nimesulidum MUDr. Tomá DoleÏal, MUDr. Jifií Slíva Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha Souhrn DoleÏal T, Slíva J. Nimesulidum. Remedia 2004;14:2 10. Nimesulid je nesteroidní antirevmatikum, analgetikum, preferenãní inhibitor cyklooxygenázy 2 (CX-2), inhibice je 1,3x aï 2,5x selektivnûj í vûãi CX-2 neï vûãi CX-1. Podání nimesulidu vede rovnûï k omezení tvorby kyslíkov ch radikálû a k anticytokinovému úãinku. Analgetick úãinek je zprostfiedkován perifernû a centrálnû. Nimesulid se po perorální aplikaci velmi dobfie a rychle vstfiebává, nástup analgetického úãinku je 15 30 minut. V doporuãovan ch dávkách 100 mg 2x dennû je velmi úãinn nejen pfii léãbû bolesti rûzného charakteru, ale rovnûï pfii léãbû a tlumení zánûtliv ch procesû. Nimesulid je indikován jak k terapii revmatick ch chorob (osteoartróza, periartropatie), tak k léãbû bûïn ch akutních bolestí (bolesti hlavy, zubû, muskuloskeletální bolesti, bolesti zad, dysmenorea). Nimesulid se také v dávkách 200 400 mg dennû ukázal b t úãinn m v terapii psoriatické artritidy. Nejsledovanûj ími a nejrizikovûj ími neïádoucími úãinky nesteroidních antirevmatik jsou úãinky v oblasti gastrointestinálního traktu. Nimesulid, jako zástupce CX-2 preferenãních inhibitorû, je v tomto ohledu v hodou. Klíãová slova: nimesulid nesteroidní antirevmatika preferenãní inhibice CX-2. Summary DoleÏal T, Slíva J. Nimesulidum. Remedia 2004;14:2 10. Nimesulide belongs to a large group of non-steroidal antiinflammatory and analgesic drugs, it is a preferential inhibitor of cyclooxygenase 2 (CX-2), inhibition is 1.3 to 2.5 fold more selective for CX-2 than for CX-1. Administration of nimesulide causes inhibition of oxygen radicals synthesis and anti-cytokine effect. Its analgesic effect is due to influence on both the central and peripheral level. After oral administration is well and fast absorbed, onset of analgesia is observed by 15 30 minutes. It is very effective in both treatment of pain of different characters and treatment of inflammatory processes at recommended dosage regimen 100 mg twice daily. It is indicated for both treatment of rheumatic diseases (osteoarthrosis, periarthropathia) and treatment of common acute pain (headache, dental pain, musculo-sceletal pain, back pain, dysmenorrhea). Moreover, nimesulide at dosages of 200 400 mg, has been shown as very effective drug in treatment of psoriatic arthritis. The most often monitored and most dangerous adverse effects of non-steroidal antiinflammatory drugs concern mainly gastrointestinal tract. Nimesulide, one of the preferential CX-2 inhibitors, has better gastrointestinal profile. Key words: nimesulide non-steroidal antiinflammatory drugs preferential inhibition of CX-2. Farmakologická skupina Nesteroidní antirevmatikum, analgetikum, preferenãní inhibitor cyklooxygenázy 2 (CX-2). Chemické a fyzikální vlastnosti Nimesulid je chemicky 4-nitro-2-fenoxymethansulfonanilid. Strukturní vzorec: C 13 H 12 N 2 5 S Molekulová hmotnost: 308,3 Nimesulid je fiazen do velké lékové skupiny nesteroidních antiflogistik. Chemicky se v ak od ostatních látek této skupiny li í funkãní sulfonanilidovou skupinou zabudovanou do jeho struktury [1]. Av ak i zde je popisována strukturní analogie s fenoprofenem. V doporuãovan ch dávkách 100 mg 2x dennû je velmi úãinn nejen pfii léãbû bolesti rûzného charakteru, ale rovnûï pfii léãbû a tlumení zánûtliv ch procesû. Mechanismus úãinku Nimesulid se fiadí mezi nesteroidní antiflogistika (NSAID nonsteroidal antiinflammatory drugs, nesteroidní antirevmatika, NSA), a vykazuje tedy úãinky protizánûtlivé, analgetické a antipyretické. Stejnû tak jako ostatní zástupci této lékové skupiny, i nimesulid pûsobí blokádu enzymu cyklooxygenázy (PGH 2 - syntetáza, PGHS). Kromû toho na periferii pfiedchází bradykininem ãi cytokiny navozené hyperalgezii pomocí inhibice uvolàování TNF-α (tumor necrosis factor-α). Relativnû nedávno bylo zji tûno, Ïe hlavním místem pûsobení bude centrální nervov systém, kde bûhem zánûtu dochází ke znaãnému nav ení cyklooxygenáz, zejména CX-2 izoformy. MoÏn centrální úãinek nimesulidu je podpofien jeho relativnû vysokou lipofilitou a pka (pfiibliïnû 6,5), coï umoïàuje pomûrnû snadnou difuzi do mozku, kde dosahuje koncentrací nutn ch k vyvolání inhibice aktivity CX-2. Nimesulid se HN N 2 S 2 CH3 C 13 H 12 N 2 5 S 308,3 br. 1 Chemický strukturní vzorec nimesulidu 2 nimesulidum
svou in vitro a in vivo prokázanou afinitou k jednotliv m typûm cyklooxygenázy fiadí k tzv. preferenãním inhibitorûm CX-2. V echny oblasti mozku, v nichï dochází k nimesulidem navozenému sníïení tvorby zmiàované cyklooxygenázy, mají (kromû nucleus supraopticus) bohatou serotoninergní inervaci, coï dává vzniknout hypotéze o moïném, alespoà ãásteãném zapojení tohoto systému do procesu vnímání bolesti. Je tedy rovnûï moïné, Ïe nimesulid pûsobí i prostfiednictvím tohoto systému, jak bylo jiï popsáno i u nûkter ch analgetik [2]. Vedle v e popsan ch úãinkû b vá ãasto zmiàováno i ovlivnûní tvorby dal- ích endogenních pûsobkû, jak mi jsou napfi. reaktivní formy kyslíku (RAF), nûkteré enzymy, cytokiny, PAF (platelet activating factor) ãi histamin. Nimesulid inhibicí PDE IV (fosfodiesteráza IV) a proteinkinázy C omezuje tvorbu voln ch kyslíkov ch radikálû stimulovan mi polymorfonukleáry. vlivnûním inhibitoru plazmatické α 1 -proteinázy sniïuje aktivitu proteolytick ch enzymû (kolagenáz, elastáz). Zabra- Àuje tvorbû metaloproteáz, které se podílejí na destrukci chrupavky napfi. pfii osteoartróze. Nimesulid rovnûï vykazuje pfiím scavenging ( zhá ecí ) úãinek na jiï vytvofiené silné oxidanty. SníÏením intracelulární koncentrace camp v neutrofilech pûsobí inhibici PAF a leukotrienu B 4. Inhibuje chemotaxi a tlumí tvorbu leukotrienu C 4 v aktivovan ch eozinofilech. V Ïírn ch buàkách a bazofilech zabraàuje uvolàování histaminu. Ve studiích byla téï prokázána inhibice apoptózy chondrocytû a moïné ovlivnûní glukokortikosteroidních receptorû. br. 2 rûzné fyzikální, chemické a zánûtlivé struktury prostaglandin G/H-syntáza 1 prostacyklin (PGI 2 ) endotel ledviny trombocyty mozek Schéma syntézy prostaglandinû prostaglandin G 2 prostaglandin H 2 tromboxan A 2 trombocyty buàky hladké svaloviny makrofágy ledviny fosfolipidová membrána kyselina arachidonová CX HX prostaglandin G 2 mastocyty mozek fosfolipáza A 2 prostaglandin G 2 prostaglandin H 2 tkáàovû specifické izomerázy prostaglandin E 2 mozek ledviny buàky hladké svaloviny trombocyty prostaglandin G/H-syntáza 2 prostaglandin F 2 dûloha oko Farmakodynamické vlastnosti Vliv na syntézu prostaglandinû Jak jiï bylo uvedeno v e, nimesulid je fiazen k tzv. preferenãním inhibitorûm cyklooxygenázy 2. Pomûr inhibiãních koncentrací CX-2/CX-1 kolísá v rûzn ch studiích v závislosti na pouïité metodice od 0,76 do 0,0004. To znamená, Ïe 1,3 aï 2,5x selektivnûji inhibuje CX-2 neï CX-1 [3]. Na rozdíl od kyseliny salicylové nimesulid v znamnû neovlivàuje hladinu cytoprotektivních prostaglandinû a tromboxanu B 2 v Ïaludeãní sliznici. Analgetick úãinek Nesteroidní antiflogistika jsou velice ãasto uïívána jako analgetika. Hyperalgezie b vá charakterizována jako zesílen pocit bolesti po aplikaci mírného bolestivého stimulu (napfi. lehk úder na popálenou pokoïku). Na modelu experimentálnû navozené bolesti u potkana aplikací formalinu do zadní Léãivé pfiípravky obsahující nimesulid registrované v âr nimesulidum 3
Pooperaãní bolest V dávkách 400 600 mg/den je nimesulid úãinn v léãbû pooperaãní bolesti ãi otoku rány [5]. U dûtí byl analogicky úãinn nimesulid 100 mg ve formû ãípkû. Jejich úãinnost byla srovnatelná s ãípky obsahujícími 300 mg metamizolu [9]. Perorálnû podan nimesulid v dávce 200 mg/den je rovnûï úãinn v léãbû bolesti a/nebo zánûtu vznikl ch v souvislosti s dentálním zákrokem [5,10]. Dysmenorea Dysmenorea je menstruace spojená se znaãnou bolestivostí a celkov mi obtí- Ïemi. V rámci její léãby se podávají zejména léky tlumící bolest a kfieãe spasmolytika, analgetika, sedativa aj., popfi. téï hormonální pfiípravky. Nimesulid je pfii její léãbû stejnû úãinn jako diclofenac, a pfii poãáteãní dávce vykazuje dokonce rychlej í nástup analgetického úãinku. Po perorální i po rektální aplikaci se v znamnû sniïuje napûtí dûloïní svaloviny [5,14]. Tohoto optimálního úãinku b vá obvykle dosaïeno, je-li nimesulid v dávce 200 mg/den aplikován 3 4 dny pfied zaãátkem menstruace s pokraãováním do 5. 7. dne cyklu. vlivnûní Ïaludeãní sliznice Îaludeãní sliznice syntetizuje prostaglandiny zejména pomocí konstitutivní cyklooxygenázy (CX-1). Vzhledem k zafiazení nimesulidu mezi preferenãní CX-2 inhibitory je jeho inhibiãní úãinek na CX-1 niï í, neï je tomu u neselektivních inhibitorû cyklooxygenáz. Tomuto pozorování odpovídá porovnání hodnot inhibiãních koncentrací IC 50 nimesulidu a indometacinu pro PGE (14,8 ku 2,5 µmol/l), PGF 1α (31,1 ku 1,4 µmol/l) ãi TXB 2 (12,8 ku 1,0 µmol/l) v buàkách Ïaludeãní sliznice. Vzhledem k této niï í schopnosti inhibovat konstitutivní formu cyklooxygenázy je uïívání nimesulidu spojeno s vy í gastrointestinální sná enlivostí oproti zcela neselektivním nesteroidním antiflogistikûm [15]. Podobn ch v sledkû bylo dosaïeno i pfii porovnání s naproxenem [16,17]. Antipyretick úãinek Perorální i rektální forma podání nimesulidu v znamnû sniïuje zv enou tûlesnou teplotu rûzné etiologie jak u dûtí, tak i u dospûl ch [5,11,12]. Zásadní pokles teploty je moïné pozorovat mezi první a druhou hodinou po podání. Tento úãinek je prakticky srovnateln s diclofenacem ãi metamizolem a je údajnû vy í neï u paracetamolu [13]. Léãivé pfiípravky obsahující nimesulid registrované v âr Farmakokinetické vlastnosti tlapky nimesulid (2,9 mg/kg) zcela inhibuje rozvoj termální hyperalgezie [8]. Protizánûtliv úãinek Vzhledem ke schopnosti sniïovat úãinnost cyklooxygenáz má nimesulid vedle analgetického a antipyretického potenciálu rovnûï úãinky protizánûtlivé, jeï byly popsány prakticky ve v ech moïn ch lokalizacích potenciálního zánûtu. Pfiidání nimesulidu k antibiotické léãbû pûsobí rychlej í ústup symptomû vlastní choroby v porovnání s aplikací antibiotika samotného. Tyto v sledky byly pozorovány u infekcí d chacích cest, bolesti nebo zánûtu následujících po dentálním zákroku ãi akutním zánûtu moãov ch cest [7]. Antiartritick úãinek Z klinického pozorování vypl vá pozitivní pûsobení nimesulidu v dávce 200 400 mg/den pfii léãbû revmatoidní artritidy, coï koresponduje s v e uveden m protektivním úãinkem na chondrocyty [5,6]. Podávání nimesulidu je spojeno se signifikantním sníïením spontánní bolesti, bolesti pfii pohybu ãi ranní ztuhlosti. Weissenbach v ak ve své studii popisuje tento úãinek jen u pouh ch 50 % pacientû, ktefií uïívali nimesulid v dávkách 200 600 mg/den [7]. Úãinek na chondrocyty Studie in vitro ukazují, Ïe degradaãní procesy v chrupavãité tkáni u osteoartritidy jsou provázeny apoptózou chondrocytû. Podání nimesulidu bunûãn m kulturám, event. ibuprofenu (neselektivní CX-1/CX-2 inhibitor) v experimentu pfiedstavuje ochranu pfied cytotoxick m staurosporinem, jenï pûsobí po kození bunûãného jádra aï bunûãnou smrt. Na molekulární úrovni tato nesteroidní antiflogistika inhibují staurosporinem navozenou aktivaci kaspázy-3. Selektivní CX-2 inhibitor NS-398 v ak tímto protektivním úãinkem nedisponuje vûbec [4]. Absorpce Nimesulid se po perorální aplikaci velmi dobfie absorbuje z gastrointestinálního traktu. Bioekvivalenãní studie ukázaly, Ïe mnoïství vstfiebané úãinné látky se prakticky nemûní v závislosti na typu aplikaãní formy (tj. u tablet, suspenze ãi granulí). Po perorálním podání 100 mg nimesulidu nalaãno dosahuje maximální plazmatická koncentrace hodnot (c max ) 2,86 aï 6,50 mg/l bûhem 1,22 aï 2,75 hodin (t max ). Hodnot 25 85 % maximální plazmatické koncentrace v ak b vá dosaïeno mnohem dfiíve, jiï bûhem 30 minut po aplikaci. Rychlej ího nástupu úãinku je dosaïeno pfii pouïití nimesulidu ve formû granulí, které jsou pfied pouïitím rozpu tûny ve vodû. Je to zpûsobeno rychlej ím vstfiebáváním úãinné látky [5]. Po jednorázové aplikaci 100 mg nimesulidu laãn m dobrovolníkûm se hodnota plochy pod kfiivkou AUC pohybuje v rozmezí 14,65 54,09 mg/l.h. V znamnûj í plazmatické koncentrace (0,12 1,31 mg/l) je moïné detekovat je tû s odstupem 12 hodin po aplikaci, tedy v okamïiku, kdy obvykle ve standardním dávkovacím reïimu pfiichází dal í aplikace. Vliv potravy Z proveden ch studií nevypl vá, Ïe by strava v znamn m zpûsobem sniïovala ãi jin m zpûsobem alterovala absorpci nimesulidu. U zdrav ch muïû bylo pozorováno pouze sníïení c max asi o 20 %, av ak hodnoty t max i AUC nenabyly statisticky v znamn ch rozdílû oproti hodnotám namûfien m u pacientû, jimï byl nimesulid podán nalaãno. U hlavního metabolitu 4-hydroxynimesulidu nedo lo rovnûï k v znamn m zmûnám tûchto sledovan ch parametrû. Rektální aplikace nimesulidu v podobû ãípkû k dosaïení maximální plazmatické koncentrace vyïaduje 7,2 aï 9 hodin. DosaÏené maximum je ov em vy í neï po aplikaci perorální. Jeho hodnota se 4 nimesulidum
Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKKINETICKÉ PARAMETRY NIMESULIDU parametr hodnota absorpce (%) 50 70 plocha pod kfiivkou AUC (mg/l.h) 14,65 54,09 maximální plazmatická koncentrace c max (mg/l) 2,86 6,50 ãas k dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h) 1,22 2,75 distribuãní objem V d (l/kg) 0,18 0,39 vazba na plazmatické bílkoviny (%) 99 celková clearance (ml/h/kg) 31,02 106,16 biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 1,8 5,25 pohybuje aï u 14 mg/l [5]. V jiné studii s dûtmi ve vûku pût aï dvanáct let bylo maxima dosaïeno dokonce jiï po tfiech hodinách od aplikace s koncentracemi aï 75 mg/l [9]. Aplikace lokální, v podobû gelu, potfiebuje k dosaïení maximální koncentrace 1,5 aï 24 hodin [18], nicménû tato koncentrace je ve srovnání se systémov m podáním velice nízká (10 µg/l), coï je v hodou, neboè vedle maximální koncentrace v místû aplikace odpadá potenciálnû toxická expozice celého organismu. Lokální aplikace nimesulidu nemá dráïdiv potenciál. Vzhledem k faktu, Ïe v dostupné literatufie není zatím popsán intravenózní zpûsob aplikace u ãlovûka, nelze zcela pfiesnû urãit biologickou dostupnost (F). Z perorální aplikace radioaktivnû znaãeného nimesulidu a následného stanovení radioaktivního uhlíku 14 C v moãi a stolici vypl vá, Ïe z podané dávky je pfiibliïnû 50 aï 70 % absorbováno v gastrointestinálním traktu, a dostává se tak do krevního obûhu. Distribuce Z dostupn ch farmakokinetick ch studií vypl vá, Ïe kinetice perorálnû aplikovaného nimesulidu nejvíce odpovídá jednokompartmentov otevfien model. Po jednorázové aplikaci 100 mg nimesulidu per os dosahuje pomûr distribuãního objemu a biologické dostupnosti (V d /F) hodnot 0,18 aï 0,39 l/kg, coï svûdãí zejména pro distribuci v extracelulární tekutinû. Snad s v jimkou salicylátû se v echna nesteroidní antiflogistika ochotnû váïou na sérov albumin (slab í vazba k α 1 -glykoproteinu a lipoproteinûm a prakticky nulová vazba na γ-globulin) a pouze asi 1 % je ve volné formû, která je schopná distribuce do extravaskulárních prostor. To je jeden z hlavních dûvodû nízké schopnosti hromadit se v organismu. pakovan m podáním 100 mg nimesulidu 2x dennû po dobu 7 dnû je dosa- Ïeno stabilní plazmatické koncentrace, podobné té, které lze dosáhnout aplikací pouze jediné samostatné 100mg dávky. Pfii opakování terapeutick ch dávek tedy nedochází ke kumulaci nimesulidu ani jeho metabolitû [19]. Biologická dostupnost rektálnû podaného nimesulidu se pohybuje v rozmezí 54 64 % biologické dostupnosti po perorálním podání. Experimenty na zvífiecím modelu (potkan) ukazují, Ïe dochází k distribuci prakticky do v ech orgánû. Nejvy í koncentrace byly pozorovány zejména v tukové tkáni, játrech, ledvinách, dále pak v nadledvinách, zaïívací trubici a srdci za 1 aï 4 hodiny po aplikaci. Na druhé stranû CNS pfiedstavuje prakticky zanedbatelnou distribuãní poloïku. U ãlovûka byla orgánová distribuce zkoumána pouze v oblasti synovie u pacientû s revmatoidní artritidou a v oblasti Ïensk ch pohlavních orgánû u Ïen podstoupiv ích hysterektomii a salpingo-oophorektomii. Navzdory faktu, Ïe oblast dûloïního krãku obsahuje velké mnoïství vláken kolagenu a dno dûloïní velké mnoïství hladk ch svalov ch bunûk, nebyl pozorován Ïádn signifikantní rozdíl v distribucích nimesulidu mezi tûmito dvûma oblastmi. Nástup úãinku Rychlost nástupu oãekávané léãebné odpovûdi do znaãné míry závisí pfiedev ím na charakteristice stavu, kter má b t léãen: akutní bolest 15 aï 30 min (per os aplikace) horeãka 1 aï 2 hodiny (per os aplikace) zánûtlivé stavy 2 aï 4 dny (per os aplikace) osteoartróza 7 dní (per os aplikace). Biotransformace Nimesulid je rozsáhle biotransformován. Doposud bylo identifikováno celkem pût metabolitû, vznikajících rûzn mi biochemick mi pochody hydroxylací na fenoxycyklu, redukcí nitroskupiny, souãasnou hydroxylací a redukcí, ãi dokonce acetylací aminoskupiny. Vzniklé metabolity se pro jednoduchost obvykle oznaãují zkratkami M1 aï M5. NejdÛleÏitûj ími metabolity jsou právû M1 (4 -hydroxynimesulid), kter se nachází v plazmû i v moãi, a M5 (2-(4 - hydroxyfenoxy)-4-n-acetylaminomethansulfonanilid) lokalizovan v moãi i stolici. ba tyto zmiàované metabolity se v moãi vyskytují takfika v plnû konjugované podobû. Ve stolici je v ak M5 pfieváïnû v nekonjugované podobû. Zbylé metabolity, M2, M3, M4, se v moãi vyskytují pfieváïnû jako volné slouãeniny. M2 a M3 se navíc nacházejí i ve stolici. Metabolit M1 je tedy jedin, kter je moïné detekovat v plazmû. V echny tyto uvedené metabolity, kromû M5, mají analgetick i protizánûtliv potenciál. Jeho intenzita je v ak ve srovnání s matefiskou látkou velmi malá. Protizánûtliv úãinek byl sledován napfi. na zvífiecím modelu (potkan) s carrageenanem navozen m zánûtem zadní tlapky. Úãinné dávky ED 50 potfiebné ke sníïení otoku a bolesti v postiïené oblasti byly u matefiské molekuly (nimesulid) 1,7 mg/kg, zatímco u M1 40 mg/kg, M2 55 mg/kg a u M4 62 mg/kg. Podobn ch hodnot bylo dosaïeno napfi. i ve writhing testu u my í. Metabolity M2 a M3 byly podrobeny testûm toxicity (Irwin test), které neprokázaly jejich moïn mutagenní potenciál [19]. Eliminace Nimesulid se vyluãuje z 80 % moãí a z 20 % stolicí. Jeho biologick poloãas eliminace kolísá v rozmezí 1,80 aï 5,25 hodin. Po rektální aplikaci se biologick poloãas eliminace pohybuje v rozmezí 3,2 7 hodin. Clearance nimesulidu po perorálním podání dávky 100 mg odpovídá 31,02 aï 106,16 ml/h/kg. V nezmûnûné podobû je z organismu vylouãeno pouze 0,1 % podané dávky nimesulidu [5,19,20]. Ve v ech v e uveden ch farmakokinetick ch parametrech nebyla zji tûna jakákoliv závislost na pohlaví ãi vûku jedince. Poruchy renálních funkcí, kdy clearance kreatininu je 30 80 ml/min, nevyvolávají Ïádné v razné ovlivnûní farmakokinetick ch parametrû t kající se nejenom látky matefiské, ale i hlavního a nejdûleïitûj ího metabolitu M1. Z toho dûvodu není tedy tfieba mûnit dávkovací schéma. U pacientû s onemocnûním jater je clearance nimesulidu v raznû redukována vlivem sníïené schopnosti jater biotransformovat matefiskou látku. Biologick poloãas eliminace se zde prodluïuje aï na 28 hodin. Vzhledem k alterovan m farmakokinetick m parametrûm je nutné dávku nimesulidu redukovat a pfii hepatální insuficienci nimesulid nepodávat [19]. nimesulidum 5
Schéma biotransformace nimesulidu standardní model testu plné krve (whole-blood assay), jasnû ukazují v znamn posun smûrem k inhibici CX-2. Nimesulid má navíc nûkteré doplàkové mechanismy úãinku (omezení tvorby kyslíkov ch radikálû, anticytokinov úãinek). Analgetick úãinek je zprostfiedkován perifernû a centrálnû (na úrovni zadních rohû mí ních). Nimesulid je po perorální aplikaci velmi dobfie a rychle vstfiebáván, nástup analgetického úãinku je pozorován mezi 15 a 30 minutami. Nástup úãinku mûïe b t urychlen pouïitím nimesulidu ve formû suspenze. Z toho dûvodu je vhodn také pro léãbu akutních bolestí. V hodou nimesulidu je iroké spektrum indikací, které se posouvají od dlouhodobé léãby revmatick ch chorob (osteoartróza, periartropatie) k léãbû bûïn ch akutních bolestí. Nimesulid má v tûchto klinick ch studiích dostatek dûkazû, které potvrzují jeho analgetick úãinek srovnateln s ostatními NSA. Nimesulid má také siln antipyretick úãinek. Zásadní v hodou nimesulidu je jeho lep í gastrointestinální sná enlivost, která byla potvrzena v klinick ch, postmarketinkov ch i endoskopick ch studiích. proti klasick m NSA je také bezpeãnûj í alternativou v kombinaci s warfarinem a u pacientû s aspirinem indukovan m astmatem. br. 3 NHS 2 CH 3 N 2 nimesulid N 2 M1 NHS 2 CH 3 Indikace Nimesulid je podle platného SPC indikován k symptomatické léãbû: osteoartrózy (gonartrózy a koxartrózy); periartropatií (jako je tendinitida, burzitida a humeroskapulární periartropatie); bolestiv ch posttraumatick ch a postoperaãních zánûtû a edémû (napfi. pfii chirurgick ch zákrocích v ústní dutinû, jako je extrakce zubu); horeãky, zánûtû a bolestí provázejících infekce horních cest d chacích a otorinolaryngologické infekce (napfi. jako adjuvans pfii faryngotonzilitidû, otitidû); horeãka jako samostatn symptom není indikací; primární dysmenorey. Podle doporuãení EMEA budou indikace nimesulidu upraveny, indikacemi budou akutní bolest, symptomatická léãba bolestivé osteoartrózy a primární dysmenorea. Zafiazení do souãasné palety léãiv Nimesulid je základním pfiedstavitelem preferenãních inhibitorû cyklooxygenázy 2 (CX-2). Studie in vitro, stejnû jako NHS 2 CH 3 NH 2 M2 NH 2 M3 NHS 2 CH 3 NHS 2 CH 3 NHS 2 CH 3 NHCCH 3 M4 NHCCH 3 M5 H H H Klinické zku enosti Nimesulid je v dávkách 100 200 mg dennû indikován jak k terapii revmatick ch chorob (osteoartróza, periartropatie), tak k léãbû bûïn ch akutních bolestí (bolesti hlavy, zubû, muskuloskeletální bolesti, bolesti zad, dysmenorea). Nimesulid se také v dávkách 200 400 mg dennû ukázal b t úãinn m v terapii psoriatické artritidy. Nedávné doporuãení EMEA (European Medicines Evaluation Agency) vidí uplatnûní nimesulidu více v krátkodobé terapii bolestiv ch stavû. steoartróza Úãinnost nimesulidu (100 400 mg dennû) v terapii osteoartrózy byla ovûfiena v nûkolika otevfien ch klinick ch studiích. K dispozici je srovnání s fiadou referenãních NSA, napfi. diclofenacem, naproxenem a piroxicamem, v tûchto studiích byla úãinnost v ech NSA srovnatelná. Nimesulid mûl niï í v skyt gastrointestinálních pfiíznakû [21,22]. V jedné malé studii bylo pfii léãbû nimesulidem u pacientû s osteoartrózou pozorováno zlep ení kvality spánku [5]. Ve velkém postmarketinkovém otevfieném sledování s 22 938 pacienty s osteoartrózou zlep ilo 3t denní podávání nimesulidu (pfieváïnû 200 mg dennû) ranní ztuhlost a bolestivost u 75 % pacientû. NeÏádoucí úãinky se objevily u 10 % léãen ch [23]. Nedávno byla publikována srovnávací klinická studie nimesulidu (100 mg) oproti celecoxibu (200 mg) a rofecoxibu (25 mg) u 30 pacientû s gonartrózou. Ukázalo se, Ïe nimesulid má rychlej í nástup úãinku, kdyï úleva od bolesti byla po prvním dnu léãby vût í neï ve skupinû koxibû. Po 7 dnech léãby byla analgetická úãinost nimesulidu stále vy í. Pfii volbû pro pokraãující terapii se 40 % pacientû rozhodlo pro nimesulid, 40 % pro rofecoxib a 20 % pro celecoxib [24]. Podobné v sledky mûla srovnávací studie se 114 pacienty s gonartrózou. Celková analgetická úãinnost nimesulidu (300 mg) byla srovnatelná s rofecoxibem (25 mg), nimesulid ale zaznamenal rychlej í nástup úãinku a vy í úãinnost ve dnech 2, 3 a 30 [25]. Psoriatická artritida Úãinnost nimesulidu (100, 200 a 400 mg dennû) po dobu 4 t dnû byla ovûfiována u 80 pacientû s psoriatickou artritidou. V dávkách 200 a 400 mg dennû byl nimesulid úãinnûj í neï placebo jak na vizuální analogové kále (VAS), tak ve spotfiebû paracetamolu [26]. 6 nimesulidum
Dysmenorea V nejvût í srovnávací studii (304 pacientek) v této indikaci byl nimesulid (100 mg) srovnáván s diclofenacem (50 mg). Léãba byla indikována první 3 dny menstruaãního cyklu. Za 2 hodiny byla úleva od bolesti v obou skupinách srovnatelná (82 %, resp. 79 % pacientek). Po nimesulidu byl rychlej í nástup úãinku po první dávce, za 30 minut zaznamenalo úlevu od bolesti 35 % pacientek oproti 27 % po diclofenacu (p <0,01). V obou léãen ch skupinách do lo k podobné úpravû bolestí hlavy a zad. Ve skupinû nimesulidu bylo zaznamenáno ménû neïádoucích úãinkû (7 vs. 16 pacientû; p <0,05) [27]. Pooperaãní bolest V klinické studii s 80 pacienty pfiicházejícími na tonzilektomii byl podán nimesulid (100 mg), nebo ibuprofen (800 mg) 60 minut pfied v konem, a potom po 7 dnû ve 12hodinov ch intervalech. Spotfieba záchranné medikace (oxycodon) prvních 24 hodin byla v obou skupinách srovnatelná. Celková úleva od bolesti pfii polykání se dostavila dfiíve ve skupinû nimesulidu (10,9 vs. 12,9 dnû). Pooperaãní krvácení se objevilo u jednoho pacienta po nimesulidu a u pûti po ibuprofenu [28]. Analgetická úãinnost nimesulidu byla srovnatelná s paracetamolem (tonzilektomie), kyselinou mefenamovou (stomatochirurgie), naproxenem (hemeroidektomie) a ketoprofenem (v kony v RL oblasti) [5]. Bolesti zad Nimesulid, podobnû jako ostatní nesteroidní antirevmatika, má také své místo v terapii akutní bolesti zad (lumbago). V klinické studii se 100 pacienty byla 10denní terapie nimesulidem (2x dennû 100 mg) srovnatelná s ibuprofenem (3x dennû 600 mg), po nimesulidu bylo ménû gastrointestinálních neïádoucích úãinkû (13 % vs. 21 %) [29]. Nádorová bolest Úãinnost nimesulidu (2x dennû 200 mg) jako prvního stupnû Ïebfiíãku WH pro léãbu bolesti byla srovnávána s naproxenem (2x dennû 500 mg) u 68 pacientû s nádorovou bolestí. V této studii se úãinnost obou nesteroidních antirevmatik ukázala jako srovnatelná [30]. Terapie horeãky K dispozici jsou také klinické studie potvrzující v born antipyretick úãinek nimesulidu. V jedné 5denní klinické studii s 90 dûtsk mi pacienty s akutní infekcí horních cest d chacích mûl nimesulid (2,5 mg/kg) po 2 hodinách rychlej í nástup antipyretického úãinku neï paracetamol (10 mg/kg) nebo ibuprofen (10 mg/kg) [31]. Tato studie potvrdila v sledky dfiívûj í pediatrické studie (70 dûtí), která ukázala, Ïe nimesulid je úãinnûj ím antipyretikem neï lysin acetylsalicylát [32]. Nicménû je tfieba uvést, Ïe horeãka samostatnû nepatfií mezi registrované indikace nimesulidu. NeÏádoucí úãinky Nejvût ím rizikem nesteroidních antirevmatik je riziko po kození gastrointestinálního traktu. Nimesulid, jako zástupce CX-2 preferenãních inhibitorû, je v tomto ohledu v hodou, pfiesto i v jeho profilu dominují gastrointestinální neïádoucí úãinky. Ve velké postmarketinkové studii (více neï 22 000 pacientû s osteoartrózou) byly po podávání nimesulidu nejãastûji pozorovány bolest v epigastriu (4,1 %), pálení Ïáhy (3,1 %), nauzea (0,8 %) a prûjem (0,3 %). Celkovû se neïádoucí úãinky objevily u 8,2 % pacientû a dûvodem k pfieru ení léãby byly u 2,2 %. V celém souboru nebyla pozorována Ïádná závaïná alergická reakce nebo komplikace po kození gastrointestinálního traktu (ulcerace, krvácení) [23]. Nejrozsáhlej í údaje o bezpeãnosti léãiv pfiiná í postmarketinkové sledování a systém spontánního hlá ení neïádoucích úãinkû. V letech 1997 2000 byla na tûchto datech zaloïena italská studie srovnávající bezpeãnost nimesulidu, ketoprofenu, diclofenacu a piroxicamu. Nimesulid mûl v této anal ze nejlep í gastrointestinální sná enlivost (nimesulid 10,4 %; ketoprofen 21,7 %; diclofenac 21,2 % a piroxicam 18,6 %) [33]. V hodou CX-2 preferenãních NSA je pfiedev ím lep í gastrointestinální sná- enlivost. Dnes je standardní metodou urãování vlivu léãiv na zaïívací trakt endoskopické vy etfiení. Gastrointestinální bezpeãnost nimesulidu byla pfii endoskopii vy í neï v pfiípadû naproxenu a kyseliny acetylsalicylové ve dvou klinick ch studiích u zdrav ch dobrovolníkû. V první studii (14 dnû) bylo po nimesulidu (2x dennû 100 mg) pozorováno v znamnû ménû Ïaludeãních a duodenálních lézí neï po naproxenu (2x dennû 500 mg). Navíc naproxen potlaãil produkci tromboxanu o 98 %, zatímco nimesulid na ni nemûl Ïádn vliv [16]. Ve druhé endoskopické studii bylo po nimesulidu (100 mg) pozorováno asi o 50 % ménû Ïaludeã- Tab. 2 INCIDENCE HSPITALIZACÍ PR HEPATPATIE MEZI SUâASN MI UÎIVATELI NSA NSA expozice poãet pfiípadû pfiípady riziko (pacientoroky) na 100 000 (95% Cl) pacientorokû nimesulid 48 294 17 35,2 1,9 (1,1 3,3) diclofenac 35 760 14 39,2 2,1 (1,2 3,8) piroxicam 22 051 5 22,7 1,2 (0,5 3,1) ketoprofen 19 848 5 25,2 1,4 (0,6 3,4) ketorolac 5 992 4 66,8 3,7 (1,3 10) naproxen 7 833 2 25,5 1,4 (0,3 5,7) ibuprofen 4 482 2 44,6 2,4 (0,6 10) celecoxib 6 619 1 15,1 0,8 (0,1 6,6) Tab. 3 INCIDENCE HSPITALIZACÍ PR ZÁVAÎNÉ GASTRINTESTINÁLNÍ ÚâINKY P I KRÁTKDBÉ LÉâBù NSA NSA expozice poãet pfiípadû riziko (pacientoroky) (95% Cl) nimesulid 2 889 5 2,1 (0,8 5,1) diclofenac 4 559 18 3,8 (2,3 6,2) piroxicam betadex 1 144 5 4,8 (2,0 11,9) ketoprofen 1 289 5 4,1 (1,7 9,9) ketorolac 710 6 8,3 (3,6 18,8) naproxen 1 048 5 5,3 (2,2 13,0) piroxicam 2 323 16 7,0 (4,2 11,9) podle [38] Menniti-Ippolito a kol., 1998 nimesulidum 7
Tab. 4 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY BSAHUJÍCÍ NIMESULID REGISTRVANÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Aulin por gra sol 3 sáãkymedicom âr 29/180/97-C 5 let International 6 sáãkû 15 sáãkû 30 sáãkû 60 sáãkû por tbl nob 10 x 100 mg 29/179/97-C 15 x 100 mg 20 x 100 mg 30 x 100 mg 3 x 100 mg 60 x 100 mg 6 x 100 mg Aulin gel gel 1 x 100 g/3 g 29/087/01-C 2 roky 1 x 30 g/900 mg 1 x 50 g/1,5 g Coxtral por tbl nob 10 x 100 mg Léãiva âr 29/056/02-C 30 x 100 mg 100 x 100 mg Mesulid por gra sol 3 sáãkymedicom âr 29/124/01-C 5 let International 6 sáãkû 15 sáãkû 30 sáãkû 60 sáãkû por tbl nob 10 x 100 mg 29//125/01-C 15 x 100 mg 20 x 100 mg 30 x 100 mg 3 x 100 mg 60 x 100 mg 6 x 100 mg Nimed tbl 3 x 100 mg 29/415/99-C 6 x 100 mg Nimesil gra sus 15 x 100 mg (sáãek) Laboratori Guidotti Itálie 29/118/02-C 2 roky 30 x 100 mg (sáãek) 9 x 100 mg (sáãek) ních lézí neï po kyselinû acetylsalicylové (500 mg) [34]. V bfieznu 2002 finské regulaãní úfiady na základû údajû ze systému hlá ení neïádoucích úãinkû pozastavily pouïívání nimesulidu. V kvûtnu 2002 následovalo se stejn m opatfiením panûlsko. Nestalo se tak v zemích s nejvût ími spotfiebami nimesulidu, v Itálii a Portugalsku, ani v Ïádné jiné dal í zemi Evropy. d té doby se objevilo nûkolik prací, které ukazují, jak nízké toto riziko ve skuteãnosti je. V retrospektivní studii s více neï 625 tisíci úãastníky bylo riziko akutního jaterního po kození stanoveno na 3,7/100 000 uïivatelû NSA a 1,1/100 000 receptû. Pacienti s revmatoidní artritidou mûli asi 10krát vy í riziko. Celkové riziko hepatotoxicity NSA bylo nízké s incidencí 1,7/100 000 receptû, hlavním rizikov m faktorem byl vûk [35]. V srpnu 2003 se také vyjádfiila EMEA a oznaãila pomûr pfiínos/riziko nimesulidu za v hodn a ponechala platnou registraci. Preferenãní a selektivní inhibitory CX-2 mají také ve srovnání s klasick mi NSA niï í riziko alergické reakce a zhor ení aspirinem indukovaného astmatu. V jedné studii nimesulid oproti placebu neovlivnil bronchiální reaktivitu u 12 pacientû s asthma bronchiale [36]. 8 nimesulidum
Nimesulid díky preferenãní inhibici CX-2 má men í protidestiãkov úãinek, a proto lze oãekávat niï í riziko krvácení neï u neselektivních NSA. Lékové interakce Farmakodynamické interakce ZávaÏnou lékovou interakcí nesteroidních antirevmatik je riziko kombinace s perorálními antikoagulancii z dûvodu zv eného rizika krvácení. ProtoÏe ve zral ch trombocytech se nachází jen CX-1, poskytují v tomto pfiípadû CX-2 inhibitory vy í bezpeãnost. Nimesulid (2x dennû 100 mg) byl v 7denní studii kombinován s warfarinem. Pfii této kombinaci nebyly zji tûny Ïádné zmûny v hodnotách protrombinového ãasu, APTT nebo dobû krvácivosti. Nimesulid je tedy oproti neselektivním NSA bezpeãnûj í alternativou, zv ené sledování je v ak stále na místû [37]. Farmakokinetické interakce farmakokinetick ch interakcích obvykle hovofiíme, dochází-li k ovlivnûní absorpce, distribuce a/nebo eliminace mezi spoleãnû podan mi léãivy. becnû lze fiíci, Ïe tyto interakce jsou u nimesulidu jen málo pravdûpodobné a klinicky spí e men ího v znamu [19]. Z nejdûleïitûj ích interakcí jsou interakce s následujícími látkami: furosemid mûïe se vyskytnout sní- Ïená diuretická odpovûì v dûsledku sníïené biologické dostupnosti v souvislosti s opakovan m podáním nimesulidu. MoÏn m mechanismem je rovnûï sníïená absorpce furosemidu z gastrointestinálního traktu. theophyllin pfii souãasné aplikaci s nimesulidem mûïe b t sníïena AUC, zfiejmû z dûvodu nimesulidem indukované zv ené clearance theophyllinu nebo v dûsledku sníïené biologické dostupnosti. Dávkování Dospûlí a dûti od 12 let uïívají ráno a veãer 100 mg, tj. 1 tabletu nebo 1 sáãek granulí (denní dávka je 200 mg nimesulidu). Trvání léãby je obvykle 3 7 dní (maximálnû 15 dní). Pfii léãbû artrózy je moïná dlouhodobá léãba. Kontrolované klinické studie byly provádûny v ãasovém intervalu do 6 mûsícû. U pacientû s renální insuficiencí, kdy je clearance kreatininu mezi 30 aï 80 ml/min, není nutná redukce dávky. Pfii tûïké renální insuficienci s clearance kreatininu pod 30 ml/min je podávání nimesulidu kontraindikované. Studie s pacienty vy - ího vûku ukázaly, Ïe není potfiebná Ïádná úprava dávky. Granule po rozpu - tûní v dostateãném mnoïství vody je vhodnûj í uïít po jídle. (viz tab. 4) Balení Literatura [1] Cadeddu L, Piragine F, Puxeddu P, Scornavacche V, Sellari FS. Comparison of nimesulide and flurbiprofen in the treatment of non-infectious acute inflammation of the upper respiratory tract. J Int Med Res 1988;16:466-73. [2] Tassorelli C, Greco R, Sandrini G, Nappi G. Central components of the analgesic/antihyperalgesic effect of nimesulide: studies in animal models of pain and hyperalgesia. Drugs 2003;63(Suppl 1):9 22. [3] Famaey JP. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide: an overview. Inflamm.Res 1997;46:437 46. [4] Mukherjee P, Rachita C, Aisen PS, Pasinetti GM. Non-steroidal anti-inflammatory drugs protect against chondrocyte apoptotic death. Clin Exp Rheumatol 2001;19:S7 11. [5] Ward A, Brogden RN. Nimesulide. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in inflammation and pain states. Drugs 1988;36:732 53. [6] Reiner M. Nimesulide in the short-term treatment of osteoarthrosis: a pilot study for assessing the minimal effective dose. J Int Med Res 1982;10:92 8. [7] Weissenbach R. Clinical trial with Nimesulide, a new non-steroid anti-inflammatory agent, in rheumatic pathology. J Int Med Res 1981; 9:349 52. [8] Bianchi M, Broggini M. Anti-hyperalgesic effects of nimesulide: studies in rats and humans. Int J Clin Pract 2002;Suppl:11 9. [9] Scharli AF, Brulhart K, Monti T. Pharmacokinetics and therapeutic study with nimesulide suppositories in children with post-operative pain and inflammation. J Int Med Res 1990;18: 315 21. [10] Pierleoni P, Tonelli P, Scaricabarozzi I. A doubleblind comparison of nimesulide and ketoprofen in dental surgery. Drugs 1993;46(Suppl 1): 168 70. [11] D'Apuzzo V, Monti T. Pilot study of the antipyretic and analgesic activity of nimesulide paediatric suppositories. Drugs Exp Clin Res 1992;18:63 8. [12] Lecomte J, Monti T, Pochobradsky MG. Antipyretic effects of nimesulide in paediatric practice: a double-blind study. Curr Med Res pin 1991;12:296 303. [13] Polidori G, Titti G, Pieragostini P, Comito A, Scaricabarozzi I. A comparison of nimesulide and paracetamol in the treatment of fever due to inflammatory diseases of the upper respiratory tract in children. Drugs 1993;46(Suppl 1): 231 3. [14] Giacovazzo M, Gallo MF, Guidi V, Rico R, Scaricabarozzi I. Nimesulide in the treatment of menstrual migraine. Drugs 1993;46(Suppl 1):140 1. [15] Tavares IA, Bishai PM, Bennett A. Activity of nimesulide on constitutive and inducible cyclooxygenases. Arzneimittelforschung 1 995;45: 1093 5. [16] Shah AA, Thjodleifsson B, Murray FE, et al. Selective inhibition of CX-2 in humans is associated with less gastrointestinal injury: a comparison of nimesulide and naproxen. Gut 2001;48:339 46. [17] Sigthorsson G, Thjodleifsson B, Mahmud T, Bjarnason I. Gastrointestinal tolerability of nimesulide, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, in experimental animals and man. Inflammopharmacology 2000;8:175 87. [18] Sengupta S, Velpandian T, Sapra P, Mathur P, Gupta SK. Comparative analgesic efficacy of nimesulide and diclofenac gels after topical application on the skin. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 1998;11:273 8. [19] Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharmacokinet 1998;35:247 74. [20] Castoldi D, Monzani V, Tofanetti. Simultaneous determination of nimesulide and hydroxynimesulide in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography. J Chromatogr 1988;425:413 8. [21] Kriegel W, Korff KJ, Ehrlich JC, et al. Doubleblind study comparing the long-term efficacy of the CX-2 inhibitor nimesulide and naproxen in patients with osteoarthritis. Int J Clin Pract 2001;55:510 4. [22] Sharma S, Rastogi S, Gupta V, Rohtagi D, Gulati P. Comparative efficacy and safety of nimesulide versus piroxicam in osteoarthritis with special reference to chondroprotection. Am J Ther 1999;6:191 7. [23] Pochobradsky MG, Mele G, Beretta A, Montagnani G. Post-marketing survey of nimesulide in the short-term treatment of osteoarthritis. Drugs Exp Clin Res 1991;17:197 204. [24] Bianchi M, Broggini M. A randomised, doubleblind, clinical trial comparing the efficacy of nimesulide, celecoxib and rofecoxib in osteoarthritis of the knee. Drugs 2003;63(Suppl 1):37 46. [25] Herrera JA, Gonzalez M. Comparative evaluation of the effectiveness and tolerability of nimesulide versus rofecoxib taken once a day in the treatment of patients with knee osteoarthritis. Am J Ther 2003;10:468 72. [26] Sarzi-Puttini P, Santandrea S, Boccassini L, Panni B, Caruso I. The role of NSAIDs in psoriatic arthritis: evidence from a controlled study with nimesulide. Clin Exp Rheumatol 2001;19:S17 S20. [27] Facchinetti F, Piccinini F, Sgarbi L, Renzetti D, Volpe A. Nimesulide in the treatment of primary dysmenorrhea: A double-blind study versus diclofenac. Drugs of Today 2001;37: 39 45. [28] Aho M. Nimesulide versus ibuprofen for postoperative tonsillectomy pain. Clin Drug Invest 2003;23:651-60. [29] Pohjolainen T, Jekunen A, Autio L, Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the CX-2-selective anti-inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double-blind comparative trial versus ibuprofen. Spine 2000;25:1579 85. [30] Gallucci M, Toscani F, Mapelli A, Cantarelli A, Veca G, Scaricabarozzi I. Nimesulide in the treatment of advanced cancer pain. Doubleblind comparison with naproxen. Arzneimittelforschung 1992;42:1028 30. [31] Ulukol B, Koksal Y, Cin S. Assessment of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen and nimesulide in children with upper respiratory tract infections. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:615 8. [32] Cappella L, Guerra A, Laudizi L, Cavazzuti GB. Efficacy and tolerability of nimesulide and lysine-acetylsalicylate in the treatment of paediatric acute upper respiratory tract inflammation. Drugs 1993;46(Suppl 1):222 5. [33] Conforti A, Leone R, Moretti U, Mozzo F, Velo G. Adverse drug reactions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 2001;24:1081 90. [34] Kapicioglu S, Baki AH, Sari M, zdemir F, Kavgaci H. Does nimesulide induce gastric mucosal damage? "A double-blind randomised placebo-controlled trial". Hepatogastroenterology 2000;47:1183 5. [35] Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, Abraha I, Menniti-Ippolito F, Venegoni M. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003;327:18 22. [36] De Lucia F, Bonavia M, Crimi E, Scaricabarozzi I, Brusasco V. Antiinflammatory-antioxidant treatment with a methane sulfonanilide in allergeninduced asthma. Ann Allergy 1991;66:424 9. [37] Auteri A, Bruni F, Blardi P, et al. Clinical study on pharmacological interaction between nimesulide and warfarin. Int J Clin Pharmacol Res 1991;11:267 70. [38] Menniti-Ippolito F, Maggini M, Raschetti R, et al. Ketorolac use in outpatients and gastrointestinal hospitalization: a comparison with other non-steroidal anti-inflammatory drugs in Italy. Eur J Clin Pharmacol 1998;54:393 7. 10 nimesulidum