícha Ganglion parasympatiku Hypogastrické nervy Močový měchýř Sakrální mícha Ganglion sympatiku Pánevní nervy Uretrální sfinkter Pudendální nerv sympatiku zprostředkuje rovněž acetylcholin, uvolňující se ze zakončení postgangliového vlákna. Přenos na efektor sympatiku zprostředkuje noradrenalin (se zanedbatelnou příměsí adrenalinu), uvolňující se ze zakončení postgangliového vlákna sympatiku. Postgangliová vlákna sympatiku jsou tedy adrenergní. V cílových orgánech existují dva základní typy adrenergních receptorů α a β. V oblasti hladkého svalstva vyvolá aktivace α-receptorů většinou kontrakci, aktivace β-receptorů relaxaci. Uretra a její podíl na udržení kontinence moči u žen Na inervaci uretry se podílejí jak sympatikus, parasympatikus, tak i somatické nervy. Příčně pruhovaná svalová vlákna uretry spolu se svaly dna pánevního zajišťují kontinenci na úrovni střední uretry ve stresových podmínkách, 502 tzn. při zvýšeném intraabdominálním a intravezikálním tlaku. Hlavní role příčně pruhovaného svalu tak spočívá v navození okamžité kontrakce při zvýšení nitrobřišního tlaku. Může být aktivován volně anebo reflexním mechanismem vyvolaným distenzí močového měchýře. Tento sfinkter je inervován převážně cestou n. pudendalis, který je součástí dvou reflexních oblouků: jeden je segmentální a zajišťuje trvalý tok motorických impulzů ke svalu, druhý je centrální zmotorické oblasti kůry. Motoneurony pudendálních nervů jsou uloženy v párovém Onufově jádře a řídí činnost příčně pruhovaného zevního sfinkteru uretry. Onufovo jádro vykazuje vysokou hustotu výskytu receptorů pro serotonin (5-HT) a noradrenalin (NA). Blokáda zpětného vychytávání 5-HT a NA zvyšuje aktivaci α 1 -adrenergních a 5-HT 2 -receptorů a vede ke zvýšení aktivity pudendálních nervů, což vede ke zvýšení tonu a k silnějšímu stahu příčně pruhovaného sfinkteru urety. 20
farmakoterapeutické postupy Léčba stresové inkontinence moči Při léčbě stresového typu inkontinence moči doporučujeme začít nejprve konzervativně. Pokud je tento typ inkontinence moči provázen výrazným sestupem stěn poševních a dělohy či nadměrnou pohyblivostí uretrovezikálního spojení, pak nemůžeme předpokládat dobrý léčebný účinek konzervativní metody a přistupujeme rovnou k operační léčbě. Možnosti medikamentózní léčby GSI (Genuine Stress Incontinence) Při podávání α 1 -adrenergních agonistů, kterých bylo použito s proměnlivým účinkem k léčbě GSI, se často vyskytovaly nežádoucí účinky, např. tachykardie a hypertenze. Přesto zůstává medikamentózní a kombinovaná léčba GSI v diskusi jako léčba první linie u žen s minimálním anatomickým defektem podpory uretrovezikální junkce, baze močového měchýře a proximální uretry či u žen s ISD (intrinsic sphincteric deficiency). Nové léky mohou být přínosem pro pacientky s tímto typem inkontinence moči. Ke zvýšení intrauretrálního tlaku se doporučují různé skupiny léků: α-adrenergní agonisté v léčbě GSI byly z α-adrenergních agonistů použity efedrin, phenylpropanolamin (PPA), norfenefrin, midodrin a methoxamin. 3,17,21 Efedrin a PPA byly podrobně studovány a u obou byl prokázán účinek na uretru. Efedrin byl podáván v dávce 25 50 mg 3x denně appa v dávce 50 100 mg 2 3x denně. Ačkoli již z prvních zpráv bylo známo, že tyto látky vyvolávají řadu nežádoucích účinků, např. bolesti hlavy, třes, poruchy spánku, bušení srdce a další, byly tyto léky u některých pacientů podávány ještě do nedávné doby. V roce 2000 byly publikovány případy, u nichž podávání těchto léčiv bylo v přímém vztahu k účinku na kardiovaskulární a centrální nervový systém. Proto bylo doporučeno efedrin a PPA ke zvýšení intrauretrálního tlaku nepodávat. Na rozdíl od nich midodrin a methoxamin působí selektivně na α 1 -receptory. 10 Zpočátku byly referovány dobré výsledky v léčbě GSI těmito léčivy, ale později se prokázalo, že methoxamin ve vyšší dávce způsobuje signifikantní zvýšení systolického tlaku a snížení srdeční frekvence. Tricyklická antidepresiva (např. imipramin) snižují kontraktilitu močového měchýře a zvyšují výtokový odpor vuretře. Mechanismus tohoto působení není dosud zcela jasný. Jedna z teorií vysvětluje mechanismus působení tricyklických antidepresiv na uretru inhibicí zpětného vstřebávání noradrenalinu v zakončení adrenergních nervů v uretře. To může být příčinou zvýšeného kontrakčního účinku noradrenalinu na hladkou svalovinu uretry. Důvodem, proč nejsou tricyklická antidepresiva široce užívána k léčbě GSI, jsou jejich nežádoucí účinky nejčastěji se jedná o třes, posturální hypotenzi, arytmii, únavu a další. Estrogeny účinek estrogenů při léčbě GSI je sporný. Rozbor objektivního hodnocení účinku estrogenů neprokazuje signifikantní změny. Nicméně estrogeny působí na cévy a vazivovou tkáň stěny uretry, dále pak zvyšují senzitivitu α-adrenergních receptorů a zvyšují množství epiteliálních buněk v uretře, což může být příčinou částečného ústupu obtíží GSI. U postmenopauzálních žen, které trpí opakovanými močovými infekcemi, mají estrogeny preventivní účinek. Nové možnosti v medikamentózní léčbě Pokračující světový výzkum na poli medikamentózní léčby GSI přinesl nové terapeutické možnosti. Studie prokázaly, že serotoninergní agonisté celkově potlačují parasympatické aktivity a zvyšují sympatickou a somatickou aktivitu v dolním močovém traktu; podporují plnění močového měchýře. Serotoninergní antagonisté mají opačný účinek. 5,18 Noradrenergní agonisté a antagonisté mají též vliv na sympatickou a somatickou aktivitu v dolním močovém traktu. 6,16 Sledování vlivu neurotransmiterů na dolní močový trakt při léčbě GSI vedlo k vývoji léků, které inhibují zpětné vstřebávání serotoninu a noradrenalinu ve spinální míše. V současné době se připravuje k zavedení do léčby GSI nové léčivo duloxetin (Yentreve), který se na rozdíl od periferně působících farmak uplatňuje centrálně jako inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu. Účinnost duloxetinu v léčbě GSI je vysvětlována jeho inhibicí zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu presynaptickými neurony v centrálním nervovém systému (sakrální mícha), čímž dochází ke zvýšení hladin serotoninu a noradrenalinu v synaptické štěrbině. Ve studiích na zvířatech vede inhibice zpětného vychytávání 5-HT a NA v centrálním nervovém systému ke zvýšené stimulaci příčně pruhovaného svalstva sfinkteru uretry pudendálními nervy, která se manifestuje osminásobným vzestupem elektromyografické (EMG) svalové aktivity a projevuje se pouze během plnící fáze mikčního cyklu. Duloxetin vede u žen ke zvýšení trvalého tonu svěrače a k jeho silnějším kontrakcím v průběhu zadržování moči, což vysvětluje jeho léčebný účinek u žen trpících GSI. Ze studie Thora vyplývá, že NA ani 5-HT nemají přímý vliv na motorické neurony a že napomáhají účinku neurotransmiteru glutamátu, který může přímo aktivovat motorické neurony a uplatňuje se při plnící fázi močového měchýře. Naopak při naplněném močovém měchýři a vyprazdňování byly motorické neurony inhibovány, což nastalo v důsledku nepřítomnosti glutamátu, který je pro jejich aktivaci bezpodmínečně nutný. 19,20 Proto duloxetin, inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu, nezpůsobuje retenci moči a poruchy při vyprazdňování močového měchýře. Biologický poločas eliminace duloxetinu se po perorálním podání pohybuje od 8 do 17 hodin (průměrně 12 hodin). Nežádoucí účinky a bezpečnost duloxetinu byly hodnoceny při podávání dávky 40 mg 2x denně pacientkám s GSI v placebem kontrolované studii. Nežádoucími účinky byly nejčastěji nauzea, sucho v ústech, únava, nespavost a zácpa. Analýza údajů ukazuje, že nežádoucí účinky byly nejčastěji uváděny v prvním týdnu léčby. Většinou byly tyto nežádoucí účinky pouze mírné až středně závažné. Nauzea se vyskytla u 23 % pacientek užívajících duloxetin, sucho v ústech u 12 %, ostatní nežádoucí účinky byly méně časté. 503
Přehled nejčastěji používaných léků v léčbě urgence či urgentní inkontinence moči Anticholinergika se čtyřmocným dusíkem v molekule tyto látky se z trávicího ústrojí absorbují nedokonale, membránami pronikají omezeně. Vedle účinků parasympatolytických mají i mírný blokující účinek na N-receptory ve vegetativních gangliích, což útlumem gangliového přenosu zvyšuje spasmolytický účinek zejména v oblasti trávicího ústrojí a močového měchýře. Trospium (Spasmed, Uraplex) je kvarterní amoniová sloučenina, u které dominuje spasmolytický účinek. Výhodou je, že trospium neproniká do likvoru a nemá účinky na CNS. Jeho biologický poločas eliminace se pohybuje mezi 5 15 hodinami, přičemž maximální plazmatické koncentrace je dosaženo za 4 6 hodin. Doporučené dávkování je 15 20 mg 2x denně. Má menší množství nežádoucích účinků při srovnání s oxybutyninem. Nevýhodou a léčebnou limitací většiny látek je nedostatečné selektivní zaměření na močový měchýř, což často způsobuje nepříjemné vedlejší nežádoucí účinky (sucho v ústech, zácpa, mlhavé vidění atd.). Ty pak mohou nejen znepříjemnit pacientkám léčbu, ale též u některých případů vést k jejímu přerušení. Z těchto důvodů se výzkum zaměřil na léčiva se selektivním působením hlavně na receptory M 2 am 3. Receptor M 3 hraje hlavní roli při kontrakci močového měchýře a receptor M 2 může hrát roli při kontrakci močového měchýře při některých patologických stavech. Receptorová selektivita je velmi důležitá pro maximální léčebný účinek s minimem nežádoucích účinků. Do této skupiny řadíme tolterodin (Detrusitol). Tolterodin vykazuje u žen s urgencí či urgentním typem inkontinence moči výrazné a dlouhotrvající působení na močový měchýř a jen malé ovlivnění slinných žláz či jiné nežádoucí účinky. 13,14,15 Ovlivnění receptoru M 3 je hlavní při léčbě urgentního typu inkontinence moči, i když ovlivnění receptoru M 2 v močovém měchýři se uplatňuje zejména u denervovaného hypertrofického močového měchýře. 8 Tolterodin má osmkrát menší afinitu k muskarinovým receptorům v příušní žláze než oxybutynin. Kompletně se absorbuje z trávicího ústrojí, poločas setrvání v oběhu je 2 3 hodiny. Je metabolizován v játrech na aktivní metabolit (DDO1), který má obdobné vlastnosti jako tolterodin. Tolterodin v lékové formě s rychlým uvolňováním (IR immediate-release) se podává nejčastěji v dávce 2 mg 2x denně. Účinek léčby můžeme zaznamenat za 4 týdny a maximální účinek pak za 5 8 týdnů. 11 Řada dvojitě slepých a placebem kontrolovaných studií u žen jak s motorickým (DI), tak senzorickým typem urgentní inkontinence moči prokázala redukci epizod inkontinence a snížení frekvence mikce. 1,13 Při srovnávacích studiích s oxybutyninem byl hlavně zaznamenán statisticky významně nižší výskyt pocitu suchosti v ústech. Někteří autoři doporučují podávání tolterodinu při špatné snášenlivosti oxybutyninu u dětí. 4 Ještě lepší účinek a rychlejší nástup se dosáhl při léčbě tolterodinem v lékové formě 504 s řízeným uvolňováním (ER extended-release), kdy je účinná látka uvolňována postupně. Tolterodin ER má o 18 % vyšší účinnost než IR. Výskyt nežádoucího účinku suchosti v ústech je u této formy léku nižší. Darifenacin je vysoce selektivní antagonista receptoru M 3, který má k tomuto receptoru pětkrát vyšší afinitu než k receptoru M 1. Nejčastějším nežádoucím účinkem je sucho v ústech a obstipace. Nově je k léčbě urgence a urgentní inkontinence moči doporučen solifenacin (Vesicare), který se dobře vstřebává po perorálním užití a je kompetitivním antagonistou cholinergních receptorů M 3 s vyšší selektivitou k močovému měchýři než ke slinným žlázám. Je účinný při léčbě všech symptomů OAB (dráždivý měchýř; overactive bladder) s nižší incidencí sucha v ústech. Doporučené dávkování je 5 10 mg 1x denně. Doporučeno je zahájit léčbu dávkou 5 mg a v případě nedostatečné terapeutické odpovědi je možno dávku zvýšit na 10 mg jednou denně. Výjimečně se mohou z nežádoucích účinků vyskytnout dvojité vidění a obstipace. Výsledky nové studie STAR prokazují velmi dobrý léčebný účinek zvýšením počtu plně kontinentních a výrazně zlepšených pacientek, s menším množstvím nežádoucích účinků. 9 Léky se smíšeným účinkem (spasmolytickým a parasympatolytickým) k léčbě je užíván oxybutynin (Ditropan, Uroxal) nejčastěji v dávce 5 mg 2x denně p. o. V počátku léčby musíme zhodnotit snášenlivost léku pacientem, případně výskyt nežádoucích účinků, a tomu pak přizpůsobit dávku. Oxybutynin působí lokálně anesteticky, má přímý myorelaxační účinek a působí jako parasympatolytikum. Nežádoucí účinky jsou převážně suchost v ústech, obstipace, poruchy vidění a únava. V nedávné době bylo podávání IR formy (immediate-release) s okamžitým uvolňováním účinné látky první volbou při léčbě urgentní inkontinence moči u žen. Bohužel oxybutynin nepůsobí cíleně na genitourinární trakt, a proto způsobuje systémové reakce, které tvoří jeho nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky jsou menší, pokud celková léčebná denní dávka nepřesáhne 5 mg (tzn. 2x denně 2,5 mg). Nová výhodná léková forma oxybutyninu (Ditropan XL) zaručuje 24hodinovou účinnost v jedné denní dávce (5, 10, 15 mg 1x denně p. o.). Ve srovnání se starší formou oxybutyninu je biologická dostupnost XL formy vyšší a tato forma výrazněji redukuje epizody úniku moči a poněkud snižuje nežádoucí účinky léku. Obdobné výsledky s léčbou urgentní inkontinence moči jsou referovány i při léčbě transdermální formou (TD) oxybutyninu (Oxytrol). Kontrolní studie prokazují, že TD forma oxybutyninu má stejný léčebný účinek jako oxybutynin IR a má menší výskyt vedlejších nežádoucích účinků léku. Účinnost oxybutyninu je dobře dokumentována, ačkoli často je jeho klinické užití limitováno vedlejšími nežádoucími účinky. Jiné způsoby a formy užívání léku TD a XL vedou ke snížení jejich výskytu. Propiverin (Mictonorm, Mictonetten) je další látka, která působí jako parasympatolytikum a blokátor kalciového kanálu. Doporučené dávkování je 15 mg p. o. 2x denně. Z výsledků dvojitě slepých, placebem kontrolovaných studií vyplývá, že toto léčivo signifikantně zvyšuje kapacitu
močového měchýře. Má však též řadu nežádoucích účinků, které vyplývají z jeho anticholinergního působení. Sucho v ústech se ve studii vyskytovalo u 37 % vyšetřovaných žen oproti 8 % u žen užívajících placebo. Tricyklická antidepresiva imipramin (Melipramin), tricyklické antidepresivum, se podává ve zvyšujících se dávkách. Nejčastěji začínáme dávkou 25 mg na noc a dávkování se zvyšuje do dosažení účinku či výskytu nežádoucích reakcí. Nejčastěji se podává 25 mg 2 3x denně. Mohou se též objevit nežádoucí účinky léku, jako například únava, slabost, ortostatická hypotenze, arytmie a další, které vyplývají hlavně z anticholinergního působení. Působí anticholinergně a α-adrenergně, což způsobuje relaxaci močového měchýře a stah uretrálního sfinkteru. Toto kombinované působení se uplatňuje zejména při léčbě smíšeného typu inkontinence moči. Další typy léků se užívají zcela minimálně, a proto o nich nebude podrobněji pojednáno (např. blokátory kalciových kanálů, inhibitory syntézy prostaglandinů, antiparkinsonika, β 2 -sympatomimetika), nově se klinicky zkoušejí léky ovlivňující draslíkový kanál. Otevření draslíkových kanálů v membráně hladkých svalových buněk močového měchýře způsobuje pohyb K + z buňky ven, což vede k hyperpolarizaci, a tím k inhibici dráždivosti hladkého svalu. Estrogeny výskyt detrusorové instability u žen se zvyšuje s věkem, a je proto častý u postmenopauzálních žen. Estrogenní receptory byly prokázány hlavně v oblasti uretry a v trigonu močového měchýře. Estrogeny mimo zlepšení trofiky zvyšují i senzitivitu α-receptorů v uretře, což vysvětluje, proč léčba estrogeny může být úspěšná iustresového typu inkontinence, i když řada studií neprokazuje změny urodynamických parametrů. Na úspěchu léčby senzorického typu urgentní inkontinence se podílí mimo jiné i snížení prahu dráždivosti receptorů ve stěně močového měchýře. Estrogeny mohou zmírnit příznaky polakisurie, nykturie, urgence a dysurie a podle některých autorů též snižují rozvoj infekce močových cest po menopauze. Proto u žen po menopauze je vhodné zvážit také lokální či celkovou hormonální léčbu, po které mohou příznaky urgence ustoupit. Literatura 1 Abrams P, Freeman R, Anderstrom C, et al. Tolterodine, a new antimuscarinic agent: as effective but better tolerated than oxybutinin in patients with an overactive bladder. Br J Urol 1998;81:801 10. 2 Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002;21:167 78. 3 Awad SA, Downie J, Kirulita J. Alpha adrenergic agents in urinary disorders of proximal urethra. Br J Urol 1978;50:332. 4 Bolduc S, Upadhyay J, Payton J, et al. The use of tolterodine in children after oxybutynin failure. BJU International 2003;91:398 401. 5 Danuser H, Thor KB. Spinal 5-HT2 receptor-mediated facilitation of pudendal nerve reflex in the anaesthetized cat. Br J Pharmacol 1996;118:150 4. 6 Gajewski J, Downie JW, Awad SA. Experimental evidence for a central nervous system site of action in the effect of alphaadrenergic blockers on the external urinary sphincter. J Urol 1984;132:403 9. 7 Hunskaar S, Burgio K, Diokno AC, et al. Epidemiology and natural history of urinary incontinence. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, et al. (Eds): Incontinence. Health Publication Ltd., Plymouth, UK, 2002. 8 Chapple CR, Yamanishi T, Chess-Williams R. Muscarinic receptor subtypes and management of the overactive bladder. Urology 2002;60(Suppl 1):82 8. 9 Chapple CR. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol 2005. In press. 10 Jonas D. Treatment of female stress incontinence with midodrine: preliminary report. J Urol 1997;118:980 2. 11 Jonas U, Hofner K, Madesbacher H, et al. Efficacy and safety of two doses of tolterodine versus placebo in patients with detrusor overactivity and symptoms of frequency, urge incontinence, and urgency: urodynamic evaluation. World J Urol 1997;15:144 51. 12 Millard R, Tuttle J, Moore K, et al. Clinical efficacy and safety of tolterodine compared to placebo in detrusor overactivity. J Urol 1999;161:1551 5. 13 Nilvebrant L, Hallen B, Larson G, et al. Tolterodine a new bladder selective muscarinic receptor antagonist: preclinical pharmacological and clinical data. Life Sci 1997;60:1129 36. 14 Nilvebrant L, Sundquist S, Gillberg PG. Interaction of tolterodine with cholinergic muscarinic receptors in human detrusor. Neurourol Urodyn 1996;15:310 11. 15 Nilvebrant L, Anderson K, Gillberg PG, et al. Tolterodine a new bladder selective muscarinic receptor antagonist: preclinical pharmacological and clinical data. Eur J Pharmacol 1997;327:195 207. 16 Pederson E, Torring J, Klemar B. Effect of the alpha-adrenergic blocking agent thymoxamine on the neurogenic bladder and urethra. Acta Neurol Scand 1980;61:107 14. 17 Steward B, Borowsky L, Montague D. Stress incontinence: conservative therapy with sympathomimetic drugs. J Urol 1976;115:558. 18 Thor KB, Hisamitsu T, de Groat WC. Unmasking of a neonatal somatovesical reflux in adult cats by the serotonin autoreceptor agonist 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine. Brain Res Dev Brain Res 1990;54:35 42. 19 Thor KB, Katofiasc MA. Effects of duloxetine, a combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, on central neural control of lower urinary tract function in the chloralose anesthetized female cat. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274:1014 24. 20 Thor KB. Serotonin and norepinephrine involvement in efferent pathways to the urethral rhabdosphincter: implications for treating stress urinary incontinence. Urology 2003; 62(Suppl. 4A):3 9. 21 Viktrup L, Bump RC. Pharmacological agents used for the treatment of stress urinary incontinence in women. Curr Med Res Opin 2003;19:485 90. klinické studie Antibakteriální profylaxe po chemoterapii solidních nádorů a lymfomů Ačkoliv význam profylaxe antibiotiky po podání chemoterapeutické kúry solidních nádorů či lymfomů bývá stále předmětem řady diskusí, poznatky z nové klinické studie vnášejí do této problematiky poněkud nový pohled. V této studii (n = 1 565) levofloxacin v dávce 500 mg/den již v průběhu prvního cyklu, v porovnání s placebem, výrazně snižoval riziko febrilií (3,5 vs 7,9 %; p< 0,001) u pacientů s rakovinou prsu, plic, varlat či u pacientů s lymfomem. V celém průběhu chemoterapie se febrilie vyskytly u 10,8 vs 15,2 % pacientů ve prospěch levofloxacinu (p = 0,01), přičemž hospitalizace byla nutná u 15,7, resp. 21,6 % z nich (p = 0,004). Literatura Cullen M, Steven N, Billingham L, et al. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med 2005;353:988 98. 506