dexketoprofenum 302 dexketoprofenum

Transkript

1 MUDr. Tomá DoleÏal, Mgr. Katefiina Vnouãková* Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha, * Pracovi tû klinické farmakologie Centra diabetologie IKEM a Panax-Remedia, Praha Souhrn DoleÏal T, Vnouãková K. Dexketoprofenum. Remedia 23;13: Dexketoprofen je nesteroidní protizánûtlivé léãivo (NSAID) ze skupiny derivátû kyseliny propionové, jedná se o S-(+)-stereoizomer ketoprofenu. Mechanismem úãinku je inhibice cyklooxygenázové aktivity prostaglandin H 2 -syntázy, ze které vypl vají analgetické, antiflogistické a antipyretické úãinky dexketoprofenu. S(+)-izomer ketoprofenu (dexketoprofen) je asi 3krát silnûj í inhibitor COX-1 a asi 1krát silnûj í inhibitor COX-2. Jeho hlavní v hodou je rychl nástup úãinku (t max =,25,75 h). V klinick ch studiích byla úãinnost dexketoprofenu ovûfiována v terapii muskuloskeletální, pooperaãní, kolikovité a nádorové bolesti, bolestí hlavy a dysmenorey. Dexketoprofen patfií mezi velmi dobfie sná ená léãiva, podobnû jako u ostatních nesteroidních antirevmatik je nejv raznûj ím rizikem po kození gastrointestinálního traktu, pfii krátkodobém podávání je v ak minimální. Klíãová slova: dexketoprofen ketoprofen izomerie NSAID akutní bolest. Summary DoleÏal T, Vnouãková K. Dexketoprofenum. Remedia 23;13: Dexketoprofen is a non-steroid anti-inflammatory drug (NSAID) which is one of propionic acid derivatives it is the S-(+) stereoisomer of ketoprofen. Its mode of action is the inhibition of the prostaglandin H 2 - synthetase cyclooxygenase activity, from which the analgesic, antiphlogistic and antipyretic effects issue. S(+)-isomer of ketoprofen (dexketoprofen) is an inhibitor of COX-1 which is approximately 3 times stronger and which inhibits COX-2 approximately 1 times more strongly. Its major benefit is the rapid onset of its effect (t max = hour). The efficacy of dexketoprofen was tested in clinical studies in the therapy of musculoskeletal and postoperative pains, colonalgias, cephalalgias and pains caused by tumors and dysmenorrhea. Dexketoprofen is very well tolerated, but same as with the other non-steroid antirrheumatic drugs there exists the risk of gastrointestinal damage, which, however, is minimal in the case of a short-term administration. Key words: dexketoprofen ketoprofen isomery NSAID acute pains. Farmakologická skupina Nesteroidní protizánûtlivé léãivo (NSAID), analgetikum, antirevmatikum, antiflogistikum. Fyzikální a chemické vlastnosti Dexketoprofen je chemicky S(+)-2-(3- benzoylfenyl)-propionová kyselina. PouÏívá se jako ve vodû rozpustná sûl s tromethaminem (tj. 1,1,1-tri(hydroxymethyl)methylaminem) dexketoprofen trometamol. Sumární vzorec: C 16 H 14 O 3 Molekulová hmotnost: 254,29 Dexketoprofen trometamol je bíl nebo témûfi bíl krystalick prá ek, kter je rozpustn ve vodû. MnoÏství 2 mg dexketoprofen trometamolu odpovídá 14 mg dexketoprofenu. Léãiv pfiípravek obsahující dexketoprofen registrovan v âr O Obr. 1 Chemický strukturní vzorec dexketoprofenu H CH 3 O OH C 16 H 14 O 3 254,29 Dexketoprofen patfií do skupiny derivátû kyseliny propionové, jedná se o S(+)- stereoizomer ketoprofenu. Jako u jin ch derivátû kyseliny propionové (ibuprofen, flurbiprofen) je ketoprofen racemickou smûsí dvou optick ch enantiomerû. Racemick ketoprofen je velmi siln inhibitor syntézy prostaglandinû, za tento úãinek je zodpovûdn S-(+)-enantiomer, R-( )-enantiomer jej témûfi postrádá [1,2]. V posledních letech je jedním ze smûrû v zkumu právû sledování vlastností jednotliv ch stereoizomerû úãinn ch látek. Stereochemie je jedním ze zdrojû farmakokinetick ch/farmakodynamick ch odli ností. KaÏdá molekula, která se nekryje se sv m zrcadlov m obrazem, je chirální. Dvû molekuly, jeï navzájem pfiedstavují pfiedmût a obraz v zrcadle a nekryjí se, jsou optické antipody neboli enantiomery. Stáãejí rovinu polarizovaného svûtla o stejn úhel buì doleva, tedy proti smûru hodinov ch ruãiãek, jedná se o levotoãivé izomery, které se oznaãují ( ), nebo doprava ve smûru hodinov ch ruãiãek, coï jsou pravotoãivé izomery, které se oznaãují (+). 32

2 Reagují rozdílnû rychle s jin mi chirálními slouãeninami, jako jsou napfiíklad trojrozmûrné struktury biologick ch enzymû, v pfiípadû NSAID je jím cyklooxygenáza, coï má v znam i pro úãinek léãiv. Cel mechanismus prostorové interakce léãiva s enzymem dobfie ilustruje pfiíklad klíãe a zámku. Jeden enantiomer mûïe b t totiï biologicky aktivní (napfi. S-ketoprofen, tj. dexketoprofen), druh inaktivní (napfi. R-ketoprofen), málo aktivní (napfi. R- a S-warfarin), popfi. mûïe brzdit urãité biochemické procesy. Prostorové uspofiádání kolem chirální ãásti molekuly popisuje systém R, S (obr. 2). JestliÏe jsou substituenty sefiazeny podle klesající priority ve smûru hodinov ch ruãiãek, oznaãuje se tato konfigurace R (rectus vpravo), v opaãném pofiadí symbolem S (sinister vlevo) [3]. Schematické znázornûní S a R-enantiomerÛ A A D D B C A >B >C >D C B S-enantiomer R-enantiomer H H COOH HOOC CH 3 H 3 C C 6 H 3 CO COC 6 H 5 S(+)-ketoprofen (dexketoprofen) R(-)-ketoprofen Mechanismus úãinku Obr. 2 Dexketoprofen, podobnû jako jiná nesteroidní antirevmatika, pûsobí inhibici cyklooxygenázové aktivity prostaglandin H 2 -syntázy. Právû blokáda produkce prostaglandinû je podstatou jeho analgetického, antiflogistického a antipyretického úãinku. Dexketoprofen patfií mezi neselektivní inhibitory cyklooxygenázy (COX), v terapeutick ch dávkách tedy inhibuje jak cyklooxygenázu-1 (COX-1), tak cyklooxygenázu-2 (COX-2). S(+)-izomer ketoprofenu (dexketoprofen) je asi 3krát silnûj í inhibitor COX-1 a asi 1krát silnûj í inhibitor COX-2. R(-)-ketoprofen není zcela bez Schéma mechanismu úãinku dexketoprofenu vnímání bolesti analgetického úãinku, protoïe 1 aï 13 % je ho v organismu pfiemûnûno na S(+)-ketoprofen (dexketoprofen), zpûtná konverze u jin ch Ïivoãi n ch druhû je v ak mnohem vy í (my, potkan, opice) [2,4]. V preklinick ch modelech byla analgetická a protizánûtlivá aktivita srovnatelná s racemick m ketoprofenem jiï pfii pouïití poloviãní dávky. Dexketoprofen mûl v tûchto studiích také niï í ulcerogenní potenciál. Za podstatnou ãást analgetického úãinku nesteroidních antirevmatik, vãetnû dexketoprofenu, je odpovûdná blokáda produkce prostaglandinû (pfiedev ím PGE 2 ) na mí ní úrovni. Dexketoprofen má tedy kombinovan periferní a centrální analgetick mechanismus úãinku [5]. Obr neuron dráhy bolesti mícha mozek COX-2 COX-1 C a Aδ vlákna DEXKETOPROFEN DRG periferní nocisenzor Vysvětlivky: COX cyklooxygenáza PGE 2 prostaglandin E 2 DRG ganglion zadních kořenů míšních PGE 2 indukce COX-1 COX-2 bolestivý impuls DEXKETOPROFEN Farmakodynamické vlastnosti Ve studiích se zvífiaty byl protizánûtliv úãinek dexketoprofenu ekvivalentní tomu, kter byl pozorován po dvojnásobn ch dávkách ketoprofenu. Ve studiích se zvífiaty byl rovnûï pozorován znaãn analgetick potenciál dexketoprofenu. U R( )-enantiomeru byl pozorován mnohem niï í analgetick úãinek, kter se projevil pouze v pfiípadû jeho metabolické konverze na S(+)-enantiomer. In vitro blokáda syntézy prostaglandinû Dexketoprofen je nepochybnû úãinn m inhibitorem konstitutivní cyklooxygenázy-1 (COX-1), a sniïuje tedy tvorbu prozánûtliv ch mediátorû, které vznikají jejím pûsobením tromboxanu B 2 a prostaglandinu E 2. V modelech in vitro bylo prokázáno, Ïe dexketoprofen inhibuje tento izoenzym aï dvojnásobnû v porovnání s racemick m ketoprofenem. Hodnoty IC 5 (koncentrace léãiva inhibující 5 % syntézy prostanoidû) pro dexketoprofen se pohybovaly mezi 33

3 Tab. 1 VYBRANÉ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY DEXKETOPROFENU parametr,1 a,8 µmol/l a ve v ech modelech byly o nûco niï í neï pro racemick ketoprofen. R( )-enantiomer inhiboval cyklooxygenázu v koncentracích 3 aï >5 krát vy ích neï dexketoprofen [2]. Dexketoprofen inhiboval syntézu prostaglandinû (PGF 2α ) ve fragmentech potkaních mozkû (IC 5 6,2 nm vs 24,7 nm pro racemick ketoprofen a 294 nm pro R( )-enantiomer) [6]. Inhibice syntézy prostaglandinû na bázi dexketoprofenu zvy uje blokádu agregace králiãích destiãek indukované endogenní kyselinou arachidonovou. Dexketoprofen v dávce 1 µmol/l indukoval 91 ±5,3% inhibici agregace, zatímco R( )-enantiomer ve stejné dávce byl témûfi neúãinn (5,6 ±2,5% inhibice) [7]. Inhibice COX-2 enantiomery ketoprofenu byla testována ve 4 rûzn ch in vitro modelech: izolované enzymy ze zvífiecí placenty, lipopolysacharidy (LPS) stimulované humánní monocyty, krev LPS stimulovan ch morãat a humánní krev stimulovaná LPS. Ve v ech modelech byl aktivním enantiomerem dexketoprofen, R( )-enantiomer byl jako inhibitor COX-2 asi 1krát ménû úãinn [2]. Protizánûtliv /antipyretick úãinek V klasickém modelu edému zadní tlapky potkana vyvolaného karageenanem byl prokázán protizánûtliv úãinek dexketoprofenu, u zvífiat léãen ch R( )- enantiomerem nebyla míra zánûtu signifikantnû odli ná od kontrolní skupiny [8]. V modelu byl dexketoprofen úãinnûj í neï racemick ketoprofen, indometacin a diclofenac. Analgetick úãinek Analgetick úãinek NSAID je zaloïen na dvou mechanismech periferním a centrálním. Periferní pfiímo souvisí s inhibicí syntézy prostaglandinû, dochází k blokádû hyperalgického úãinku tûchto mediátorû na nociceptivní aferentní vedení. Druhou ãástí analgetického úãinku nesteroidních antirevmatik vãetnû dexketoprofenu je blokáda produkce prostaglandinû (pfiedev ím PGE 2 ) na mí ní úrovni. Ve studii Mazaria a kol. [5] byl porovnáván úãinek dexketoprofenu a fentanylu na mí ní nociceptivní reflexy. Obû léãiva signifikantnû inhibovala odpovûdi na mechanicky ãi elektricky evokovanou stimulaci (dexketoprofen ID 5 1 a 762 nmol/kg, resp. fentanyl 4 a 51 nmol/kg). Dexketoprofen a fentanyl také signifikantnû inhibovaly tzv. wind-up fenomén, kter vede cestou aktivace NMDA receptorû k projevûm hyperalgezie a alodynie. hodnota ãas dosaïení maximální plazmatické koncentrace t max (h),25,75 vazba na plazmatické bílkoviny (%) 99 distribuãní objem Vd (l/kg),24 celková clearance Cl tot (l/kg/h),9 biologick poloãas eliminace t 1/2 (h) 2 PrÛmûrná plazmatická koncentrace dexketoprofenu po perorálním a i.m. podání dávky 25 mg 12 zdrav m dobrovolníkûm koncentrace dexketoprofenu (µg/ml) Obr ,6 1,2,8,4 dexketoprofen trometamol 25 mg p.o. dexketoprofen trometamol 25 mg i.m čas (h) 12 Úãinnost dexketoprofenu v inhibici reakce na bolest byla rovnûï prokázána v klasick ch analgetick ch modelech peritoneálním testu (writhing) jako odpovûdi na abdominální bolest vyvolanou intraperitoneální injekcí iritancia (fenylbenzochinon ãi kyselina etakrynová) u hlodavcû (my í a potkanû) [2]. Farmakokinetické vlastnosti Po podání ve formû soli s trometamolem je dexketoprofen pomûrnû rychle absorbován (rychleji neï racemick ketoprofen ãi dexketoprofen ve formû volné kyseliny). Po perorálním podání je maximální plazmatické koncentrace (c max ) dosaïeno bûhem,25 aï,75 h (t max ). Biologická dostupnost racemického ketoprofenu je 84,5 % a jeho stereoizomerû potom 81,4 %. Po aplikaci racemického ketoprofenu je maximální plazmatické koncentrace S(+)-izomeru dosaïeno aï v rozmezí,5 aï 3 hodiny. Ke zrychlení resorpce pfiispívá úprava ve formû tromethaminové soli, která urychluje rozpustnost a vstfiebávání. Pfii souãasném pfiíjmu potravy dochází k pfiibliïnû dvojnásobnému prodlouïení ãasu pfii dosaïení vrcholové koncentrace a ke sníïení hodnoty maximální plazmatické koncentrace. Mal distribuãní objem (,24 l/kg) odráïí vysokou vazbu na plazmatické bílkoviny (99 %) [9]. Farmakokinetická data ukazují, Ïe dosaïení vrcholov ch plazmatick ch koncentrací dexketoprofenu je pfii perorálním podání srovnatelnû rychlé jako pfii intramuskulární injekci (obr. 4). Z farmakokinetiky ketoprofenu je známo, Ïe velmi dobfie proniká do synoviální tekutiny a dosahuje tam koncentrací srovnateln ch s plazmatick mi. Stejná situace je pravdûpodobná také pro dexketoprofen, protoïe prûnik do synovie není stereoselektivní [1]. PfieváÏná vût ina podané dávky dexketoprofenu je v játrech konjugována s kyselinou glukuronovou na inaktivní acylglukuronid a vylouãena ledvinami (69 82 %). Zpûtná konverze na R(-)- ketoprofen u ãlovûka neprobíhá. Po podání 5 mg dávky R-(-)-ketoprofenu byl detekován dexketoprofen v koncentraci,4,15 g/l. Odhadem tedy asi 13 % dávky R(-)-ketoprofenu mûïe b t pfiemûnûno na dexketoprofen [11]. 34

4 Tab. 2 P EHLED KLINICK CH STUDIÍ S DEXKETOPROFENEM indikace poãet pacientû v sledek extrakce 3. moláru 21 = ketoprofen rychlej í nástup úãinku extrakce 3. moláru 125 > metamizol dysmenorea = ketoprofen gonartróza 183 > ketoprofen artroskopie 45 = ketoprofen > paracetamol u pohybové bolesti kyãelní endoprotéza 215 = tramadol lumbago 192 = tramadol nádorová bolest 113 = ketorolac renální kolika 197 = ketoprofen ortopedick zákrok 172 = ketoprofen hysteroskopie 148 = mepivacain migréna 42 69% úãinnost Biologick poloãas eliminace dexketoprofenu se pohybuje okolo 2 hodin. Celková clearance po podání dexketoprofen trometamolu je,9 l/kg/h [9]. Klinické zku enosti V klinick ch studiích byl dexketoprofen testován v terapii muskuloskeletální, pooperaãní, kolikovité a nádorové bolesti, bolestí hlavy a dysmenorey (tab. 2). Ve srovnávací studii s ketoprofenem 5 mg (21 pacientû) byl dexketoprofen 25 a 5 mg srovnatelnû úãinn v úlevû od bolesti po extrakci tfietího moláru, ale mûl rychlej í nástup úãinku [12]. Ve stejné indikaci byl dexketoprofen (12,5 a 25 mg) úãinnûj í neï metamizol v dávce 575 mg. Pacienti (n = 125) hodnotili úãinnost léãby jako dobrou nebo v bornou v 9 % (dexketoprofen 25 mg), 83,3 % (dexketoprofen 12,5 mg) a 7 % (metamizol). Ve skupinách dexketoprofenu poïadovali pacienti také v znamnû ménû záchranné analgetické medikace [13]. Také v terapii bolestivé menstruace (dysmenorey) byl dexketoprofen (12,5 a 25 mg) srovnáván s racemick m ketoprofenem (5 mg). Úãinnost hodnocená mezi 1. aï 6. hodinou od podání analgetika byla ve v ech tfiech skupinách srovnatelná [14]. V jiné studii se 183 pacienty trpícími bolestmi pfii gonartróze byl dexketoprofen (25 mg 3x dennû) po 3 t dnech úãinnûj í neï racemick ketoprofen (5 mg 3x dennû). Pfii hodnocení klinického stavu lékafiem zaznamenalo 75 % pacientû léãen ch dexketoprofenem zlep ení zdravotního stavu oproti 5 % ve skupinû ketoprofenu [15]. U 45 pacientû, ktefií podstoupili elektivní artroskopii kolenního kloubu, byl v terapii pooperaãní bolesti srovnáván dexketoprofen (25 mg 3x dennû), ketoprofen (5 mg 3x dennû) a paracetamol (5 mg 4x dennû). Ti ení klidové bolesti bylo srovnatelné ve v ech tfiech skupinách, paracetamol byl ménû úãinn v ti ení bolesti indukované pohybem (p =,16). Dva pacienti (po jednom ve skupinû ketoprofenu a paracetamolu) pouïili záchrannou medikaci (tramadol 5 mg) [16]. U 215 pacientû po náhradû kolenního nebo kyãelního kloubu byl dexketoprofen (5 mg) minimálnû tak úãinn jako tramadol, pfii niï- ím v skytu sedace. Ve skupinû dexketoprofenu byla také niï í spotfieba morfinu PCA (patient-controlled analgesia) systémem [18]. V jiné klinické studii se 172 pacienty po ortopedickém zákroku vedla intramuskulární aplikace dexketoprofenu k v znamnému sníïení potfieby morfinu v systému PCA (patient controlled analgesia). Úãinnost intramuskulárního ketoprofenu byla srovnatelná [19]. U pacientek podstupujících diagnostickou (n = 148) hysteroskopii byla úãinnost dexketoprofenu 25 mg srovnatelná s intracervikální aplikací 5 ml 2% mepivacainu [2]. V terapii akutního lumbaga byl dexketoprofen (25 mg 3x dennû) srovnáván s tramadolem (5 mg 3x dennû) u 192 pa- Srovnání úãinnosti dexketoprofenu a tramadolu a) Změny na vizuální analogové škále hodnotící bolest při pohybu během 7denní studie zahrnující 182 pacientů s akutním lumbagem 14 b) Incidence nežádoucích účinků během 7denní léčby pacientů s akutní bolestí zad VAS (mm) ,1 79,1 *p <,5 dexketoprofen trometamol (n = 93) tramadol (n = 89) 58, ,3 43, ,3 27,5 32,6 21,2 28, ,6 * * dexketoprofen trometamol (n = 155) tramadol (n = 153) počet pacientů s alespoň jedním nežádoucím účinkem celkový výskyt nežádoucích účinků Obr. 5 35

5 velikost ulcerací (mm 2 ) V skyt GIT neïádoucích úãinkû volná kyselina trometaminová sůl dále u pacientû s aktivním vfiedov m onemocnûním a u pacientû, u kter ch jsou v anamnéze NSAID vyprovokovan bronchospasmus, rinokonjunktivitida, kopfiivka, angioneurotick edém, eventuálnû astmatick záchvat. Velké opatrnosti je tfieba u pacientû s historií vfiedového onemocnûní gastrointestinálního traktu, chronickou dyspepsií, Crohnovou chorobou, ulcerózní kolitidou, gastrointestinálním krvácením nebo jinou gastrointestinální pfiíhodou. Opatrnosti je tfieba rovnûï u pacientû se závaïn m srdeãním selháváním, se závaïn m po kozením jaterních funkcí a stfiednû tûïk m ãi závaïn m po kozením funkce ledvin. Dexketoprofen by nemûly uïívat tûhotné nebo kojící Ïeny a rovnûï dûti s podáváním tûmto skupinám pacientû není dostatek zku eností. Obr. 6 cientû (obr. 5). Od 4. dne léãby byla úãinnost dexketoprofenu v úlevû od pohybové bolesti vy í neï u tramadolu (p =,44). Ve skupinû dexketoprofenu byla také niï í spotfieba záchranné medikace (paracetamol 5 mg 4x dennû) (p =,11). Ve skupinû tramadolu byl vy í v skyt neïádoucích úãinkû, pfiedev ím centrálního nervového systému [21]. Dexketoprofen (25 mg 4x dennû) byl také srovnáván s ketorolacem (1 mg 4x dennû) u 113 pacientû s nádorovou bolestí. Analgetická úãinnost obou farmak byla pfii 7denní terapii srovnatelná. Z dûvodu selhání medikace pfieru ilo studii 1,8 % na dexketoprofenu a 1,5 % pacientû na ketorolacu [22]. Jiná studie srovnávala jednorázovou intravenózní aplikaci dexketoprofenu (5 mg) s ketoprofenem (1 mg) u 197 pacientû s renální kolikou. V obou skupinách do lo k v raznému poklesu intenzity bolesti (o 93,1, resp. 92,3 %) a stejné mnoïství pacientû vyïadovalo záchrannou medikaci (17 %) [17]. V otevfiené klinické studii byl dexketoprofen testován v terapii bolesti provázející akutní migrenózní záchvat u 42 Ïen v dávce 25 mg. Jako úãinn byl dexketoprofen hodnocen v 69 % [23]. K dispozici je také klinická studie ovûfiující preemptivní podání dexketoprofenu pfied artroplastikou kyãelního kloubu. Podání dexketoprofenu 48 hodin pfied zákrokem vedlo oproti placebu k v raznému poklesu intenzity pooperaãní bolesti a poklesu spotfieby morfinu [24]. dexketoprofen racemický ketoprofen 3 mg/kg/den 6 mg/kg/den Zafiazení do souãasné palety léãiv Dexketoprofen patfií mezi neselektivní inhibitory cyklooxygenázy. Má analgetické, protizánûtlivé a antipyretické úãinky. Jeho hlavní indikací je ti ení akutních krátkodob ch bolestí mírné aï stfiední intenzity. Pro pouïití u akutních bolestí má v hodnou farmakokinetiku. Projevuje se rychl m nástupem úãinku srovnateln m s intramuskulární aplikací a jedním z nejkrat ích ãasû k dosaïení maximální plazmatické koncentrace. Chemická forma trometaminové soli je tû zvy uje rozpustnost a urychluje nástup úãinku. Také dosahuje vy í plazmatické koncentrace neï racemát, ãímï analgetikum snáze proniká do místa svého pûsobení (zánûtlivá tkáà, zadní rohy mí ní). Dexketoprofen má ve sv ch indikacích k dispozici klinické studie ukazující, Ïe je srovnatelnû úãinn jako nejsilnûji pûsobící NSA ketorolac a také slab opioid tramadol s v hodou niï ího v skytu neïádoucích úãinkû. V ti ení akutních bolestí je podle v sledkû klinick ch studií úãinnûj í neï paracetamol a metamizol. Indikace Dexketoprofen je indikován k symptomatické léãbû akutní bolesti mírné aï stfiední intenzity, jako je muskuloskeletální bolest, dysmenorea a bolesti zubû. Kontraindikace Podání dexketoprofenu je kontraindikováno pfii pfiecitlivûlosti na dexketoprofen ãi ketoprofen, pfiípadnû na nûkterou sloïku pfiípravku, kontraindikován je NeÏádoucí úãinky Dexketoprofen patfií mezi velmi dobfie sná ená léãiva, ãastûji (v skyt 1 1 %) se v klinick ch studiích objevovala nauzea, zvracení, bolesti bfiicha, prûjem a dyspepsie. Jiné neïádoucí úãinky, jako napfi. bolesti hlavy, koïní vyráïka, nad mání a dal í, se vyskytují velmi vzácnû. Podobnû jako u ostatních nesteroidních antirevmatik je nejv raznûj ím rizikem dexketoprofenu riziko po kození gastrointestinálního traktu, které se mûïe projevovat dyspepsií, nevolností aï krvácením. Pfii krátkodobém pouïití dexketoprofenu v terapii akutních bolestí je v ak toto riziko minimální. Opatrnosti je tfieba u pacientû s poruchou renálních funkcí. Úãinky dexketoprofenu na gastrointestinální trakt byly sledovány ve studiích se zvífiaty. Ulcerogenní potenciál dexketoprofenu po perorálním podání v rûzn ch dávkách (1,5 6 mg/kg) u potkanû byl obdobn jako ulcerogenní úãinky terapeuticky odpovídajících dvojnásobn ch dávek (3 12 mg/kg) racemického ketoprofenu. Po opakovaném perorálním podání (5 dní) dexketoprofenu ve formû trometamolové soli bylo zaznamenáno ménû gastrick ch ulcerací neï po podávání dexketoprofenu ve formû volné kyseliny ãi racemického ketoprofenu (obr. 6). Jednorázové podání dexketoprofenu ve formû kyseliny v dávce 1 nebo 2 mg/kg nemûlo signifikantní intestinální ulcerogenní úãinek, naopak racemick ketoprofen mûl za následek tvorbu lézí [2,25]. Lékové interakce Nevhodná je kombinace dexketoprofenu s jin mi nesteroidními antirevmatiky aplikace nûkolika NSAID souãasnû zvy uje synergick m úãinkem riziko gastrointestinálních ulcerací a krvácení. Souãasné podání NSAID a antikoagu- 36

6 Tab. 3 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ DEXKETOPROFEN REGISTROVANÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Dexoket por tbl flm 1 x 25 mg Berlin-Chemie SRN 7/22/2-C 2 roky 3 x 25 mg 5 x 25 mg lancií mûïe mít za následek zv ené riziko krvácení zpûsobené inhibicí funkce destiãek a po kozením sliznice zaïívacího traktu. Nesteroidní antirevmatika zvy ují hladinu lithia v plazmû a sniïují vyluãování methotrexatu, ãímï mûïe dojít ke zv ení jeho hematologické toxicity. Pfii léãbû NSAID mûïe b t sní- Ïen antihypertenzní úãinek inhibitorû ACE a diuretik, je potfieba zajistit dostateãnou hydrataci pacienta. NSAID mohou zvy ovat hypoglykemick úãinek derivátû sulfonylurey vyvázáním vazebn ch míst na plazmatick ch proteinech. Dávkování Podle charakteru a závaïnosti bolesti se obvykle doporuãuje uïívat 25 mg kaïd ch 8 hodin. Celková denní dávka nesmí pfiesáhnout 75 mg. Dexketoprofen není urãen k dlouhodobé léãbû a smí b t uïíván pouze po dobu pfiítomnosti bolestiv ch symptomû. UÏívání léku souãasnû s potravou oddaluje rychlost jeho vstfiebávání, a proto se v pfiípadech akutní bolesti doporuãuje uïívat lék pfiibliïnû 3 minut pfied jídlem. U star ích pacientû se doporuãuje zahájit léãbu niï í dávkou, celková denní dávka by nemûla pfiesáhnout 5 mg. U pacientû s mírn m aï stfiednû tûïk m po kozením jaterních funkcí by léãba mûla b t zahájena niï í dávkou (celková denní dávka 5 mg) a pacienti by mûli b t monitorováni. U pacientû s mírnou poruchou funkcí ledvin by mûla b t poãáteãní dávka sníïena na celkovou denní dávku 5 mg. (viz tab. 3) Balení Literatura [1] Hayball PJ, Nation RL, Bochner F. Enantioselective pharmacodynamics of the nonsteroidal antiinflammatory drug ketoprofen: in vitro inhibition of human platelet cyclooxygenase activity. Chirality 1992;4: [2] Mauleon D, Artigas R, Garcia ML, Carganico G. Preclinical and clinical development of dexketoprofen. Drugs 1996;52(Suppl 5): [3] âeladník M (Ed). Organická chemie. Praha: Avicenum, 199. [4] Rudy AC, Liu Y, Brater C, Hall SD. Stereoselective pharmacokinetics and inversion of (R)- ketoprofen in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 1998;38:3S 1S. [5] Mazario J, Roza C, Herrero JF. The NSAID dexketoprofen trometamol is as potent as muopioids in the depression of wind-up and spinal cord nociceptive reflexes in normal rats. Brain Res 1999;816: [6] Carabaza A, Cabre F, Garcia AM, et al. Stereoselective inhibition of rat brain cyclooxygenase by dexketoprofen. Chirality 1997;9: [7] Moreno JJ, Calvo L, Fernandez F, et al. Biological activity of ketoprofen and its optical isomers. Eur J Pharmacol 199;183: [8] Ferrer X, Fernández MF, Clavo L, et al. Anti-inflammatory activity of S(+)-ketoprofen in the carageenan-induced paw edema of the rat. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1994; 16(suppl 1):82. [9] Barbanoj MJ, Antonijoan RM, Gich I. Clinical pharmacokinetics of dexketoprofen. Clin Pharmacokinet 21;4: [1] Jamali F, Brocks DR. Clinical pharmacokinetics of ketoprofen and its enantiomers. Clin Pharmacokin 199;19: [11] Gich I, Bayes M, Barbanoj MJ, et al. Bioinversion of R(-)-ketoprofen following oral administration in healthy volunteers. Clin Drug Invest 1996;11: [12] McGurk M, Robinson P, Rajayogeswaran V, et al. Clinical comparison of dexketoprofen trometamol, ketoprofen, and placebo in postoperative dental pain. J Clin Pharmacol 1998;38:46S 54S. [13] Bagan JV, Lopez Arranz JS, Valencia E, et al. Clinical comparison of dexketoprofen trometamol and dipyrone in postoperative dental pain. J Clin Pharmacol 1998;38:55S 64S. [14] Ezcurdia M, Cortejoso FJ, Lanzon R, et al. Comparison of the efficacy and tolerability of dexketoprofen and ketoprofen in the treatment of primary dysmenorrhea. J Clin Pharmacol 1998;38:65S 73S. [15] Beltran J, Martin-Mola E, Figueroa M, et al. Comparison of dexketoprofen trometamol and ketoprofen in the treatment of osteoarthritis of the knee. J Clin Pharmacol 1998;38:74S 8S. [16] Berti M, Albertin A, Casati A, et al. A prospective, randomized comparison of dexketoprofen, ketoprofen or paracetamol for postoperative analgesia after outpatient knee arthroscopy. Minerva Anestesiol 2;66: [17] Debr B, Zapata A, Bertolotti M. The analgesic efficacy of dexketoprofen trometamol i.v. in renal colic: a double-blind, randomised, active controlled trial versus ketoprofen. IASP Press, 1th World Congress of Pain, San Diego, August 22. Abstract ID: 159 P138. [18] Peat S, Paredes I, Bertolotti M, Capriati A. Dexketoprofen trometamol versus tramadol in the relief of pain following major orthopaedic surgery. IASP Press, 1th World Congress of Pain, San Diego, August 22 Abstract ID: 945 P215. [19] Hanna MH, Elliott KM, Stuart-Taylor ME, et al. Comparative study of analgesic efficacy and morphine-sparing effect of intramuscular dexketoprofen trometamol with ketoprofen or placebo after major orthopaedic surgery. Br J Clin Pharmacol 23;55: [2] Mercorio F, De Simone R, Landi P, et al. Oral dexketoprofen for pain treatment during diagnostic hysteroscopy in postmenopausal women. Maturitas 22;43: [21] Metscher B, Kubler U, Jahnel-Kracht H. Dexketoprofen-trometamol and tramadol in acute lumbago. Fortschritte der Medizin 21;118: [22] Rodriguez M, Contreras D, Glvez R, et al. Dexketoprofen vs. ketorolac: A randomized double-blind trial in cancer pain. IASP Press, 1th World Congress of Pain, San Diego, August 22. Abstract ID:1631 P179. [23] Allais G, Lorenzo C, Airola G. Il dexketoprofene trometamolo nel trattamento dell attaco acuto di emicrania. Minerva Med 2;91: [24] Iohom G, Walsh M, Higgins G, Shorten G. Effect of perioperative administration of dexketoprofen on opioid requirements and inflammatory response following elective hip arthroplasty. Br J Anaesth 22;88:52 6. [25] Dexketoprofen. Micromedex Healthcare Series vol. 117, 23. [26] DoleÏal T. Dexketoprofen. Remedia 22;12: