Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls24299/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls24299/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Citalon 10 mg Citalon 20 mg Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Citalon 10 mg: 1 potahovaná tableta obsahuje citaloprami hydrobromidum 12,495 mg, což odpovídá citalopramum 10 mg. Citalon 20 mg: 1 potahovaná tableta obsahuje citaloprami hydrobromidum 24,99 mg, což odpovídá citalopramum 20 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Citalon 10 mg: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 6 mm. Citalon 20 mg: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety s oboustrannou půlicí rýhou o průměru 8 mm. Tablety lze rozdělit na dvě stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba depresivních epizod. 4.2 Dávkování a způsob podání Citalopram je nutno podávat jako jednu perorální dávku buď ráno nebo večer. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla, ale vždy se zapíjejí tekutinou. Antidepresivní účinek nelze očekávat dříve než za dva týdny po zahájení léčby. Léčba musí pokračovat, dokud pacient nebude po dobu 4 až 6 měsíců bez příznaků. Citalopram se musí vysazovat pomalu; doporučuje se pomalé snižování dávky po dobu 1 až 2 týdnů. Použití u dětí a dospívajících do 18 let Citalopram se k léčbě dětí a dospívajících do 18 let nesmí používat (viz bod 4.4). Dospělí Doporučená zahajovací dávka je 20 mg za den. V případě potřeby lze dávku zvýšit až na maximální denní dávku 40 mg za den, podle individuální odpovědi pacienta. Starší pacienti (nad 65 let) Dávka pro starší pacienty by měla být snížena na polovinu doporučené dávky, tj. 10-20 mg 1/15

denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta lze dávku zvýšit. Doporučená maximální dávka pro starší pacienty je 20 mg denně. Snížená funkce ledvin Pokud má pacient mírnou až střední poruchu funkce ledvin, není úprava dávkování potřebná. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min, viz bod 5.2) se doporučuje opatrnost. Snížená funkce jater Po dobu prvních dvou týdnů léčby se u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater doporučuje zahajovací dávka 10 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta lze dávku zvýšit až na maximální denní dávku 20 mg denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se doporučuje opatrnost a zvlášť pečlivá titrace dávky (viz bod 5.2). Pomalí metabolizátoři CYP2C19 Pacientům, o nichž je známo, že jsou pomalými metabolizátory, pokud jde o CYP2C19, se po dobu prvních dvou týdnů léčby doporučuje podávat zahajovací dávku 10 mg denně. V závislosti na individuální odpovědi pacienta lze dávku zvýšit na maximální denní dávku 20 mg (viz bod 5.2). Příznaky z vysazení pozorované při ukončování léčby citalopramem Léčba nesmí být přerušena náhle. Při ukončování léčby citalopramem se dávka musí snižovat postupně po dobu nejméně jednoho nebo dvou týdnů, aby se snížilo riziko vzniku reakcí z vysazení (viz bod 4.4 a 4.8). Pokud se po snížení dávky při vysazování léčby objeví nesnesitelné příznaky, může se uvažovat o návratu k předchozí předepsané dávce. Lékař pak může pokračovat ve snižování dávky, ale mnohem pozvolněji. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Citalopram je kontraindikován u pacientů se získaným prodloužením QT intervalu nebo se syndromem vrozeného dlouhého QT intervalu. Je kontraindikováno současné užívání citalopramu s léčivými přípravky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval (viz bod 4.5). Citalopram se nesmí podávat pacientům, kteří užívají inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) včetně selegilinu v dávce vyšší než 10 mg/den. Citalopram se nesmí podávat po dobu 14 dnů po vysazení ireverzibilního inhibitoru monoaminooxidázy nebo po určenou dobu po vysazení reverzibilního inhibitoru monoaminooxidázy (RIMA), jak je specifikována v souhrnu údajů o přípravku k reverzibilnímu inhibitoru monoaminooxidázy. Inhibitory monoaminooxidázy nesmí být nasazeny po dobu sedmi dnů po přerušení léčby citalopramem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Použití u dětí a dospívajících (do 18 let) Citalopram se při léčbě dětí a dospívajících do 18 let nesmí používat. Sebevražedné chování (pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy v porovnání s osobami, kterým bylo podáváno placebo. Jestliže je, na základě klinické potřeby, nicméně rozhodnutí o léčbě přijato, pak pacient musí být pečlivě sledován s ohledem na výskyt sebevražedných symptomů. Kromě toho dostačující údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí nejsou k dispozici. 2/15

Paradoxní úzkost U některých pacientů s panickou poruchou se při zahájení léčby antidepresivy mohou zvýraznit symptomy úzkosti. Ke snížení pravděpodobnosti výskytu anxiogenního účinku se doporučuje léčbu zahájit nižší úvodní dávkou (viz bod 4.2). Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (příhod souvisejících se sebevraždou). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Jelikož se zlepšení během několika prvních nebo i dalších týdnů léčby nemusí projevit, musí být pacienti pečlivě sledováni až do té doby, dokud k tomuto zlepšení nedojde. Všeobecnou klinickou zkušeností je, že se riziko sebevraždy může v časných stadiích uzdravování zvýšit. Také další psychiatrická onemocnění, u nichž je citalopram předepisován, mohou být spojena se zvýšeným rizikem příhod souvisejících se sebevraždou. Navíc mohou tato onemocnění probíhat společně s depresivní poruchou. Proto by měla při léčbě pacientů s jinými psychiatrickými poruchami platit stejná bezpečnostní opatření, jako při léčbě depresivní poruchy. Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo pacienti, kteří před zahájením léčby vykazují významný stupeň sebevražedných představ, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných na dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých mladších 25 let léčených antidepresivy. Pacienti, a zvláště ti, u nichž je zvýšené riziko, musí být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) musí být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoliv zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Akatizie/psychomotorický neklid: Užívání přípravků z řady SSRI/SNRI je spojeno s rozvojem akatizie, která je charakterizována subjektivně nepříjemným nebo stresujícím neklidem a potřebou častého pohybu, což je často doprovázeno neschopností klidně sedět nebo stát. Výskyt těchto příznaků je nejpravděpodobnější v prvních týdnech léčby. U pacientů s uvedenými příznaky může být zvyšování dávky nevhodné. Diabetes U pacientů s diabetem může léčba přípravkem z řady SSRI narušit glykemickou kontrolu. Může být nutná úprava dávkování inzulínu a/nebo perorálních antidiabetik. Záchvaty Vznik záchvatů je potenciálním rizikem podávání antidepresiv. Pokud u pacienta dojde ke vzniku záchvatů, musí být léčba citalopramem vysazena. Citalopram se nesmí podávat pacientům s nestabilní epilepsií, přičemž pacienti se zvládanou epilepsií musí být pečlivě sledováni. Pokud se četnost záchvatů zvýší, musí být citalopram vysazen. Elektrokonvulzívní terapie (ECT) Se souběžným podáváním citalopramu a elektrokonvulzivní terapií není dostatek klinických zkušeností, proto je nutná opatrnost. Mánie U pacientů s mániodepresivní psychózou může dojít k přesmyku do manické fáze. Jestliže pacient vstoupí do manické fáze, citalopram musí být vysazen. Krvácení 3/15

Při užívání SSRI byla hlášena prodloužená doba krvácení a/nebo poruchy krvácení, jako například ekchymóza, gynekologická krvácení, krvácení do gastrointestinálního traktu a jiná kožní nebo slizniční krvácení (viz bod 4.8). Při podávání SSRI pacientům je nutná opatrnost zejména při souběžném podávání účinných látek, které ovlivňují funkci krevních destiček nebo jiných účinných látek zvyšujících riziko krvácení, stejně jako u pacientů s poruchami krvácení v anamnéze (viz bod 4.5). Serotoninový syndrom Vzácně byl u pacientů užívajících SSRI hlášen serotoninový syndrom. Na vznik tohoto stavu může poukazovat kombinace příznaků jako je agitovanost, třes, myoklonus a hypertermie. Léčba citalopramem musí být okamžitě vysazena a musí být zahájena symptomatická léčba. Serotoninergní látky Citalopram se nesmí souběžně užívat s léčivými přípravky se serotoninergními účinky, jako je sumatriptan nebo jiné triptany, tramadol, oxitriptan a tryptofan. Reverzibilní selektivní MAO-A inhibitory Kombinace citalopramu s MAO-A inhibitory se obecně nedoporučuje vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu (viz bod 4.5). Informace o současné terapii s neselektivními ireverzibilními MAO inhibitory viz bod 4.5. Psychóza Léčba psychotických pacientů s depresivními epizodami může zesílit psychotické příznaky. Hyponatrémie Vzácně byla hlášena hyponatrémie a syndrom neadekvátní sekrece antidiuretického hormonu (SIADH), a to převážně u starších osob, přičemž tyto příznaky obvykle po přerušení léčby vymizí. Porucha funkce ledvin U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min) se léčba citalopramem nedoporučuje, protože o jeho použití u těchto pacientů nejsou k dispozici žádné informace (viz bod 4.2). Poškození jater V případě poškození jaterních funkcí se doporučuje snížit dávky (viz bod 4.2) a jaterní funkce musí být pečlivě sledovány. Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) Nežádoucí účinky mohou být častější při souběžném užívání citalopramu a bylinných přípravků obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum). Proto nesmí být citalopram a přípravky obsahující třezalku tečkovanou užívány souběžně (viz bod 4.5). Titrace dávky Na začátku léčby se může objevit nespavost a agitovanost. Pomoci může titrace dávek. Prodloužení QT intervalu Bylo zjištěno, že citalopram způsobuje na dávce závislé prodloužení QT intervalu. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes a to převážně u žen s hypokalemií nebo s již existujícím prodloužením QT intervalu nebo jiným srdečním onemocněním (viz bod 4.3, 4.5, 4.8, 4.9 a 5.1). Opatrnost je doporučena u pacientů se signifikantní bradykardií, nebo u pacientů s nedávno prodělaným akutním infarktem myokardu nebo nekompenzovaným srdečním selháním. 4/15

Poruchy elektrolytové rovnováhy, jako je hypokalémie a hypomagnezémie, zvyšují riziko maligních arytmií a měly by být upraveny před zahájením léčby citalopramem. U pacientů se stabilizovaným srdečním onemocněním, by se mělo před zahájením léčby zvážit EKG vyšetření. Pokud se v průběhu léčby citalopramem objeví známky srdeční arytmie, léčba by měla být přerušena a mělo by být provedeno EKG vyšetření. Příznaky z vysazení pozorované při ukončování léčby Příznaky z vysazení jsou při ukončování léčby běžné, zejména v případě náhlého vysazení (viz bod 4.8). V klinických studiích prevence rekurence se vyskytovaly nežádoucí účinky po ukončení léčby citalopramem u 40 % pacientů a u 20 % pacientů, kteří v léčbě citalopramem pokračovali. Riziko vzniku příznaků z vysazení může záviset na několika faktorech, mezi něž patří délka léčby, dávka a rychlost snižování dávky. Mezi nejčastěji hlášené reakce patří závratě, senzorické poruchy (včetně parestézií), poruchy spánku (včetně nespavosti a živých snů), agitovanost nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, třes a bolesti hlavy. Obecně jsou tyto příznaky mírné až středně závažné, u některých pacientů však jejich intenzita může být vysoká. Tyto příznaky se obvykle vyskytují během několika prvních dnů vysazování léčby, nicméně velmi vzácně byly hlášeny i u pacientů, kteří neúmyslně vynechali dávku. Obvykle tyto příznaky samovolně vymizí a to většinou do dvou týdnů, i když u některých pacientů může být doba jejich trvání delší (2 až 3 měsíce nebo déle). Proto se doporučuje, aby při vysazování léčby byla dávka citalopramu postupně snižována během několika týdnů nebo měsíců podle potřeb pacienta (viz bod 4.2 Příznaky z vysazení pozorované při ukončování léčby ). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Na farmakodynamické úrovni bylo zaznamenáno pouze několik případů výskytu serotoninového syndromu při současném užití citalopramu, moklobemidu nebo buspironu. Kontraindikované kombinace Prodloužení QT intervalu Farmakokinetické a farmakodynamické studie mezi citalopramem a jinými léčivými přípravky, které prodlužují QT interval, nebyly provedeny. Aditivní účinek citalopramu a těchto léčivých přípravků nelze vyloučit. Proto je současné podávání citalopramu a léčivých přípravků, které prodlužují QT interval, jako jsou antiarytmika třídy IA a III, antipsychotika (fenothiazinové deriváty, pimozid, haloperidol), tricyklická antidepresiva, některé antimikrobiální látky (např. sparfloxacin, moxifloxacin, erythromycin i.v., pentamidin, antimalarika, zejména halofantrin), některá antihistaminika (astemizol, mizolastin) atd. kontraindikováno. Inhibitory MAO Důsledkem souběžného podávání citalopramu a inhibitorů MAO může být vznik závažných nežádoucích účinků, včetně serotoninového syndromu (viz bod 4.3). Byly hlášeny případy závažných a někdy i fatálních reakcí u pacientů, kterým byly podávány SSRI v kombinaci s inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), včetně selektivního MAOI selegilinu a reverzibilních MAOI (RIMA) linezolidu a moklobemidu a rovněž u pacientů, u kterých byly nedávno vysazeny SSRI a bylo zahájeno podávání IMAO. Některé případy se vyznačovaly příznaky podobnými serotoninovému syndromu. Mezi příznaky interakce účinné látky s inhibitorem monoaminooxidázy patří: agitovanost, třes, myoklonus a hypertermie (viz bod 4.3). 5/15

Kombinace vyžadující zvláštní pozornost Selegilin (selektivní MAO-B inhibitor) Farmakokineticko/farmakodynamická interakční studie současného podávání citalopramu (20 mg denně) a selegilinu (10 mg denně) (selektivní MAO-B inhibitor) neprokázala klinicky významné interakce. Současné podání citalopramu a selegilinu (v dávkách nad 10 mg denně) se nedoporučuje. Serotonergně působící přípravky Lithium a tryptofan V klinických studiích nebyly zaznamenány farmakodynamické interakce při současném podávání citalopramu a lithia. Byly však zaznamenány případy zesílení účinku antidepresiv typu SSRI při současném užívání s lithiem nebo tryptofanem, proto musí současné užívání citalopramu s těmito přípravky probíhat za zvýšené opatrnosti. Pravidelné sledování hladin lithia musí pokračovat jako obvykle. Současné podávání se serotonergně působícími léčivými přípravky (např. tramadol, sumatriptan) může vést k zesílení účinků na 5-HT receptorech. Dokud nebudou dostupné další informace, současné podání citalopramu a agonistů 5-HT receptorů jako je sumatriptan a další triptany, se nedoporučuje (viz bod 4.4). Třezalka tečkovaná Mezi přípravky ze skupiny SSRI a rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) mohou nastat dynamické interakce, které mohou zvýšit výskyt nežádoucích účinků (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce nebyly zkoumány. Krvácivost Opatrnost je nutná u pacientů souběžně léčených antikoagulačními přípravky a přípravky ovlivňujícími funkci krevních destiček, jako jsou například nesteroidní antirevmatika, kyselina acetylsalicylová, dipyridamol a tiklopidin či jiná léčiva (např. atypická antipsychotika, fenotiaziny, tricyklická antidepresiva), která mohou zvýšit riziko krvácení (viz bod 4.4). ECT (elektrokonvulzivní terapie) Nebyly provedeny klinické studie, které by zhodnotily poměr rizika a přínosu současného použití elektrokonvulzivní terapie (ECT) a citalopramu (viz bod 4.4). Léčivé přípravky způsobující prodloužení QT intervalu nebo hypokalemii/hypomagnezemii Opatrnost je na místě při současném užívání dalších léků prodlužujících QT interval nebo způsobujících hypokalemii/hypomagnesemii, protože, stejně jako citalopram potenciálně prodlužují QT interval. Léčivé přípravky snižující záchvatový práh Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) mohou snižovat záchvatový práh. Při souběžném užívání jiných léčivých přípravků, které mohou snižovat záchvatový práh je nutná opatrnost (např. antidepresiva (tricyklická, SSRI), neuroleptika (fenotiaziny, thioxanteny a butyrofenony), meflochin, bupropion a tramadol). Neuroleptika Dosavadní zkušenosti s citalopramem neodhalily žádné klinicky relevantní interakce s neuroleptiky. Stejně jako u jiných léčivých přípravků SSRI, však nelze vyloučit možnost farmakodynamických interakcí. Desipramin, imipramin Ve farmakokinetické studii nebyl prokázán účinek na hladiny citalopramu ani imipraminu, ačkoli hladina desipraminu, primárního metabolitu imipraminu byla zvýšená. Při kombinaci desipraminu 6/15

s citalopramem bylo pozorováno zvýšení koncentrace desipraminu v plazmě. Může být nutné snížit dávky desipraminu. Alkohol Mezi citalopramem a alkoholem nebyly prokázány žádné farmakodynamické ani farmakokinetické interakce. Kombinace alkoholu a citalopramu se však nedoporučuje. Farmakokinetické interakce Biotransformaci citalopramu na demetylcitalopram zprostředkovávají isoenzymy CYP2C19 (přibližně 38%), CYP3A4 (přibližně 31%) a CYP2D6 (přibližně 31%) cytochromového systému P450. Skutečnost, že citalopram se metabolizuje pomocí více než jednoho CYP, znamená, že inhibice jeho biotransformace je méně pravděpodobná, jelikož inhibici jednoho enzymu může kompenzovat jiný enzym. Souběžné podávání citalopramu a jiného léčivého přípravku v klinické praxi tedy velmi nepravděpodobně způsobí farmakokinetické interakce léčivých přípravků. Jídlo Nebylo hlášeno ovlivnění absorpce a jiných farmakokinetických vlastností citalopramu příjmem potravy. Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku citalopramu Podávání souběžně s ketokonazolem (potentní inhibitor CYP3A4) nezměnilo farmakokinetiku citalopramu. Farmakokinetická studie interakce lithia a citalopramu nezjistila žádné farmakokinetické interakce (viz též výše). Cimetidin Cimetidin (silný CYP2D6, 3A4 a 1A2 inhibitor) způsobil mírné zvýšení hladiny citalopramu v ustáleném stavu. Při podávání citalopramu v kombinaci s cimetidinem se doporučuje opatrnost. Může být nutné upravení dávky. Souběžné podávání escitalopramu (aktivní enanciomer citalopramu) s omeprazolem 30 mg jednou denně (inhibitor CYP2C19) mělo za následek mírné (přibližně 50%) zvýšení koncentrací escitalopramu v plazmě. Z tohoto důvodu je nezbytné postupovat se zvýšenou opatrností při podávání souběžně s inhibitory CYP2C19 (např. omeprazol, esomeprazol, fluvoxamin, lansoprazol, tiklopidin) či cimetidinem. Na základě monitorování nežádoucích účinků během souběžné terapie může být nezbytné snížit dávku citalopramu. Metoprolol Escitalopram (aktivní enanciomer citalopramu) je inhibitor enzymu CYP2D6. Při souběžném podávání escitalopramu a léčivých přípravků, které metabolizuje zejména tento enzym, a které mají úzký terapeutický index, např. flecainid, propafenon a metoprolol (pokud se podávají při srdečním selhání) či některých léčivých přípravků působících na CNS, které metabolizuje zejména CYP2D6, např. antidepresiv jako je desipramin, clomipramin a nortryptylin či antipsychotik jako je thioridazin a haloperidol, je nutno dbát zvýšené opatrnosti. V takovém případě může být nutné upravit dávkování. Podávání souběžně s metoprololem mělo za následek dvojnásobné zvýšení hladin metoprololu v plazmě. Účinky citalopramu na jiné léčivé přípravky Farmakokinetická / farmakodynamická studie interakce při souběžném podávání citalopramu a metoprololu (substrát CYP2D6) ukázala dvojnásobné zvýšení koncentrací metoprololu, avšak žádné statisticky významné zvýšení účinku metoprololu na krevní tlak a srdeční puls u zdravých dobrovolníků. 7/15

Citalopram a demetylcitalopram jsou zanedbatelnými inhibitory CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A4 a pouze slabými inhibitory CYP1A2, CYP2C19 a CYP2D6 ve srovnání s ostatními SSRI charakterizovanými jako významné inhibitory. Levomepromazin, digoxin, karbamazepin Při podávání citalopramu souběžně se substráty CYP1A2 (clozapin a teofylin), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (imipramin a mefenytoin), CYP2D6 (spartein, imipramin, amitriptylin, risperidon) a CYP3A4 (warfarin, karbamazepin (a jeho metabolit karbamazepin epoxid) a triazolam) nebyly pozorovány žádné změny, případně byly pozorovány velmi malé změny bez klinického významu. Mezi citalopramem a levomepromazinem či digoxinem nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce (což naznačuje, že citalopram neindukuje ani neinhibuje P-glykoprotein). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Velké množství dat o těhotných ženách (přes 2500 exponovaných výsledků) neukazuje žádnou malformativní plodovou ani neonatální toxicitu. Citalopram lze užívat během těhotenství, je-li to z klinického hlediska potřebné, přičemž je nutno brát v úvahu níže uvedené aspekty. Epidemiologická data ukazují, že podávání SSRI v těhotenství, zejména v jeho pozdní fázi, může zvýšit riziko perzistující pulmonární hypertenze u novorozenců (PPHN). Toto riziko bylo pozorováno přibližně u 5 případů na 1000 těhotenství. V obecné populaci se vyskytuje 1 až 2 případy PPHN na 1000 těhotenství. Pokud matka užívala citalopram až do vysokého stupně těhotenství, musí být novorozenci sledováni. Přípravek nesmí být v těhotenství náhle vysazen. Pokud matka užívala SSRI/SNRI až do vysokého stupně těhotenství, mohou se u novorozence vyskytnout následující příznaky: dechová nedostatečnost, cyanóza, apnoe, záchvaty, teplotní nestabilita, potíže s příjmem potravy, zvracení, hypoglykémie, hypertonie, hypotonie, hyperreflexie, třes, nervozita, podrážděnost, letargie, soustavný pláč, somnolence a potíže se spánkem. Tyto příznaky mohou být způsobeny buď některými serotoninergními účinky nebo abstinenčními příznaky. Ve většině případů začínají komplikace okamžitě nebo brzy (< 24 hodin) po porodu. Kojení Citalopram se vylučuje do mateřského mléka. Odhaduje se, že kojenec přijme přibližně 5% hmotnosti z příslušné mateřské denní dávky (v mg/kg). U kojenců nebyly pozorovány žádné (případně pouze nepodstatné) události. Nicméně současné informace nejsou dostatečné k vyhodnocení rizika ve vztahu k dětem. Doporučuje se dbát zvýšené opatrnosti. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Citalopram má na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje malý až středně silný vliv. Léky účinkující na psychiku mohou snížit schopnost rozhodovat se a reagovat na nebezpečí. Pacienti musí být o těchto účincích informováni a musí být varováni, že jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje může být ovlivněna. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky pozorované po podání citalopramu jsou obecně mírné a přechodné. Nejvýraznější jsou v průběhu prvního nebo druhého týdne léčby a obvykle se postupně zeslabují. 8/15

U následujících reakcí byla zjištěna souvislost s dávkou: zvýšené pocení, sucho v ústech, nespavost, somnolence, průjem, nevolnost a únava. Nežádoucí účinky vyplývající z léčby - související s SSRIs či citalopramem byly pozorovány u 1% pacientů ve dvojitě slepých placebem kontrolovaných studiích v období po uvedení na trh. Byly hlášeny následující nežádoucí účinky s uvedenou přibližnou četností: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné Vzácně se může vyskytovat krvácení (například gynekologické krvácení, krvácení do gastrointestinálního traktu, ekchymóza a jiné formy krvácení do kůže nebo sliznic). Trombocytopenie. Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita, anafylaktické reakce. Endokrinní poruchy Nesprávná sekrece ADH. Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu, úbytek tělesné hmotnosti. Zvýšená chuť k jídlu, zvýšení tělesné hmotnosti. Vzácné Hyponatrémie. Hypokalémie. Psychiatrické poruchy Velmi časté Somnolence, nespavost. Agitovanost, nervozita, abnormální orgasmus (u žen), poruchy spánku, narušení koncentrace, abnormální sny, amnézie, úzkost, snížené libido, anorexie, apatie, stav zmatenosti. Agrese, odosobnění, halucinace, mánie, euforie, zvýšené libido. Panické ataky, skřípaní zuby, neklid, sebevražedné představy, sebevražedné chování 1. Poruchy nervového systému Velmi časté Somnolence, nespavost, bolest hlavy. 9/15

Třes, parestézie, závrať, narušená pozornost, migréna. Synkopa Vzácné Záchvaty grand mal, dyskineze, poruchy chuti. Křeče, serotoninový syndrom, extrapyramidové poruchy, akatisie, poruchy pohybu. Poruchy oka Velmi časté Abnormální akomodace. Mydriáza. Poruchy vidění. Poruchy ucha a labyrintu Tinitus. Srdeční poruchy Velmi časté Palpitace. Bradykardie, tachykardie. Velmi vzácné Supraventrikulární a komorová arytmie. Prodloužení QT intervalu 2 Ventrikulární arytmie včetně torsade de pointes 2. Cévní poruchy Hypotenze, hypertenze. Vzácné Krvácení. Ortostatická hypotenze. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Zívání, rinitida, sinusitida. Kašel. Epistaxe. Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nevolnost, sucho v ústech. Průjem, zácpa, dyspepsie, zvracení, bolesti břicha, flatulence, zvýšená salivace. Gastrointestinální krvácení (včetně rektálního krvácení). Poruchy jater a žlučových cest 10/15

Zvýšené hodnoty jaterních enzymů. Vzácné Hepatitis. Abnormální výsledky funkce jater. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Zvýšené pocení. Vyrážka, svědění. Kopřivka, alopecie, vyrážka, purpura, fotosenzitivní reakce. Velmi vzácné Angioedém. Ekchymóza, angioedémy. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Myalgie, artralgie. Fraktury kostí. Epidemiologické studie, převážně realizované u pacientů ve věku 50 let a více, ukazují na zvýšené riziko fraktur kostí u pacientů léčených SSRI a TCA. Mechanismus způsobující toto rizik není znám. Poruchy ledvin a močových cest Poruchy močení, polyurie. Retence moči. Vzácné Hyponatrémie a syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH) jsou uváděny vzácně, převážně u pacientů pokročilého věku (viz bod 4.4). Poruchy reprodukčního systému a poruchy prsů Selhání ejakulace, poruchy ejakulace, ženská anorgasmie, dysmenoroea, impotence. U žen: menoragie. U žen: metroragie, u mužů: priapismus, galactorea. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Astenie. Únava, zívání, abnormality vnímání chutí. Edém, alergické reakce, synkopa, malátnost. Vzácné Pyrexie, u pacientů užívajících přípravky ze skupiny SSRI byl hlášen serotoninový syndrom. Velmi vzácné Anafylaktické reakce. 11/15

1 Případy sebevražedných představ a sebevražedného chování byly uváděny během terapie citalopramem nebo brzy po vysazení této terapie (viz bod 4.4). 2 Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu a ventrikulárních arytmií včetně torsade de pointes, především u žen s hypokalémií nebo s již existujícím prodloužením QT intervalu či jiným srdečním onemocněním (viz bod 4.3, 4.4, 4.5, 4.9 a 5.1). Příznaky z vysazení pozorované při ukončování léčby Vysazení SSRI/SNRI (zejména náhlé přerušení) často vede ke vzniku příznaků z vysazení. Nejběžnější reakce, které byly hlášeny jsou závratě, smyslové poruchy (včetně parestézií a pocitu působení elektrického proudu), poruchy spánku (včetně nespavosti a intenzivních snů), agitovanost nebo úzkost, nevolnost a/nebo zvracení, třes, zmatenost, pocení, bolesti hlavy, průjem, palpitace, emoční labilita, podrážděnost a poruchy zraku. Tyto příznaky jsou obvykle mírně až středně závažné a zpravidla samovolně vymizí; u některých pacientů však mohou být závažné a/nebo dlouhotrvající. Proto se při ukončení léčby citalopramem doporučuje postupné snižování dávek (viz bod 4.2 a 4.4). 4.9 Předávkování Toxicita Komplexní klinická data o předávkování citalopramem jsou omezené a mnoho případů bylo způsobeno současným předávkováním jinými přípravky/alkoholem. Případy fatálního zakončení při požití samotného citalopramu se vyskytly pouze ojediněle. U většiny fatálních případů zahrnovalo předávkování společné užití jiných přípravků. Příznaky Následující symptomy byly pozorovány u hlášeného předávkování citalopramem: konvulze, tachykardie, somnolence, QT prolongace, kóma, zvracení, třes, hypotenze, srdeční zástava, nevolnost, serotoninový syndrom, agitovanost, bradykardie, závratě, raménková blokáda, QRS prolongace, hypertenze, mydriáza, polymorfní ventrikulární tachykardie (torsades de pointes), stupor, pocení, cyanóza, hyperventilace, atriální a ventrikulární arytmie a transpirace. Mohou se vyskytovat příznaky serotoninového syndromu, zejména při současném požití jiných látek. Léčba Specifické antidotum proti citalopramu není známo. Léčba musí být symptomatická a podpůrná. Doporučuje se zvážit podání aktivního uhlí a osmotického projímadla (jako je síran sodný) a vyprázdnění žaludku. Při poruše vědomí musí být pacient intubován. U pacientů s městnavým srdečním selháním/bradykardií, u pacientů, kteří současně užívají léky, které prodlužují QT interval nebo u pacientů s narušeným metabolismem, např. s jaterním poškozením se v případě předávkování doporučuje monitorovat EKG. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina Antidepresivum, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu ATC kód: N06AB04 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Tolerance k inhibičnímu účinku citalopramu na vychytávání 5-HT se při dlouhodobém podávání nedostavuje. Antidepresivní účinek pravděpodobně souvisí se specifickou inhibicí zpětného vychytávání serotoninu v mozkových neuronech. 12/15

Citalopram nemá téměř žádné účinky na vychytávání noradrenalinu, dopaminu a kyseliny gamaaminomáselné v neuronech. Citalopram nevykazuje žádnou nebo jen velmi malou afinitu k cholinergním a histaminergním receptorům a k různým adrenergním, serotoninergním a dopaminergním receptorům. Citalopram je bicyklický derivát isobenzofuranu, který není chemicky příbuzný s tricyklickými a tetracyklickými antidepresivy ani s jinými dostupnými antidepresivy. Hlavní metabolity citalopramu jsou rovněž selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, i když v menším rozsahu., že by metabolity přispívaly k celkovému antidepresivnímu účinku. Ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované EKG studii u zdravých dobrovolníků byla změna oproti počáteční hodnotě QTc (měřena s korekcí dle Fridericia) 7,5 (90% CI 5,9-9,1) msec při dávce 20 mg/den a 16,7 (90% CI 15,0-18,4) msec při dávce 60 mg/den (viz bod 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 a 4.9). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Obecné vlastnosti léčivé látky Absorpce Citalopram se po perorálním podání rychle absorbuje: maximální plazmatické koncentrace se dosáhne v průměru za 4 (1 až 7) hodiny. Absorpce nezávisí na příjmu potravy. Biologická dostupnost po perorálním podání je přibližně 80 %. Distribuce Zdánlivý distribuční objem je 12 až 17 l/kg. Vazba citalopramu a jeho metabolitů na plazmatické proteiny je nižší než 80 %. Biotransformace: Citalopram se metabolizuje na demetylcitalopram, didemetylcitalopram, citalopram-n-oxid a deaminovaný derivát kyseliny propionové. Derivát kyseliny propionové je farmakologicky neaktivní. Demetylcitalopram, didemetylcitalopram, citalopram-n-oxid jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, ačkoli jsou slabší než mateřská látka. Hlavním enzymem, který se podílí na metabolizaci přípravku, je CYP2C19. Je možné, že do jisté míry přispívají enzymy CYP3A4 a CYP2D6. Eliminace Plazmatický poločas je přibližně 1,5 dne. Po systémovém podání je plazmatická clearance přibližně 0,3 až 0,4 l/min, přičemž po perorálním podání je plazmatická clearance přibližně 0,4 l/min. Citalopram je eliminován převážně játry (85 %), částečně však (15 %) rovněž ledvinami. Z podaného množství citalopramu se 12 až 23 % vylučuje v nezměněné podobě močí. Jaterní clearance je přibližně 0,3 l/min a renální clearance je 0,05 až 0,08 l/min. Koncentrací rovnovážného stavu se dosáhne přibližně za 1 až 2 týdny. Byl prokázán lineární vztah mezi plazmatickou hladinou v rovnovážném stavu a podanou dávkou. Při dávce 40 mg za den se dosahuje průměrné plazmatické koncentrace přibližně 300 nmol/l. Mezi plazmatickými koncentracemi citalopramu a terapeutickou odpovědí nebo vedlejšími účinky neexistuje jasný vztah. Charakteristiky určitých skupin pacientů Starší pacienti ( 65 let) U starších pacientů byly v důsledku snížené rychlosti metabolismu zjištěny delší hodnoty plazmatického poločasu a nižší clearance. Pacienti se sníženou funkcí jater 13/15

Citalopram je u pacientů se sníženou jaterní funkcí eliminován pomaleji. Oproti pacientům s normální jaterní funkcí je plazmatický poločas citalopramu přibližně dvakrát delší a plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu při dané dávce jsou přibližně dvojnásobné. Pacienti se sníženou funkcí ledvin U pacientů s mírně až středně sníženou funkcí ledvin byl pozorován delší poločas a malý vzestup expozice citalopramu. Citalopram je eliminován pomaleji, bez významného účinku na farmakokinetiku citalopramu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a mutagenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Po opakovaném podání potkanům byla pozorována fosfolipidóza některých orgánů. Účinek byl po vysazení reverzibilní. Akumulace fosfolipidů byla v dlouhodobých studiích na zvířatech pozorována u mnoha kation-amfifilních léčiv. Klinický význam těchto výsledků není zřejmý. Studie reprodukční toxicity prováděné na potkanech prokázaly abnormality skeletu u mláďat, nikoli však zvýšenou četnost malformací. Tyto účinky mohou souviset s farmakologickou aktivitou nebo by mohly být důsledkem toxicity pro matku. Perinatální a postnatální studie prokázaly snížené přežívání mláďat během období laktace. Potenciální riziko pro člověka není známo. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: mannitol mikrokrystalická celulosa koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát Potah tablety: hypromelosa makrogol 6000 oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Tablety přípravku Citalon 10 mg a 20 mg balené v PVC/PVDC/Al blistrech jsou k dispozici ve velikostech balení 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 a 100 tablet na krabičku, 100x1 jednodávkový blistr Lahvička na tablety z HDPE se zapečetěným uzávěrem z LDPE obsahující 250, 500 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 14/15

Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Sandoz GmbH, Kundl, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Citalon 10 mg: 30/018/05-C Citalon 20 mg: 30/019/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 26.01.2005/15.7.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 23.4.2012 15/15