Hereditární neuropatie pokroky a perspektivy CMT team, 2.LF UK a FN Motol Praha
Periferní neuropatie Získané Diabetická Zánětlivé Toxické Paraneoplastické Hereditární HMSN HMN HSN
Klasifikace periferních neuropatií Fricker B, Muller A, René F :
Prevalence hereditární neuropatie CMT 1 : 2 500 Nejčastějí geneticky podmíněné NM onemocnění Typy dědičnosti : AD, AR, X vázaná
Klasifikace hereditárních neuropatií Klein CJ, Duan X, Shy ME : Clinical overview and an update, MuscleNerve, 2013
Klasifikace CMT (HMSN) MCV < 38 m/s MCV > 38 m/s 30< MCV < 40 m/s
1.typ 2.typ Časté klinické symptomy CMT 1.symptom v 1-3.dekádě Peroneální atrofie Areflexie (1.typ 49%, 2.typ 1%) Pes cavus ( 1.typ 94%, 2.typ 74%) Malé poruchy čití Nezkracuje střední délku života, ale zhoršuje kvalitu Fenotyp CMT 1. a 2.typu se překrývá
Klasifikace CMT CMT Autozomálně dominantní X vázané Autozomálně recesivní Demyelinizační (typ 1) Axonální (typ 2) Intermediární (typ X) Demyel. nebo axonální (typ 4)
CMT1A AD PMP22 duplikace 70% všech CMT1 1-2.dekáda Pes cavus Atrofie HK + DK Variabilita v rodině NCV < 38 m/s
CMT2A AD MFN2 mutace 20% všech CMT2 1-2.dekáda Pes planus Atrofie HK + DK Variabilita mezi rodinami NCV > 38 m/s
CMTX GJB1 gen na X.ch. 10% všech CMT 2-3.dekáda Fenotyp M>F M pes cavus M-atrofie HK+DK NCV 35-45 m/s
Vzácné formy HN Motorické HMN Senzitivní HSN HN + neuromyotonie AR CMT2 + Etnické formy HN
Zcela normální vývoj a svalový status až do puberty Nástup choroby začíná ve dvou vrcholech buď mezi 13 18 rokem nebo 20-28 rokem věku /1.symptom slabost m. EHL + EDL/ (zvýšené patelární reflexy???) Zřetelně výraznější postižení DK, na HK jsou příznaky lehčí a začínají později dhmn II HSP 22 Časný nástup choroby vede k těžší svalové slabosti a výraznějším svalovým atrofiím na DK dhmnii není spojena s deformitami nohou typu pes cavus Progrese choroby do těžké paralýzy distálních a proximálních svalů DK nastává kolem 50 roků
HSN a neuropatická bolest HSN 1 Ulceromutilující formy Osteomyelitida MTT Neuropatická bolest střední až silné intenzity Dobrý efekt gabapentinu v dávce 1200-1800 mg/den nebo pregabalinu v dávce 450-600mg/den
CMT + autonomní dysfunkce urogenitální CMT populace - signifikantně častější a závažnější symptomy dysfunkce dolních cest močových a dolní části trávicí trubice než zdravá populace CMT ženy jsou postiženy dysfunkcí dolních močových cest a trávicí trubice častěji a více než muži (hlavně jímací symptomy frekvenceurgence-stresová inkontinence) Sexuální dysfunkce jsou u CMT pacientů častější a závažnější než u zdravých kontrol, ale méně frekventní než poruchy močové a trávicí Autonomní dysfunkce, zejména dolních cest močových a trávicích je nutné aktivně hledat v rámci mezioborového přístupu k diagnostice a léčbě CMT nemoci
Kdy myslet na získanou etiologii? dospělý věk a absence rodinného výskytu akutní nebo subakutní průběh pozitivní neuropatické symptomy (parestézie, neuropatická bolest pálivé, palčivé, lancinující bolesti) asymetrické postižení končetin deformity nohou u chronických PNP však nejsou výjimkou (CIDP, diabetická viz foto) pozitivní efekt terapie
Kdy myslet na hereditární neuropatii? rodinná anamnéza deformity pes cavus, poruchy chůze obvykle 1-2.dekáda ne vždy - část až v dospělosti Cílené otázky : v dětství nešikovnost, nestačí vrstevníků, nejdou skoky, běhy, problémy s obuví chlapci sportovní, dívky vyšší podpatek časté zakopávání, výrony kotníku nebo fraktury časná deformita nohou nebo zkrácené AŠ chybí etiologická příčina např. ve střední Evropě endokrinopatie (DM+ŠŽ), alkohol, léky, neuroborelióza
Klinické symptomy Vzácně kraniální neuropatie (např.mpz-chybí fotoreakce, MFN2-poruchy vizu) Symetrické, obvykle začátek na DK jen krátce před HK Převážně motorické, méně senzitivní pozitivní symptomy Reflexy areflexie není pravidlem (CMT1 49%, CMT2 1%) Pes cavus častý, ale může chybět (CMT1 94%, CMT2 74%)
Neurofyziologické studie Významný nástroj k odlišení Kondukční studie hlavně léze myelinu Jehlová EMG chronická axonální léze + reinervační projevy MUP (>2.0mV, 15-20ms)-neuromyotonie Získané Multifokální postižení Temporální disperze CMAP a bloky vedení na nervu Hereditární Uniformní a difúzní změny na všech vyšetřených nervech CAVE HNPP úžiny, CMTX temporální disperze
HNPP vs MMN HNPP -relativně častá obě pohlaví stejně manifestace ve 2-3 dekádě rekurující nebolestivé parézy na HK a DK se spontánně upraví přítomné senzitivní symptomy DNA analysa - delece PMP 22 léčba - režimová opatření, podpůrná léčba,rhb MMN - velmi vzácná 3x častěji muži ve 4-5 dekádě deficit hlavně na HK chybí senzitivní symptomy anti GM1 IgM protilátky ++ léčba kauzální IvIg
Nač je třeba myslet v dif.dg CIDP MGUS-antiMAG (lidé>70 let 5.4%, z toho IgM tvoří 17.2%) POEMS CMT1 CMT2 DPN T1DM + T2DM Toxické + nutriční FAP-amyloidová PNP Gluténová PNP-ataxie MMN vs HNPP CIDP vs HNPP Periferní formy MND PMA vs HMN
Diagnostika Poradenství Přínos genetiky Prevence Prenatální dg. Preimplantační dg.
Před DNA vyšetřením je třeba Pozitivní rodinná anamnéza pro CMT Klinické symptomy CMT u sourozenců či dětí Normální biochemické testy Podepsaný informovaný souhlas
Klinické úvahy před DNA testy Typ dědičnosti - AD, AR, X vázaný Kondukční abnormity CMT1< MCV 38m/s CMT2 >MCV 38m/s Intermediární MCV 35-45m/s Sekvenování genů PMP22, MPZ, GJB1, MFN2 odhalí >90% případů kauzální mutaci
Target region: DNA diagnostika HN v ČR Nejčastější příčina CMT CMT1A duplikace/hnpp delece MLPA. Sekvenování nejčastějších genů GJB1, MPZ, MFN2, PMP22. Vyšetření nejčastější mutace v genech HINT1, SH3TC2, NDRG1, HK1. Sekvenování po jednotlivých genech časově i finančně náročné. Vzácné příčiny nejsou objasněny Sekvenování nové generace vyšetření panelů genů metodou HaloPlex. % False positive variants Single gene sequencing Gene panel analysis Exome SVK 2015
HaloPlex vyšetření 78 genů současně Summa: celkově: 159 pacientů objasnění u: 47 pacientů nejasné varianty: 7 pacienti 4% neobjasněno počet rodin s mutací gen 4 AARS 1 BICD2 3 BSCL2 1 COX6A1 1 DCTN1 2 DNM2 2 DYNC1H1 1 EGR2 3 FIG4 1 GARS 5 GJB1 1 GNB4 1 HINT1 4 HK1 1 HSPB1 1 HSPB3 2 INF2 1 ITPR3 1 LITAF 6 MFN2 1 NDRG1 1 NEFL 1 PMP22 3 SETX 2 SH3TC2 2 SPTLC2 1 TRPV4 1 SOD1 54 4 1 3 1 1 66% 2 2 1 3 1 30% 5 1 1 Četnost AARS BSCL2 FIG4 GJB1 HK1 MFN2 SETX 4 geny 1 1 2 1 1 26% 4% 6 nejasné varianty objasnění objasnění, ale nebylo zachyceno HaloPlexem 1 1 1 3 2 2 1 1 SVK 2015
Závěry I. Masivně paralelní sekvenování 78 genů současně je možné Limitem je interpretace nálezů která (varianta je kauzální který z podezřelých je opravdu pachatel ) Objasnění jen u cca 30 % vyšetřených pacientů Relativně levné vyšetření (materiál cca. 5000 Kč na 1 pacienta)
Závěry II. Hodně záleží na každém detailu při vytváření designu, hodnocení i klinických údajích (myotonie, nefropatie, skoliosa atd) Vysoká spolehlivost přesnost vyšetření, blíží se klasickému sekvenování To je velká výhoda v porovnání s celoexomovým sekvenováním, kde je hodně falešně pozitivních variant a nepokrytých oblastí (HaloPlex pokrytí 100x a více, exome průměrně 50x) cena ¼ Do budoucna to pravděpodobně bude zlatý standard v diagnostice vzácných dědičných onemocnění targeted resequencing
Pro správné hodnocení je ale důležité: Téměř vždy je nutné dovyšetřit přímé příbuzné neurologicky, EMG i DNA segregace mutace s nemocí. Při vyhodnocování je nutné se vrátit k detailnímu klinickému popisu zda mutace, kterou/které jsme nalezli, mohou způsobovat daný fenotyp. Bez těchto informací často není možné vyšetření spolehlivě uzavřít výsledky spolehlivě interpretovat pachatele spolehlivě usvědčit odsoudit.