Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně Miroslav Votava VIRY A ANTIVIROTIKA Přednáška pro II. ročník VL 5.5.2011
Co jsou viry? André Lwoff: Viry jsou viry. Viry = svébytná skupina infekčních agens odlišná od ostatních původců nákaz Jsou viry vůbec organismy, resp. mikroorganismy? To záleží na definici organismu bude-li dostatečně široká, pak viry organismy bezesporu jsou
Čím se viry liší od ostatních mikroorganismů? 1. Nejsou organizovány jako buňky, ale jako částice 2. Zralé virové částice (viriony) obsahují jen jediný typ nukleové kyseliny: buď DNA, nebo RNA 3. Nemnoží se dělením, ale syntézou svých složek 4. V této syntéze závisí na ribosomech hostitelské buňky
Praktická definice virů Viry jsou velmi malé, nebuněčně organizované mikroby, které obsahují jen jediný typ nukleové kyseliny a které se množí jen v živých buňkách.
Stavba virionu I Vnitřní část = dřeň (angl. core) nebo nukleoid obsahuje NK Nukleoid je obklopen bílkovinnou schránkou zvanou kapsida Celek se nazývá nukleokapsida Jednoduché viriony jsou pouhé holé nukleokapsidy, u jiných je nukleokapsida uložena v obalu
Stavba virionu II Kapsida se skládá z opakujících se pravidelných stavebních jednotek Ty se mohou skládat do vyšších jednotek, kapsomer Uspořádání stavebních jednotek podléhá zákonům symetrie Část virů má kapsidu uspořádánu podle symetrie kubické, jiné podle symetrie spirální, vzácně dle symetrie komplexní
Stavba virionu III Kapsidy s kubickou symetrií jsou stavěny jako pravidelný dvacetistěn (ikosaedr) Část virů s kubickou symetrií jsou pouhé holé nukleokapsidy, zbytek má viriony kryté virovým obalem Tvar virionů s kubickou symetrií: na některých virech je dvacetistěn dobře patrný, jiné mají tvar zhruba kulovitý
Stavba virionu IV Schéma kubicky symetrického virionu bez obalu entero- viry, rhino- viry aj. Schéma kubicky symetrického virionu s obalem herpes- viry, flavi- viry aj.
Stavba virionu V U virů se spirální (též helikální) symetrií se nukleoid a kapsida nedají rozeznat, mluvíme tu jen o nukleokapsidě Ta obsahuje vlákno NK a je stočena do další spirály Všechny živočišné viry se spirální symetrií jsou opatřeny obalem Viry se spirální symetrií mají většinou tvar nepravidelný, některé jsou protáhlé
Stavba virionu VI Schémata spirálně symetrických virionů (u živočišných virů jsou vždy s obalem) virus příušnic, v. spalniček aj. korona- viry virus chřipky virus vztekliny
Stavba virionu VII Mezi viry s komplexní symetrií patří fágy, z živočišných virů pouze poxviry (např. virus pravých nebo kravských neštovic)
Stavba virionu VIII Velikost virů velmi rozdílná největší (poxviry, paramyxoviry): 200 až 300 nm (1 nm = 10-6 mm) virus chřipky: kolem 100 nm nejmenší (pikornaviry): kolem 20 nm
Množení virů I Růstový (reprodukční) cyklus 1. Vstup virové NK do buňky Přilnutí virionu na buňku Průnik virionu do buňky Svlékání virionu 2. Syntéza virových složek Různá strategie u různých virů 3. Dozrávání virionů Sestavování nových částic Případně získávání obalu Uvolnění zralých virionů z buňky
Množení virů II Délka růstového cyklu: 6 hodin až několik dnů v. chřipky: 6-12 hodin Výtěžek cyklu ( sklizeň viru): většina nových virionů je obvykle defektních, a tedy neinfekčních nových infekčních částic bývají desítky až stovky
Klasifikace virů Hlavní klasifikační znaky: 1. Druh NK: DNA-viry RNA-viry 2. Povaha NK: : 1řetězcová 2řetězcová, lineární cirkulární, segmentovaná, polarita vlákna RNA + nebo (pozitivní odpovídá mrna) 3. Symetrie kapsidy: : kubická spirální 4. Přítomnost obalu: obalené bez obalu Příklad: virus chřipky = obalený ssrna-virus, negativní polarity, genom segmentovaný, spirální symetrie
Názvosloví virů Virové čeledi: : koncovka viridae Virové podčeledi: : koncovka virinae Virové rody: koncovka virus Virové druhy: nemají latinské dvoujmenné názvy jako bakterie zatím se užívá názvů vžitých (i českých) Příklad: čeleď Herpesviridae podčeleď Alphaherpesvirinae rod Simplexvirus druh virus herpes simplex typ 1
Virus nebo vir? V 1. pádu jedn. čísla je v medicině zvykem užívat termín virus, nikoli vir Proč? V latině virus = jed,, nyní: infekční činitel, kdežto vir = muž Ponechme tedy termín vir novinářům a informatikům Ve všech ostatních pádech je i v našem oboru zvykem koncovku -us už nepoužívat, tedy: bez viru, s virem, viry, bez virů, o virech
Klinické rozdělení virů Respirační viry Neuroviry Exantematické viry Viry hepatitid Viroví původci průjmů Arboviry
Respirační viry virus chřipky A adenoviry RSV (Mycopl. pneumoniae) viry parainfluenzy rhinoviry koronaviry virus chřipky B /HSV/ /coxsackiev. a echov./ /EBV/ (Coxiella burnetii) (Chlamydia psittaci) (Chlam. pneumoniae) /v. Ťahyňa/ /v. Hantaan
Virus chřipky
Virus chřipky
Virová hemaglutinace
Adenovirus
Adenovirus
Paramyxovirus
Cytopatický efekt RSV na HeLa
Cytopatický efekt RSV na HeLa
Koronavirus
Exantematické viry virus spalniček virus zarděnek coxsackieviry A echoviry v. erythema infect. HHV 6 EBV HSV VZV v.slintavky a kulhavky poxviry papillomaviry /CMV/ /v. Hantaan/
Paramyxovirus
Herpesvirus
Herpesvirus
Herpesvirus
Orthopoxvirus
Parapoxvirus
Papillomavirus
Neuroviry v. klíšťové encefalitidy polioviry coxsackieviry echoviry v. parotitidy HSV VZV CMV virus vztekliny (Mycopl. pneumoniae) /v. spalniček/ /EBV/ v. Ťahyňa další naše arboviry virus LCM polyomaviry JC a BK /HIV/ priony
Paramyxovirus
Herpesvirus
Lyssavirus
Lyssavirus
Viry hepatitid HAV (Picornaviridae, rod Hepatovirus) HBV (Hepadnaviridae, rod Orthohepadnavirus) HCV (Flaviviridae,, rod Hepacivirus) HDV (virové satelity, rod Deltovirus) HEV (Caliciviridae,, rod Hepevirus) HGV (Flaviviridae? Flaviviridae?) virus TT a viry SEN (Circoviridae? Circoviridae?)
Viroví původci průjmů rotaviry (Rotaviridae) noroviry (Caliciviridae) sapoviry (Caliciviridae) astroviry střevní adenoviry
Rotavirus
Calicivirus
Naše arboviry Izolované od lidí: v. klíšťové encefalitidy v. západonilské horečky (West Nile) v. Ťahyňa v. Tribeč U lidí prokázány PL: v. Sindbis v. Eyach Izolované od zvířat: v. Batai v. Bhandža v. Lednice v. Sedlec v. Uukuniemi
Protivirová chemoterapie Základní podmínka úspěšné chemoterapie: selektivní inhibice metabolických procesů infekčního agens bez markantní alterace metabolismu makroorganismu je u virových nákaz těžko splnitelná: viry ke svému množení využívají metabolický aparát infikované buňky, je tedy obtížné vyvinout látku vysoce účinnou na virus a netoxickou pro buňku Proto původní antivirotika byla jen lokální
Rozdělení antivirotik Systémová systémová antiherpetika proticytomegalovirová antivirotika protichřipková chemoterapeutika antiretrovirotika interferony ostatní systémová antivirotika Lokální
Systémová antiherpetika Většinou analoga nukleosidů Potlačují syntézu virové DNA Soutěží s nukleosidy jako substráty pro virovou polymerázu DNA acyklovir (aciclovirum) valaciklovir famciklovir brivudin
Acyklovir Jedno z nejméně toxických antivirotik Formy k parenterálnímu, perorálnímu i lokálnímu podávání Indikace k systémovému použití: léčba infekcí HSV-1, HSV-2 a VZV profylaxe infekcí HSV, VZV a CMV u imunodeficitů Preparáty: Aciclovir AL, Herpesin, Provirsan, Ranvir, Zovirax
Další antiherpetika valaciklovir v těle se mění na acyklovir indikace jako u acykloviru Preparát: Valtrex famciklovir mění se na penciklovir indikace jako u acykloviru Preparát: Famvir brivudin mnohem účinnější než acyklovir na VZV Nesmí se podávat s deriváty 5-fluoropyrimidinu Preparát: Zostevir
Anti-CMV antivirotika Účinnější na CMV než acyklovir, ale toxičtější Užití vesměs u pacientů imunodeficitních ganciklovir preparát Cymevene valganciklovir preparát Valcyte cidofovir preparát Vistide foscarnet preparát Foscavir (tč. u nás není)
Protichřipková chemoterapeutika amantadin jen proti chřipce A blokuje vstup viru do buňky registrován jen jako antiparkinsonikum Preparát PK-Merz, Viregyt-K inhibitory virové neuraminidasy brání uvolňování zralých virionů z buňky Působí profylakticky na v. chřipky A i B Th: jsou-li podány 1. den chřipky, zkracují trvání příznaků o 1-22 dny oseltamivir p.os (preparát Tamiflu) zanamivir inhalační (preparát Relenza)
Antiretrovirotika I Léčba infekce HIV musí být kombinovaná Vysoce aktivní antiretrovirová terapie (HAART) zlepšila prognózu o mnoho let, vymýtit HIV z těla ale nedovede U nás užívané skupiny antiretrovirotik: inhibitory reversní transkriptasy nukleosidové/nukleotidové (NRTI/NtRTI) nenukleosidové (NNRTI) inhibitory virové proteasy inhibitory fúze viru s buňkou
Antiretrovirotika II Další nově testovaná antiretrovirotika: inhibitory virové integrasy inhibitory maturace viru nové inhibitory fúze viru s buňkou inhibitory buněčných receptorů CD4 antagonisté chemokinových koreceptorů CCR5 a CXCR4
Antiretrovirotika III Nukleosidové inhibitory RT zidovudin (analog thymidinu azidothymidin) prep. Retrovir stavudin (analog thymidinu) prep. Zerit didanosin (analog inosinu) prep. Videx lamivudin (analog cytosinu) prep. Epivir, Zeffix abacavir (analog guanosinu) prep. Ziagen adefovir dipivoxil (analog adeninu) prep. Hepsera (vyvinut dr. Holým na AV ČR) tenofovir disoproxil (analog adeninu) prep. Viread (rovněž vyvinut dr. Holým)
Antiretrovirotika III Nukleosidové inhibitory RT, kombinované preparáty lamivudin + zidovudin = prep. Combivir abakavir + lamivudin + zidovudin = prep. Trizivir Nenukleosidové inhibitory RT efavirenz preparát Stocrin nevirapin preparát Viramune
Antiretrovirotika IV Inhibitory virové proteasy saquinavir preparáty Fortovase, Invirase indinavir preparát Crixivan ritonavir preparát Norvir nelfinavir preparát Viracept atanazavir preparát Reyataz lopinavir + ritonavir = preparát Kaletra Inhibitory fúze viru s buňkou enfuvirtid preparát Fuzeon
Interferony - I IFN = látky interferující s množením virů Užití spíše jako cytostatika Vedlejší příznaky připomínají příznaky chřipky IFN α přirozený, preparát Alfaferone IFN α-2a rekombinantní, prep. Roferon IFN α-2b rekombinantní, prep. Intron A IFN β-1a rekombinantní, preparát Rebif Tyto IFN k terapii chronické VHB, condylomata accuminata a Kaposiho sarkomu
Interferony - II IFN β-1b rekombinantní, spolu s IFN β-1a jen k terapii sclerosis multiplex, preparát Betaferon IFN γ není antivirotikum, prep. Imukin K terapii chronické VHC tzv. pegylované IFN (konjugované s polyethylenglykolem) peginterferon α-2a,, preparát Pegasys peginterferon α-2b,, preparát Pegintron
Ostatní systémová antivirotika ribavirin (analog guanosinu) preparáty Copegus, Rebetol,, k léčbě hepatitidy C a hemorhagických horeček Lokální antivirotika acyklovir preparát Zovirax penciklovir preparát Vectavir tromantadin preparát Viru-Merz fluorouracil preparát Verrumal podofylotoxin preparát Wartec
Děkuji, že jste to se mnou vydrželi