SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Streptase 250 000 IU Streptase 750 000 IU Streptase 1 500 000 IU Prášek pro přípravu injekčního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Streptase 250 000 IU 134-176 mg lyofilizovaného prášku obsahuje 250 000 IU stabilizované čisté streptokinázy. Streptase 750 000 IU 139-182 mg lyofilizovaného prášku obsahuje 750 000 IU stabilizované čisté streptokinázy. Streptase 1 500 000 IU 147-192 mg lyofilizovaného prášku obsahuje 1 500 000 IU stabilizované čisté streptokinázy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu injekčního roztoku. Popis přípravku : bílý až nažloutlý lyofilizovaný prášek.. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Celkové podání - Akutní transmurální infarkt myokardu (ne starší 12 hodin) s přetrvávajícím ST- zvýšením segmentu nebo současný blok levého raménka - hluboká žilní trombóza, (ne starší než 14 dní) - akutní, masivní plicní embolie, - akutní nebo subakutní trombóza periferních tepen - chronické okluzivní tepenné choroby (ne starší než 6 týdnů), Lokální podání - akutní infarkt myokardu k re-kanalizaci koronárních cév (ne starší než 12 hodin), - akutní, subakutní a chronická trombóza stejně tak embolie periferních žil a periferních tepen. Poznámka: Dobrý výsledek léčby není možný, pokud uvedený čas podávání nebyl dodržen. 4.2 Dávkování a způsob podání Pro intravenózní nebo intrakoronární podání. Obvyklý intravenózní dávkovací režim zahrnuje počáteční dávku, která slouží k inaktivaci streptokinázových protilátek, na ni navazuje udržovací dávka, která slouží k dosažení fibrinolýzy. 1/8
K zabránění hypersenzitivní reakce okamžitého typu, která bývá většinou důsledkem příliš rychlého podání počáteční dávky, je třeba v počátku léčby provádět infúzi pomalu. U pacientů, jejichž anamnéza ukazuje na dispozici ke zvýšené hladině antistreptokinázových protilátek v plazmě, je potřeba před podáním počáteční dávky provést test na resistenci na streptokinázu. Akutní (rozvíjející se) infarkt myokardu Ke krátkodobé lýze trombotických uzávěrů koronárních cév se podává intravenózně dávka 1 500 000 IU po dobu 60 minut. Odpověď je třeba monitorovat sledováním trombinového času (TT) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT). Při lokální lýze trombotických uzávěrů koronárních cév se podává intrakoronárně katetrem počáteční dávka 20 000 IU, následovaná udržovací dávkou 2 000 4 000 IU/min po dobu 30 90 minut. Výsledek je možno sledovat pomocí angiografie; pokud je dosaženo dostatečného krevního průtoku, mělo by se s léčbou pokračovat po dobu ještě dalších 15 30 minut. Plicní embólie, arteriální trombózy a embolie, venózní trombózy Při dlouhodobé lýze periferních cévních uzávěrů monitorované sledováním trombinového času (TT) se podává intravenózně počáteční dávka 250 000 IU po dobu 30 minut, následovaná udržovací dávkou 100 000 IU/hod. TT by se měl prodloužit na 2 4násobek normální hodnoty po 6 8 hodinách od počátku léčby. Koncentrace fibrinogenu by neměla klesnout pod 1,0 g/l. Při plicní embólii léčba probíhá po dobu 24 hodin; při arteriálním uzávěru léčba trvá 24-72 hodin a při hluboké venózní trombóze po dobu 72 hodin. Alternativně lze provést krátkodobou lýzu periferních arteriálních a venózních uzávěrů, při které se podává intravenózně počáteční dávka 250 000 IU po dobu 30 minut, na ni navazuje udržovací dávka 1 500 000 IU/hod. po dobu 6 hodin (maximálně 9 000 000 IU na cyklus). Tento šestihodinový léčebný cyklus se může opakovat po 24 hodinách v závislosti na úspěchu léčby a aktuálních hodnotách srážlivosti. Děti: Bezpečnost a účinnost podávání přípravku dětem nebyly stanoveny. 4.3 Kontraindikace Léčba streptokinázou je kontraindikována v následujících případech: - předchozí přecitlivělost na streptokinázu nebo pomocné látky - akutní nebo nedávné krvácení, hemoragické diatézy - gastrointestinální vředy - akutní pankreatitida - akutní mnohočetná poranění (polytrauma) - mozková nebo míšní poranění a prokázaný nádor mozku - endokarditida - mitrální vady s fibrilací síní - aneuryzma - těžká nekontrolovaná hypertenze (s opakovanými hodnotami více než 200 mm Hg systolického a 110 mm Hg diastolického tlaku) - aktivní tuberkulóza a ostatní kavernózní plicní choroby - těžká diabetická retinopatie - sepse nebo septická trombóza Streptokináza je rovněž kontraindikována v prvních 18 týdnech těhotenství. Při onemocněních v těhotenství spojených se zvýšeným rizikem krvácení např. placenta previa je podávání kontraindikováno po celou dobu těhotenství. 2/8
Kontraindikace časově ohraničené: - nedávno proběhlé operace (po dobu 6 12 dní po menších operacích a 3 6 týdnů po velkém chirurgickém zákroku) - neurochirurgické zásahy (po dobu až 8 týdnů) - arteriální punkce a i.m. injekce (po dobu 10 dní, ale po translumbální aortografii, po dobu 4 týdnů) - akutní cerebrovaskulární příhoda (po dobu nejméně 3 měsíců) - biopsie jater nebo ledvin (po dobu 10 dnů) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Terapie streptokinázou musí být obzvláště pečlivě zvažována a její průběh pečlivě monitorován u těchto stavů: - kardiopulmonální resuscitace a stav po masáži srdce - nádory spojené se zvýšeným rizikem krvácení - bronchiektázie se sklonem k hemoptýze - jícnové varixy - astma bronchiale - těžké poškození jater nebo těžká ledvinová insuficience - těžká cukrovka - u pacientů starších 75 let - nemoci urogenitálního traktu se sklonem ke krvácení - chronické onemocnění střev - menoragie (normální menstruační krvácení nepředstavuje kontraindikaci) - nedávný porod nebo potrat (streptokináza by neměla být podána dříve než za 10 dnů po porodu nebo potratu - dlouhodobá katetrizace - intubace - předchozí terapie antikoagulancii - předchozí terapie streptokinázou (v posledních 12 měsících,ve specifických případech i déle; titr antistreptokinázových protilátek > 300 IU streptokinázy na 1 ml krve) nebo u předchozí streptokokové infekce (např. akutní revmatická horečka) Jelikož se antistreptokinázové protilátky tvoří mezi 5 dnem až 12 měsícem od doby prvního podání streptokinázy, opakované použití přípravků obsahujících streptokinázu může být spojeno se sníženou účinností a/nebo se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků, zejména s možností anafylaktické reakce. Pacientkám užívajícím orální kontraceptiva, které jsou léčeny streptokinázou pro hlubokou žilní trombózu, by neměla být tato kontraceptiva vysazena, z důvodu rizika intrauterinního krvácení. V následujících případech je odpověď na léčbu streptokinázou sporná: - lokální intrakoronární lýza u srdečních infarktů starších 12 hodin - intravenózní léčba infarktu myokardu staršího 24 hodin - lokální léčba chronických arteriálních uzávěrů a embolických uzávěrů starších 6 týdnů - hluboká žilní trombóza trvající déle než 14 dní V závislosti na dávce může terapie streptokinázou interferovat s laboratorními testy následujícím způsobem: 3/8
- redukovat čas lýzy euglobulinu - prodlužovat trombinový čas (TT), protrombinový čas ( Quickův test) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aptt) - snižovat hladinu plasminogenu a fibrinogenu - zvyšovat hladinu degradačních produktů fibrinogenu - redukovat hladinu α 2-makroglobulinu a α 2-antiplasminu - snižovat krevní a plasmatickou viskozitu - snižovat počet červených krvinek a agregaci krevních destiček - zvyšovat rychlost sedimentace erytrocytů Monitorování pacienta: Před zahájením terapie streptokinázou je třeba určit stav hemostatických parametrů pacienta prostřednictvím měření trombinového času (TT), parciálního tromboplastinového času (PTT), hematokritu a počtu trombocytů; je třeba přerušit podávání heparinu a TT by měl být nižší než dvojnásobek normální hodnoty. Během léčby streptokinázou je třeba počítat s výrazným poklesem sérového fibrinogenu a vzestupem trombinového času. Srážecí parametry (TT a PTT) je třeba sledovat v intervalu asi 4 hodin. K prevenci retrombotizace postižených míst musí po každé léčbě streptokinázou následovat doléčení pomocí antikoagulancií a přípravky zabraňujícími agregaci trombocytů (zpočátku heparinem v dávce 500 1 000 IU/hod., poté orálně kumarinovými deriváty), přičemž je nutno vzít v úvahu možnost zvýšeného rizika krvácení během podání heparinu. Reakci na trombolytickou léčbu heparinem je třeba kontrolovat sledováním TT (prodloužení TT 2 4krát) a PTT (prodloužení 1,5 2,5krát), léčbu kumarinovými deriváty pomocí Quickova testu. Účinky heparinů včetně nízkomolekulárních (LMW) heparinů je možno neutralizovat podáním protaminsulfátu. Před začátkem léčby by TT neměl být vyšší než dvojnásobek normální hodnoty. Celková doba trombolytické léčby by neměla překročit 5 dní vzhledem ke zvýšenému riziku alergických reakcí na základě stoupajícího titru protilátek v průběhu léčby streptokinázou. 4. 5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antikoagulancia a další léky ovlivňující tvorbu a funkci krevních destiček (např. heparin, kumarinové deriváty, kyselina acetylsalicylová, dipyridamol, dextran) mají schopnost interakce se streptokinázou. Aby se zabránilo zvýšenému riziku krvácení, je nutno omezit používání těchto přípravků. Po podání kumarinových derivátů je fibrinolýza možná pouze ve výjiimečných případech. Podle nejnovějších poznatků může doplňková léčba kontrolovanými dávkami kyseliny acetylsalicylové v kombinaci se streptokinázou přinést při léčbě akutního infarktu myokardu synergický efekt vedoucí ke zlepšení výsledků léčby. 4.6. Těhotenství a kojení Vzhledem k nebezpečí odloučení placenty by streptokináza neměla být podávána během prvních 18 týdnů těhotenství. V dalších měsících těhotenství se trombolytická terapie provádí jen z vitální indikace. Streptokináza je rovněž kontraindikována v těhotenství při onemocněních spojených s rizikem krvácení (např. placenta previa). V poporodní fázi by neměla být streptokináza nasazena dříve než po 10 dnech. Není známo, zda se streptokináza vylučuje do mateřského mléka. Pokud je podání streptokinázy kojícím ženám nezbytné, doporučuje se přerušit kojení. 4.7 Účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje 4/8
Neuvádí se. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky podle klinických studií a postmarketingových zkušeností. Jsou použity standardní kategorie četnosti: Velmi časté > 1/10 Časté > 1/100 a < 1/10 Méně časté > 1/1.000 a < 1/100 Vzácné > 1/10.000 a < 1/1.000 Velmi vzácné < 1/10.000 (včetně jednotlivých hlášených případů) Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Krvácení v místě vpichu a ekchymóze. Gastrointestinální a urogenitální krvácení, krvácení z nosu. Méně časté: Cerebrální krvácení s komplikacemi a možností úmrtí, krvácení do sítnice, závažná krvácení (také s úmrtím ) včetně krvácení do jater, retroperitoneální krvácení, ruptura sleziny. Vzácně je vyžadována transfuze krve. Velmi vzácné: Krvácení do perikardu včetně ruptury myokardu během trombolytické léčby akutního infarktu myokardu. Při výskytu těžkých krvácení je nutné přerušit léčbu přípravkem Streptase a podat inhibitory proteinázy např. aprotinin v následujících dávkách: počáteční dávka 500 000 KIU (Kallikrein Inactivator Unit), je-li nutné 1,000 000 KIU a následně 50 000 KIU každou hodinu intravenózně, tak dlouho až se krvácení zastaví. Doporučuje se současné podání syntetických antifibrinolytik. V případě nutnosti podání koagulačních faktorů. O účinku podání syntetických antifibrinolytik bylo referováno u jednotlivých případů krvácení. Poruchy imunitního systému Velmi časté: Vznik steptokinázových protilátek (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Časté: alergicko-anafylaktické reakce, s vyrážkou, zarudnutím, svěděním, kopřivkou, angioneurotickým edémem, dušností, bronchospazmem a hypotenzí. Velmi vzácné: Alergické reakce jako výskyt sérové nemoci, artritidy, vaskulitidy, nefritidy a neuroalergických příznaků (polyneuropatie, např. Guillan Barré syndrom), závažné alergické reakce končící šokem včetně zástavy dechu. Mírné a středně těžké alergické reakce lze léčit antihistaminiky a/nebo kortikosteroidy. Objeví-li se závažné alergicko-anafylaktické reakce je nutné léčbu přípravkem Streptase okamžitě přerušit a zahájit příslušnou léčbu.doporučuje se běžná medikamentozní léčba pro šok. Léčba lýze může pokračovat homology fibrinolytik. Poruchy nervového systému Vzácné: Neurologické příznaky ( např. závrať, zmatenost. Paralýza, hemiparéze, vzrušení nebo křeče) ve spojení s cerebrálním krvácením nebo kardiovaskulární poruchou s hypoperfuzí mozku. Srdeční a cévní poruchy Časté: Na začátku léčby pokles krevního tlaku, tachykardie nebo bradykardie (viz bod 4.4, Rychlost infuze a profylaxe kortikosteroidy). Velmi vzácné: embolie krystalického cholesterolu. U pacientů s infarktem myokardu při fibrolytické léčbě přípravkem Streptase bylo referováno o následujících příhodách jako komplikacích infarktu myokardu a/nebo příznacích reperfuze: 5/8
Velmi časté: hypotenze, zrychlení a porucha srdečního rytmu, angina pectoris. Časté: opakující se ischémie, srdeční porucha, opakovaný infarkt, kardiogenní šok, perikarditida, plicní edém. Méně časté: srdeční zástava (vedoucí k zástavě dechu), mitrální insuficience, perikardiální efúze, kardiální tamponáda, myokardiální ruptura, plicní nebo periferní embolie. Tyto kardiovaskulární komplikace mohou být život ohrožující a mohou vést k úmrtí. Během lokální lýze periférní artérie nelze vyloučit distální embolizaci. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Po intrakoronální trombolytické léčbě u pacientů s rozsáhlým infarktem myokardu ne-kardiogenní plicní edém. Gastrointestinální poruchy Časté: Nauzea, průjem, bolest v epigastriu a zvracení. Celkové poruchy Časté: Bolesti hlavy a zad, bolesti svalů, zimnice, vzestup teploty, stejně tak jako astenie/malátnost. Laboratorní nálezy Časté: Přechodné zvýšení hodnot sérových transamináz stejně tak i bilirubinu. 4.9 Předávkování a) Příznaky a symptony Excesivní podání streptokinázy může vést k masivním hemoragiím, dlouhodobé předávkování se projevuje retrombotizací v důsledku dlouhodobého snížení hladiny plazminogenu. b) Léčba (viz část 4.8) 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina :fibrinolytikum ATC kód: B01A D01 Streptokináza je fibrinolyticky aktivní látka. V kombinaci s plazminogenem tvoří streptokinázoplazminogenový aktivátorový komplex, který je dále přeměněn na streptokinázo-plazminový komplex, který následně převádí volný plazminogen na plazmin. Množství produkovaného plazminu a tím i výsledek trombolytické aktivity závisí na relativních množstvích streptokinázy a plazminogenu v krvi. Při nízkých dávkách steptokinázy převládá rozpuštění trombu exogenní trombolýzou, zatímco při vysokých dávkách probíhá endogenní trombolýza. Streptokinázo-plazminogenový komplex a volná streptokináza penetrují do trombu a aktivují přeměnu plazminogenu na plazmin. Kromě toho probíhající lýza zvyšuje hladinu degradačních produktů fibrinogenu, které působí antikoagulačně a inhibují polymerizaci. Degradace fibrinogenu snižuje rovněž viskozitu krve. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Streptokináza vykazuje dvoufázovou eliminační křivku. Malá část látky je vázána na antistreptokinázové protilátky a bje metabolizována s poločasem 18 minut, většina streptokinázy vytváří streptokinázo-plazminogenovýaktivátorový komplex a je biotransformována s poločasem asi 80 minut. Podobně jako jiné bílkoviny je streptokináza metabolizována proteolyticky v játrech a eliminována ledvinami. 6/8
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie na zvířatech prokázaly, že akutní toxická dávka představuje mnohonásobek obvyklé terapeutické dávky. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Lidský albumin, monohydrát natrium-hydrogen-glutamátu, polygelin 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. Pro další ředění rekonstituovaného roztoku jsou doporučeny speciální infuzní roztoky. Viz také bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Chraňte před mrazem. Chemická a fyzikální stabilita po rozpuštění byla prokázána na dobu 24 hodin při 2-8 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po rozpuštění jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8 C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička na 6 ml, z bezbarvého tubulárního skla (Typ I.Ph.Eur.), uzavřená pryžovou zátkou, hliníkovým pertlem a plastikovým krytem. Velikost balení : 1 lahvička a 10 lahviček po 250 000 IU 1 lahvička a 10 lahviček po 750 000 IU 1 lahvička a 10 lahviček po 1 500 000 IU 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním K rychlému rozpuštění lyofilizovaného prášku se vstříkne do lahvičky 5 ml fyziologického roztoku. Přebytečný vzduch se odstraní krátkým uvolněním jehly ze stříkačky. Po rekonstituci fyziologickým roztokem, bezbarvá, slabě nažloutlá čirá tekutina. Při aplikaci streptokinázy infuzní pumpou se může použít jako rozpouštědlo fyziologický roztok, roztok Ringer -laktátu, 5% roztok glukózy nebo roztok fruktózy. Pro větší zředění a zvláště, je-li nutno zachovat roztok stabilní delší dobu, doporučuje se jako rozpouštědlo Haemaccel. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI CSL Behring GmbH, Marburg, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Streptase 250 000 IU : 16/549/92-A/C Streptase 750 000 IU : 16/549/92-B/C Streptase 1 500 000 IU : 16/549/92-C/C 7/8
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 19.10.1992 / 17.12. 2008 10. DATUM REVIZE TEXTU 17.12. 2008 8/8