SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU APO-AMILZIDE 5/50 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Amiloridi hydrochloridum 5,7 mg (odpovídá amiloridum 5 mg), Hydrochlorothiazidum 50 mg v jedné tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: kosočtvercovité, bikonvexní, broskvově zbarvené tablety na jedné straně hladké, na druhé straně označené APO nad a 5/50 pod půlicí rýhou. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Fixní kombinace léčiv nejsou indikovány pro úvodní léčbu. Dávky by měly být titrovány podáváním jednotlivých léčiv. Jestliže fixní kombinace odpovídá takto určeným dávkám, je její podávání výhodnější. Jestliže je během udržovací léčby nutná úprava dávek, je opět vhodné použití jednotlivých léčiv. APO-AMILZIDE 5/50mg je indikován pro udržovací léčbu: - u pacientů s jaterní cirhózou s ascitem a edémy - u pacientů s edémy kardiálního původu nebo u pacientů s arteriální hypertenzí a hypokalemií, nebo u nichž je udržení normální hladiny kalia považováno za klinicky důležité, tj. u digitalizovaných pacientů, u pacientů, u nichž adekvátní příjem kalia potravou není možný nebo u pacientů se srdečními arytmiemi. Užití u jaterní cirhózy s ascitem a edémy Hydrochlorid amiloridu může samotný vyvolat uspokojivou diurézu se snížením ztrát kalia a snížením rizika metabolické alkalózy. U rezistentních případů může být hydrochlorid amiloridu podáván společně s dalšími diuretiky k dosažení uspokojivé diurézy při udržení vyrovnanějších hladin kalia v séru. Jako u každé léčby ascitu u jaterní cirhózy jsou hlavními cíli léčby postupné snižování tělesné hmotnosti a zábrana vzniku nerovnováhy elektrolytů. APO-AMILZIDE 5/50 mg se podává pouze dospělým pacientům. 4.2. Dávkování a způsob podání V léčbě hypertenze i edémů různého původu se začíná podáváním 1/2 tablety denně, nejlépe ráno. Obvyklá udržovací dávka APO-AMILZIDE 5/50 mg je 1 tableta za den. Zvyšování dávek obvykle nevede k výraznějšímu účinku, ale zvýší riziko nežádoucích účinků. Nejvyšší denní dávka je 2 tablety. Nejlépe je užívat tablety ráno nalačno. 4.3. Kontraindikace 1/8
Přípravek se nesmí užívat při přecitlivělosti na některou z jeho složek či na sulfonamidy a dále při anúrii, akutním selhání ledvin, těžkém nebo progresivním onemocnění ledvin a při diabetické nefropatii, při selhání funkce jater, při zvýšené hladině kalia v krvi nebo při užívání dalších léků zadržujících kalium v těle, dále v těhotenství a v období kojení. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek se pro nedostatek zkušeností nepodává dětem. Pro užívání přípravku nemocnými, kteří trpí cukrovkou nebo dnou, musí být závažné důvody. Hyperkalémie Hyperkalémie, tj. hladiny kalia v séru vyšší než 5,5 mmol/l, se vyskytla u pacientů užívajících buď hydrochlorid amiloridu samotný nebo v kombinaci s diuretiky, a to zvláště u starších jedinců, diabetiků a u hospitalizovaných pacientů s cirhózou jater nebo edémy kardiálního původu a poškozením funkce ledvin, jejichž stav byl vážný nebo byli léčeni intenzivní diuretickou léčbou. Jelikož se u těchto pacientů vyskytly i případy s fatálním koncem, měly by být u těchto pacientů pečlivě monitorovány klinické, laboratorní a elektrokardiografické známky hyperkalémie a acidózy. Jelikož hyperkalémie nemusí být vždy provázena abnormalitami EKG, je důležité monitorování hladin kalia v séru. Varovné známky a příznaky hyperkalémie jsou parestézie, svalová slabost, únava, chabá paralýza končetin, bradykardie, šok a abnormality EKG. Abnormality EKG u hyperkalémie jsou charakterizovány především úzkými hrotitými T vlnami nebo zvýšením oproti předchozím záznamům. Může se vyskytnout i snížení vlny R a prohloubení vlny S, rozšíření a dokonce vymizení vlny P, progredující rozšíření komplexu QRS, prodloužení intervalu PR a deprese ST. Při vzniku hyperkalémie u pacientů užívajících APO-AMILZIDE 5/50 mg musí být přípravek okamžitě vysazen. Při hladinách kalia v séru vyšších než 6,5 mmol/l by hladiny kalia měly být sníženy aktivními postupy, k nimž patří intravenózní podání roztoku bikarbonátu sodného nebo perorální či parenterální podání glukózy a rychle působícího přípravku inzulínu. Možné je též podat polystyrénsulfonát sodný, a to buď perorálně nebo jako klyzma. U pacientů s perzistující hyperkalémií může být nutná dialýza. Diabetes mellitus U diabetiků se hyperkalémie při užívání hydrochloridu amiloridu vyskytuje běžně, a to zvláště u pacientů s chronickým onemocněním ledvin nebo prerenální azotémií. V této poslední skupině se vyskytla i úmrtí. Jestliže je podávání hydrochloridu amiloridu považováno u diabetiků nebo u pacientů s podezřením na diabetes za nezbytné, měl by jim být podáván opatrně a teprve po zjištění stavu funkce ledvin. Během léčby je nutné pečlivé monitorování hladin kalia v séru. Jeden pacient se špatně kontrolovaným diabetem, u něhož vznikla těžká hyperkalémie, zemřel po dvou opakovaných intravenózních glukózových tolerančních testech. Hydrochlorid amiloridu by proto měl být vysazen alespoň 3 dny před provedením glukózových tolerančních testů. Vzhledem k přítomnosti hydrochlorothiazidu v APO-AMILZIDE 5/50 mg může být u diabetiků zvýšena, snížena nebo nezměněna potřeba inzulínu. Latentní diabetes mellitus se může stát zjevným během léčby thiazidovými diuretiky. Metabolická nebo respirační acidóza Antikaliuretická terapie by měla být zavedena opatrně u pacientů, u nichž může vzniknout respirační nebo metabolická acidóza, jako jsou pacienti s kardiopulmonálním onemocněním nebo diabetici. Při podávání APO-AMILZIDE 5/50 mg těmto pacientům je nezbytné časté monitorování acidobazické rovnováhy. Posun v acidobazické rovnováze mění poměr mezi extracelulárním a intracelulárním kaliem a rozvoj acidózy může být provázen rychlým zvýšením hladin kalia v séru. Porušené funkce ledvin 2/8
Pacientům s poruchami funkce ledvin jinými, než jsou uvedeny v odstavci Kontraindikace a těm, kteří mají hladiny BUN, kreatininu a močoviny zvýšené, by měl být APO-AMILZIDE 5/50 mg podáván pouze za pečlivého monitorování hladin elektrolytů, kreatininu a BUN v séru. Retence kalia provázející užívání APO-AMILZIDE 5/50 mg může být zesílena v přítomnosti poruchy funkce ledvin a může vyústit v rychlý rozvoj hyperkalémie. U pacientů s poruchami funkce ledvin bylo pozorováno prodloužení exkrece hydrochloridu amiloridu. Nerovnováha elektrolytů a zvýšení BUN Při užívání APO-AMILZIDE 5/50 mg může vzniknout hyponatrémie a hypochlorémie. Může vzniknout i hypokalémie, ačkoli méně často než při užívání samotných thiazidových diuretik. Deficit chloridu je obvykle mírný a může být upraven podáním chloridu amonného (s výjimkou pacientů s onemocněním jater). Výraznou prevencí je příjem soli v rozsahu blízkém normálu. Zvýšení hladin BUN obvykle provázelo intenzivní eliminaci tekutin, zvláště při podávání diuretických kombinací vážně nemocným pacientům, jako jsou pacienti s cirhózou jater s ascitem a metabolickou alkalózou nebo pacienti s rezistentními edémy. Při podávání APO- AMILZIDE 5/50 mg je proto důležité pečlivé monitorování hladin BUN a elektrolytů v séru. U pacientů s poruchami funkce ledvin může být vznik azotémie urychlen nebo může být azotémie zvýšena hydrochlorothiazidem. Je tedy nezbytné pečlivé monitorování těchto pacientů. Při zvýšené azotémii a při oligúrii během léčby by měl být APO-AMILZIDE 5/50 mg vysazen. Účinky spojené s diurézou u pacientů s cirhózou jater Pacienti s cirhózou jater s ascitem nesnášejí akutní změny rovnováhy elektrolytů a často se u nich vyskytuje preexistující hypokalémie provázející sekundární hyperaldosteronismus. Při perorální diuretické léčbě by měli být tito pacienti pečlivě monitorováni a diuréza by měla být postupná. V souvislosti s podáváním hydrochloridu amiloridu byla popsána hepatální encefalopatie projevující se tremorem, zmateností, kómatem. U pacientů s jaterní cirhózou, kteří užívali samotný hydrochlorid amiloridu, došlo v několika případech ke zintenzivnění žloutenky provázející základní onemocnění. Vztah k léčivu je však nejasný. Různé Thiazidy mohou snižovat hladiny PBI v séru bez známek poruchy funkce štítné žlázy. Hydrochlorothiazid snižuje exkreci vápníku a zvyšuje exkreci hořčíku. U několika pacientů s dlouhodobou léčbou thiazidy byly pozorovány patologické změny parathyreoidey s hyperkalcémií a hypofosfatémií. Obvyklé komplikace hyperparathyroidismu jako jsou renální lithiáza, resorpce kostí nebo peptické vředy se nevyskytly. Thiazidy by měly být vysazeny před prováděním testů funkce parathyroidey. Může se vyskytnout hyperurikémie nebo může být urychlen rozvoj dny. U pacientů by měl být pravidelně sledován možný výskyt dysfunkce jater, idiosynkratických reakcí nebo krevních dyskrázií. Mohou vzniknout hypersenzitivní reakce vůči thiazidům, a to i u pacientů bez alergií nebo bronchiálního astmatu v anamnéze. U thiazidů byla popsána možnost exacerbace nebo aktivace systémového lupus erytematodes. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Současné podávání přípravku a ACE-inhibitorů může zvýšit riziko hyperkalémie. Hypokalemický účinek zvyšují kortikosteroidy a amfotericin. Nesteroidní antiflogistika snižují účinek thiazidů a zvyšují hladinu kalia. Při současné léčbě norepinefrinem se může objevit hypokalémie s následnou srdeční arytmií. Současné podávání jakýchkoliv dalších diuretik může sice zvýšit diurézu, ale s rizikem poruch iontové rovnováhy a jiných nežádoucích účinků. 3/8
Současné podávání antihypertenziv jiného farmakodynamického účinku se využívá při nedostatečné odpovědi na monoterapii APO-AMILZIDE 5/50mg. Je třeba vzít v úvahu i hypotenzivní účinek jiných skupin léků, jako například antidepresiv (jak tricyklických, tak i MAO), opioidních anodyn, celkových anestetik, neuroleptik apod. Obě účinné látky APO-AMILZIDE 5/50mg snižují renální clearance lithia, tím vedou k jeho akumulaci a projevům nefrotoxicity. Nesteroidní antirevmatika antagonizují natriurézu a mohou tak snižovat jak diuretický, tak antihypertenzivní účinek APO-AMILZIDE 5/50mg (inhibicí renální syntézy prostaglandinů). Hydrochlorothiazid potencuje další antihypertenziva, snižuje účinek perorálních antidiabetik (může zvyšovat glykémii nutná je častější kontrola diabetiků, eventuální úpravy dávek antidiabetik). Může rovněž zvýšit toxicitu srdečních glykosidů, depleci kália způsobenou kortikoidy, může zvýšit účinnost pachykurových myorelaxancií, vliv laxativ na elektrolytovou rovnováhu a reaktivitu k vazopresorickým lékům. Současně podávaný digoxin může vést k hypomagnesémii. Účinek nedepolarizujících myorelaxancií (například tubokurarinu) může být prodloužen, pokud není zajištěna normokalémie. APO-AMILZIDE 5/50mg může snížit účinek norepinefrinu a látek, které působí na snížení hladiny kyseliny močové. 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství Teratologické studie hydrochloridu amiloridu u králíků a myší neodhalily žádné důkazy poškození plodu. Reprodukční studie u potkanů nevedly k poruchám fertility. V dávkách přibližně 5- nebo vícekrát vyšších než předpokládaná maximální denní dávka u lidí se projevila jistá toxicita u dospělých potkanů a králíků a snížení růstu a přežití zárodků u potkanů. U potkanů přechází stopové množství látky přes placentární bariéru. Thiazidy přecházejí přes placentární bariéru a objevují se v pupečníkové krvi. Vzhledem k omezené klinické zkušenosti se používat APO-AMILZIDE 5/50 mg v těhotenství nesmí. Kojení Není známo, zda je hydrochlorid amiloridu vylučován do mateřského mléka u lidí. U potkanů bylo prokázáno vylučování této látky do mateřského mléka. Thiazidy přecházejí do mateřského mléka. Je-li podávání APO-AMILZIDE 5/50 mg kojící ženě považováno za nezbytné, musí být vzhledem k potenciálnímu vzniku závažných nežádoucích účinků u kojených dětí přerušeno kojení. 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje APO-AMILZIDE 5/50 mg může nepříznivě ovlivnit činnosti, vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci pohybů a rychlé rozhodování, jako jsou řízení motorových vozidel a obsluha strojů. Požívání alkoholu může negativní působení přípravku APO-AMILZIDE 5/50 mg na tyto činnosti zesílit. 4.8. Nežádoucí účinky Ačkoliv se vyskytuje zřídka, je symptomatická hyperkalémie nejzávažnějším nežádoucím účinkem APO-AMILZIDE 5/50mg. Mohou se vyskytnout i další metabolické změny jako jsou asymptomatická hyperkalémie, hypokalémie a hypochlorémie. U pacientů léčených kombinací hydrochlorothiazidu a hydrochloridu amiloridu byly popsány následující nežádoucí účinky: Gastrointestinální Incidence 3% Nauzea 4/8
Průjem, bolesti trávicího ústrojí, bolesti břicha. Zácpa, krvácení do trávicího ústrojí, změny chuti k jídlu, pocit plnosti břicha, škytavka, žízeň, zvracení, anorexie, plynatost. Centrální nervový systém Incidence 3% Bolesti hlavy, závratě, slabost Incidence >1% - < 3% Parestézie nebo snížení citlivosti, stupor, vertigo, nespavost, nervozita, deprese, ospalost, zmatenost, poruchy vidění. Dermatologické Incidence 3% Vyrážka Pruritus Zrudnutí a návaly horka Kardiovaskulární Arytmie Tachykardie, toxicita digitalisových glykosidů, ortostatická hypotenze, angina pectoris. Muskuloskeletální Bolesti nohou Svalové křeče nebo spazmy, bolesti kloubů, bolesti na hrudi, bolesti v zádech Respirační Dyspnoe Nasální kongesce Urogenitální Impotence, nyktúrie, dysúrie, inkontinence. Endokrinní Dna, dehydratace 5/8
Ostatní Únava Nevolnost Další nežádoucí účinky, které byly popsány u jednotlivých komponent přípravku jsou: Kardiovaskulární Nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida) Gastrointestinální Abnormální funkce jater, žloutenka (intrahepatální cholestatická žloutenka), aktivace preexistujícího peptického vředu, křeče GIT, podráždění žaludku, pankreatitida, sucho v ústech, sialoadenitida. Endokrinní Glykosúrie, hyperglykémie, hyperurikémie Hypersenzitivita Urtikárie, anafylaktická reakce Respirační Dýchací obtíže včetně pneumonitidy Smyslové Fotosenzitivita, přechodně rozmazané vidění, xantopsie Hematologické Agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie, leukopénie, purpura, trombocytopénie, neutropénie Ostatní Neklid, horečka 4.9. Předávkování Nejsou údaje o předávkování APO-AMILZIDE 5/50 mg nebo hydrochloridem amiloridu u lidí. Při předávkování lze nejčastěji očekávat dehydrataci a nerovnováhu elektrolytů. Hladiny elektrolytů a zvláště kalia v séru by měly být pečlivě monitorovány. Při abnormálních hladinách kalia mohou vzniknout srdeční arytmie, a to zvláště u digitalizovaných pacientů. Nejsou specifické informace o léčbě předávkování a není specifické antidotum. Léčba je symptomatická a podpůrná. Podávání APO-AMILZIDE 5/50 mg by mělo být vysazeno a pacient by měl být pečlivě sledován. Doporučené postupy jsou vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 6/8
5.1. Farmakodynamické vlastnosti ATC kód : C03E A01 APO-AMILZIDE 5/50 mg je diuretikum a antihypertenzivum spojující mohutný natriuretický účinek hydrochlorothiazidu s kalium-šetřícím účinkem hydrochloridu amiloridu. Mírný diuretický a antihypertenzivní účinek hydrochloridu amiloridu a natriuretický, diuretický a antihypertenzivní účinek hydrochlorothiazidu jsou aditivní a přitom jsou minimalizovány ztráty kalia a pravděpodobnost vzniku acidobazické nerovnováhy. Díky amiloridové složce je nižší i vylučování magnézia než po samotných thiazidech. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid je diuretikum a antihypertenzivum. Působí na reabsorpci elektrolytů v ledvinných tubulech. Zvyšuje exkreci natria a chloridu v přibližně ekvivalentních množstvích a může vyvolat, obvykle malé, ztráty bikarbonátu. Natriuréza je obvykle provázena určitými ztrátami kalia. Mechanismus antihypertenzivního účinku thiazidů může mít vztah k exkreci a redistribuci natria. Hydrochlorothiazid obvykle nesnižuje normální krevní tlak. Hydrochlorid amiloridu Hydrochlorid amiloridu je kalium-šetřící diuretikum s mírným natriuretickým a diuretickým účinkem. Hydrochlorid amiloridu není antagonistou aldosteronu. Působí přímo na distální část nefronu. Zvyšuje exkreci kalia a vodíkových iontů. Exkrece chloridu může být nezměněna nebo může během léčby pomalu stoupat. 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Hydrochlorothiazid se vstřebává z GIT variabilně, ale poměrně rychle. Hydrochlorothiazid se vylučuje nezměněn do moči. Biologický poločas je 6-15 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou a vylučuje se do mateřského mléka. Diuretický účinek nastupuje si za 2 hodiny, maxima účinku je dosaženo asi po 4 hodinách a trvá asi 6-12 hodin. Hydrochlorid amiloridu se po perorálním podání vstřebává asi z 50%. Vrcholové hladiny v plazmě jsou dosaženy za 3-4 hodiny a plazmatický poločas je 6-9 hodin. Není metabolizován játry. Během 72 hodin se přibližně 50% dávky 20mg vyloučí nezměněno močí a 40% stolicí. Hydrochlorid amiloridu začíná působit do dvou hodin po perorálním podání, účinek dosahuje vrcholu asi za 6-10 hodin a trvá přibližně 24 hodin. Účinek APO-AMILZIDE 5/50 mg nastupuje během 1-2 hodin a přetrvává asi 24 hodin. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Žádné zvláštní údaje. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, hydrogenuhličitan sodný, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hlinitý lak oranžové žluti. 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání 7/8
Uchovávejte při teplotě 15-25 C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5. Druh obalu a velikost balení Bílá neprůhledná HDPE lahvička uzavřená Al fólií, šroubovací uzávěr. Velikost balení: 100 tablet 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Apotex Europe BV, Leiden, Nizozemsko. 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 50/399/96-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 26.6.1996 / 7.3.2007 10. DATUM REVIZE TEXTU 4.7.2007 8/8