Jeden ml obsahuje epirubicini hydrochloridum 2 mg. Injekční lahvičky o obsahu 5/10/25/50/100 ml obsahují epirubicini 10/20/50/100/200 mg.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls123891/2012 a příloha k sp. zn.sukls31476/2011, sukls196692/2011 Souhrn údajů o přípravku 1. Název léčivého přípravku Epirubicin Accord 2mg/ml Injekční/infuzní roztok 2. Kvalitativní a kvantitativní složení Jeden ml obsahuje epirubicini hydrochloridum 2 mg. Injekční lahvičky o obsahu 5/10/25/50/100 ml obsahují epirubicini 10/20/50/100/200 mg. hydrochloridum Pomocné látky: obsahuje sodík 3,54 mg/ml (0,154 mmol). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. Léková forma Injekční/infuzní roztok Čirý červený roztok 4. Klinické údaje 4.1 Terapeutické indikace Epirubicin se používá při léčbě řady neoplastických onemocnění, což zahrnuje: Karcinom prsu Karcinom žaludku Při intravezikálním podání prokázal epirubicin přínos při léčbě Papilárního karcinomu močového měchýře z přechodných buněk Karcinomu močového měchýře in situ. Profylaxe recidivy povrchového nádoru močového měchýře po jeho transuretrální resekci 4.2 Dávkování a způsob podání Epirubicin je určen pouze pro intravenózní a intravezikální podání. Bezpečnost a účinnost epirubicinu u dětí nebyla prokázána. 1/15

Intravenózní podání Doporučuje se podávat epirubicin prostřednictvím volně tekoucí infuze fyziologického roztoku po kontrole, že je jehla správně zavedena do žíly. Dbejte na to, aby se zabránilo extravazaci (viz bod 4.4). V případě extravazace okamžitě podávání ukončete. Obvyklé dávkování Je-li epirubicin podáván v monoterapii, je doporučená dávka u dospělých pacientů 60-90 mg/m 2 tělesného povrchu. Epirubicin se aplikuje intravenózně po dobu 3-5 minut. Dávka by se měla opakovat v intervalech 21 dní v závislosti na stavu krve a kostní dřeně pacienta. Pokud se objeví příznaky toxicity, včetně závažné neutropenie/febrilní neutropenie a trombocytopenie (které mohou přetrvávat v den 21), může být zapotřebí úprava nebo odložení následující dávky. Vysoká dávka Epirubicin se podává v monoterapii při léčbě karcinomu plic ve vysokých dávkách v následujícím režimu: Malobuněčný karcinom plic (dříve neléčený): 120 mg/m 2 v den 1, každé 3 týdny. Při léčbě vysokými dávkami lze epirubicin podat jako intravenózní bolus po dobu 3-5 minut nebo jako infuzi trvající až 30 minut. Karcinom prsu V adjuvantní léčbě raného stadia karcinomu prsu u pacientek s pozitivním nálezem v mízních uzlinách se doporučují intravenózní dávky epirubicinu v rozsahu od 100 mg/m 2 (jako jednorázová dávka v den 1) až po 120 mg/m 2 (ve dvou rozdělených dávkách v den 1 a 8) každé 3-4 týdny v kombinaci s intravenózně podávaným cyklofosfamidem a 5-fluorouracilem a perorálně podaným tamoxifenem (v souladu s místními standardy). Nižší dávky (60-75 mg/m 2 pro obvyklou léčbu a 105-120 mg/m 2 pro léčbu vysokými dávkami) se doporučují u pacientek s poškozenou funkcí kostní dřeně, k čemuž došlo vlivem předchozí chemoterapie nebo radioterapie, věkem nebo infiltrací kostní dřeně neoplastickými buňkami. Celkovou dávku na cyklus lze rozdělit do 2-3 po sobě jdoucích dnů. Následující dávky epirubicinu se běžně používají při monoterapii a kombinované chemoterapii pro různé typy nádorů: Dávka epirubicinu (mg/m 2 ) a Název karcinomu Monoterapie Kombinovaná terapie Karcinom vaječníku 60 90 50 100 Karcinom žaludku 60 90 50 Malobuněčný karcinomplic 120 120 Karcinom močového 50 mg/50 ml nebo 80 mg/50 měchýře ml (carcinoma in situ) Profylaxe: 50 mg/50 ml jednou týdně po 4 týdny, pak jednou měsíčně po dobu 11 měsíců 2/15

a Dávky se většinou podávají v den 1 nebo den 1, 2 a 3 v intervalu 21 dní Kombinovaná terapie Pokud se epirubicin používá v kombinované terapii s jinými cytotoxickými přípravky, je třeba dávku adekvátně snížit. Běžně používané dávky jsou zobrazeny v předchozí tabulce. Při stanovování maximálních kumulativních dávek Epirubicinu (obvykle: 720 1000 mg/m 2 ) je třeba zohlednit doprovodnou terapii potenciálně kardiotoxickými přípravky. Poškozená funkce jater Hlavní cestou eliminace epirubicinu je hepatobiliární systém. U pacientů s poškozenou funkcí jater by měla být dávka snížena na základě hladin bilirubinu v séru následovně: Bilirubin v séru AST* Snížení dávky 1,4 3 mg/100 ml 50% > 3 mg/100 ml > 4 krát více než normální 75% limit *AST aspartátaminotransferáza Snížená funkce ledvin Zdá se, že mírné poškození funkce ledvin nevyžaduje snížení dávky s ohledem na limitované množství epirubicinu vylučovaného touto cestou. U pacientů se závažným poškozením funkce ledvin (kreatinin v séru >450 μmol/l) by se mělo uvažovat o nižších počátečních dávkách. Intravezikální podání Epirubicin lze podat intravezikálně při léčbě povrchových karcinomů močového měchýře a karcinomu in situ. Neměl by se podávat intravezikálně při léčbě invazivních nádorů, které pronikly stěnou močového měchýře. V těchto situacích je vhodnější systémová terapie nebo chirurgický zákrok (viz bod 4.3). Epirubicin byl také úspěšně použitý intravezikálně jako profylaktické činidlo po transuretrální resekci povrchových nádorů za účelem prevence recidivy. Pro léčbu povrchového karcinomu močového měchýře se doporučuje následující režim, za použití níže uvedené tabulky ředění: Instilace 50 mg/50 ml (zředěno fyziologickým roztokem nebo sterilní destilovanou vodou).jednou týdně po dobu 8 týdnů Dojde-li k lokální toxicitě: Doporučuje se snížit dávku na 30 mg/50 ml. Carcinoma in situ: Až 80 mg/50 ml (v závislosti na tom, jak dobře pacient přípravek snáší) Pro profylaxi: Podání 50 mg/50 ml jednou týdně po dobu 4 týdnů a následně instilace stejné dávky jednou měsíčně po dobu 11 měsíců. 3/15

TABULKA ŘEDĚNÍ ROZTOKŮ PRO INSTILACI DO MOČOVÉHO MĚCHÝŘE Požadovaná dávka epirubicinu Objem dávky epirubicin hydrochloridu 2 mg/ml Objem vody na injekci nebo 0,9% sterilního fyziologického roztoku 30 mg 15 ml 35 ml 50 ml 50 ml 25 ml 25 ml 50 ml 80 ml 40 ml 10 ml 50 ml Celkový objem pro instilaci do močového měchýře Roztok by měl v močovém měchýři zůstat 1-2 hodiny. Aby se zabránilo nechtěnému zředění močí, měl by být pacient poučen, aby 12 hodin před aplikací nepil žádné tekutiny. Během instilace by se měl pacient příležitostně otáčet a měl by být poučen, aby se po ukončení instilace vymočil. 4.3 Kontraindikace Epirubicin je kontraindikován u: Pacientů s prokázanou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku, jiné antracykliny nebo antracendiony. Kojení Intravenózní použití: Pacienti s trvalou myelosupresí Pacienti s významnou myelosupresí vyvolanou předchozí léčbou buď jinými antineoplastickými činidly nebo radioterapií v oblasti mediastina a perikardu a/nebo u pacientů, kteří podstupují léčbu potenciálně kardiotoxickými léčivými látkami (vit bod 4.5). Pacienti léčených maximálními kumulativními dávkami epirubicinu a/nebo jiných antracyklinů (např. doxorubicin nebo daunorubicin) a antracendionů (viz bod 4.4). Pacienti se současným či dřívějším srdečním onemocněním a infarktem myokardu. Akutní systémová infekce. Závažné poruchy funkce jater. Závažné arytmie. Nestabilní angina pectoris. Myokardiopatie. Při intravezikálním podání je epirubicin kontraindikován v případě: Infekcí močových cest. Invazivních nádorů pronikajících stěnou močového měchýře. Problémů s katetrizací. Zánětu močového měchýře. Hematurie. 4/15

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecná Epirubicin lze podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře, který má zkušenosti s používáním cytotoxické léčby Zajištění řádného průběhu terapie a zvládnutí eventuálních komplikací způsobených myelosupresí, zvláště po léčbě vyššími dávkami epirubicinu, vyžaduje snadnou dostupnost odpovídajícího diagnostického a terapeutického vybavení. Pacienti by se měli zotavit z akutních toxicit (jako je stomatitida, neurtopenie, trombocytopenie a generalizované infekce) vyvolané předchozí cytostatickou léčbou před zahájením léčby epirubicinem. Zatímco léčba vysokými dávkami epirubicinu (např. 90 mg/m 2 každé 3 až 4 týdny) způsobuje nepříznivé příhody zpravidla podobné těm, které byly pozorovány při podávání standardních dávek (< 90 mg/m 2 každé 3 až 4 týdny), závažnost neutropenie a stomatitidy/mukozitidy může být vyšší. Léčba vysokými dávkami epirubicinu vyžaduje zvláštní pozornost výskytu možných klinických komplikací v důsledku hluboké myelosuprese. Srdeční funkce Rizikem léčby antracykliny je kardiotoxicita, která se může projevit časně (tj. akutní) nebo opožděně (tj. pozdní). Časné (tj. akutní) příhody: Časná kardiotoxicita epirubicinu sestává hlavně ze sinusové tachykardie a/nebo abnormalit na elektrokardiogramu (EKG), jako jsou nespecifické změny ST-T vlny. Rovněž byly hlášeny tachyarytmie, včetně předčasných kontrakcí komor a komorové tachykardie, bradykardie, i atrioventrikulární blokády a blokády Tawarova raménka. Tyto účinky obvykle nepředpovídají následný vznik pozdní kardiotoxicity, vzácně mají klinický význam a obecně nejsou důvodem pro vysazení léčby epirubicinem. Pozdní (tj. opožděné) příhody: pozdní kardiotoxicita se obvykle vyvine v průběhu léčby nebo během 2 až 3 měsíců po ukončení léčby, nicméně rovněž byly hlášeny ještě opožděnější příhody, ke kterým došlo několik měsíců až let po dokončení léčby. Pozdní kardiomyopatie se projevuje sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF) a/nebo projevy a příznaky městnavého srdečního selhání, jako je dušnost, plicní edém, závislý edém, kardiomegalie, hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a cvalový (gallop) rytmus. Život ohrožující městnavé srdeční selhání je nejtěžší formou antracykliny navozené kardiomyopatie a představuje kumulativní dávku omezující toxicitu léčiva. Riziko vzniku městnavého srdečního selhání je vyšší při zvyšování celkových kumulativních dávek epirubicinu přesahujících 900 mg/m 2 ; tato kumulativní dávka by měla být překročena pouze s extrémní opatrností (viz bod 5.1). Srdeční funkce je nutno vyhodnotit předtím, než pacient podstoupí léčbu epirubicinem, a musí být monitorovány během léčby, aby se minimalizovalo riziko těžkého zhoršení srdečních funkcí. Toto riziko lze snížit pravidelným sledováním ejekční frakce levé komory během léčebné kůry, přičemž se při prvních známkách zhoršení funkce epirubicin ihned vysadí. Příhodná kvantitativní metoda opakovaného hodnocení srdečních funkcí (vyhodnocení ejekční frakce levé komory) zahrnuje multisynchronizovanou radionuklidovou angiografii (MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se vstupní zhodnocení 5/15

srdeční funkce pomocí EKG a buď MUGA, nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Musí se provádět opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF, hlavně u vyšších kumulativních dávek antracyklinů. Technika užitá k hodnocení funkcí musí být konzistentní po celou dobu sledování pacienta. Vzhledem k riziku vzniku kardiomyopatie kumulativní dávka epirubicinu 900 mg/m 2 by měla být překročena pouze s extrémní opatrností. Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění, předchozí či souběžnou radioterapii v mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapii antracykliny nebo antracendiony a současné užívání léků se schopností potlačovat kontraktilitu srdce nebo kardiotoxické látky (viz bod 4.5). Sledování srdeční funkce musí být zvláště striktní u pacientů užívajících vysoké kumulativní dávky a pacientů ohrožených rizikovými faktory. Kardiotoxicita u epirubicinu se však může projevit při nižších kumulativních dávkách bez ohledu na to, zda u pacienta existují rizikové kardiologické faktory či nikoli. Je pravděpodobné, že toxicita epirubicinu a dalších antracyklinů nebo antracendionů je aditivní. Hematologická toxicita Jako jiné cytotoxické přípravky může i epirubicin způsobit myelosupresi. Hematologické profily je nutné hodnotit před každým cyklem léčby epirubicinem a během něj, a to včetně diferenciálního počtu bílých krvinek (WBC). Na dávce závislá reverzibilní leukopenie a/nebo granulocytopenie (neutropenie) je hlavním projeven hematologické toxicity epirubicinu a nejběžnějším typem akutní toxicity limitujícím dávku tohoto léčivého přípravku. Leukopenie a neutropenie jsou obvykle vážnější při léčbě vysokými dávkami a nejnižších hodnot ve většině případů dosahují mezi 10. až 14. dnem po podání; obvykle bývají přechodné a hodnoty počtu bílých krvinek WBC/neutrofilů se vracejí ve většině případů k normálu do 21. dne. Může se též objevit trombocytopenie a anemie. Mezi klinické důsledky těžké myelosuprese patří horečka, infekce, sepse/septikémie, septický šok, krvácení, tkáňová hypoxie nebo smrt. Sekundární leukémie Sekundární leukémie bez preleukemické fáze nebo s ní byla hlášena u pacientů léčených antracykliny, včetně epirubicinu. Sekundární leukémie je běžnější, jsouli takové léky podávány v kombinaci s antineoplastickými přípravky poškozujícími DNA, v kombinaci s radiační léčbou, pokud byli pacienti masivně předléčeni cytotoxickými léčivými přípravky nebo pokud byly zvýšeny dávky antracyklinů. U těchto leukémií může být období latence 1 až 3 roky (viz bod 5.1). Gastrointestinální Epirubicin je emetogenní. Brzy po podání léčivého přípravku se obvykle projeví mukozitida/stomatitida, a v případě, že je těžká, se může během několika dní vyvinout ulcerace sliznic. Většina pacientů se z tohoto nežádoucího účinku zotaví do třetího týdne léčby. Jaterní funkce Hlavní cestou eliminace epirubicinu je hepatobiliární systém. Před léčbou epirubicinem a během ní je nutné hodnotit celkový bilirubin v séru a hladiny AST. U pacientů se zvýšenou hladinou bilirubinu nebo AST může dojít k pomalejší clearance léčivého přípravku a zvýšení celkové toxicity. U těchto pacientů se doporučují nižší dávky (viz bod 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkým poškozením jaterní funkce by epirubicin neměl být podáván (viz bod 4.3). 6/15

Renální funkce Před léčbou a během ní je nutné hodnotit kreatinin v séru. U pacientů, kteří mají hladinu kreatininu v séru > 5 mg/dl, je nutná úprava dávkování (viz bod 4.2). Účinky na místo vpichu Důsledkem vpichu do malé cévy nebo opakovaných injekcí do stejné žíly může být fleboskleróza. Dodržování doporučených postupů aplikace může minimalizovat riziko flebitidy/tromboflebitidy v místě vpichu (viz bod 4.2). Extravazace Extravazace epirubicinu během nitrožilní injekce může způsobit místní bolest, těžké tkáňové léze (vezikaci, těžkou celulitidu) a nekrózu. Pokud se během nitrožilní aplikace epirubicinu objeví příznaky nebo symptomy extravazace, je nutné infuzi tohoto léčivého přípravku okamžitě přerušit. Bolest pacienta lze zmírnit ochlazením příslušného místa a jeho chlazením po dobu 24 hodin. Poté je nutné pacienta důkladně sledovat, neboť se za několik týdnů poté může projevit nekróza. Pokud dojde k extravazaci, je nutné se poradit s plastickým chirurgem o provedení možné excize. Ostatní Stejně jako u dalších cytotoxických látek byla současně s podáváním epirubicinu hlášena tromboflebitida a tromboembolické jevy včetně plicní embolie (v některých případech smrtelné). Syndrom nádorového rozpadu Epirubicin může vyvolat hyperurikémii v důsledků rozsáhlého katabolismu purinů, který je doprovázen rychlou, léčivým přípravkem vyvolanou lýzou neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu). Po zahájení léčby je nutné hodnotit hladinu kyseliny močové v krvi, draslík, fosforečnan vápenatý a kreatinin. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe allopurinolem pro prevenci hyperurikémie může minimalizovat potenciální komplikace syndromu nádorového rozpadu. Imunosupresivní účinky/zvýšená citlivost vůči infekcím Podávání živých nebo živých oslabených vakcín pacientům, u nichž došlo k imunokompromitaci chemoterapeutiky včetně epirubicinu, může vést ke vzniku závažných nebo smrtelných infekcí (viz bod 4.5). Reprodukční soustava Epirubicin může způsobit genotoxicitu. Ženy a muži léčení epirubicinem by měli užívat vhodné antikoncepční prostředky. Pacientům, kteří po skončení léčby chtějí mít děti, je nutné v příslušných případech doporučit genetické poradenství (je-li dostupné). Další varování a bezpečnostní opatření pro ostatní cesty podávání Intravezikální cesta Podávání epirubicinu může vyvolat symptomy chemické cystitidy (jako je dysurie, polyurie, nokturie, strangurie, hematurie, diskomfort močového měchýře, nekróza stěny močového měchýře) a konstrikce močového měchýře. Zvláštní pozornost je třeba věnovat problémům s katetrizací (např. ureterální obstrukce díky masivním intravezikálním tumorům). Intraarteriální cesta Intraarteriální podání epirubicinu (transkatétrová arteriální embolizace k lokalizované nebo regionální léčbě primárního hepatocelulárního karcinomu nebo jaterních metastází) může vyvolat (navíc k systémové toxicitě kvalitativně podobné té, která byla pozorována po intravenózním podání epirubicinu) lokalizované nebo regionální příhody, které zahrnují gastroduodenální vředy (pravděpodobně v důsledku refluxu léků do 7/15

gastrické tepny), a zúžení žlučovodu v důsledku sklerotizující cholangitidy vyvolané léky. Tato cesta podání může vést k rozšířené nekróze perfundované tkáně. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Epirubicin se používá především v kombinaci s dalšími cytotoxickými léčivými přípravky. Může se projevit aditivní toxicita, a to především v souvislosti s kostní dření/hematologickými a gastrointestinálními účinky (viz bod 4.4). Použití epirubicinu v kombinované chemoterapii s dalšími potenciálně kardiotoxickými léčivými přípravky a konkomitantní použití dalších kardioaktivních látek (např. blokátory kalciových kanálků) vyžaduje sledování srdeční funkce v průběhu celé léčby. Epirubicin je extenzivně metabolizován játry. Změny jaterní funkce způsobené konkomitantní léčbou mohou mít vliv na metabolismus epirubicinu, farmakokinetiku, účinnost léčby a/nebo toxicitu (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Antracykliny včetně epirubicinu by neměly být podávány v kombinaci s dalšími kardiotoxickými přípravky, pokud není srdeční funkce pacienta pečlivě sledována. Pacienti, jimž jsou po ukončení léčby dalšími kardiotoxickými přípravky (zvláště těch s dlouhým poločasem, jako je trastuzumab) podávány antracykliny, mohou být též ohroženi zvýšeným rizikem vzniku kardiotoxicity. Poločas trastuzumabu je cca 28,5 dne. Trastuzumab může v krevním oběhu přetrvávat až 24 týdnů. Je-li to možné, lékaři by tedy neměli aplikovat léčbu na bázi antracyklinů až po dobu 24 týdnů po ukončení podávání trastuzumabu. Jsou-li antracykliny podávány před uplynutím této doby, doporučuje se důkladné sledování srdeční funkce. U pacientů, jimž je podáván epirubicin, je nutné vyhnout se očkování živou vakcínou. Podávat lze usmrcené nebo inaktivované vakcíny; odpověď na takové vakcíny však může být snížená. Cimetidin 400 mg, dvakrát denně, podaný před epirubicinem 100 mg/m 2 každé 3 týdny vedl ke zvýšení AUC epirubicinu o 50% a zvýšení AUC epirubicinolu (p<0,05) o 41%. AUC 7- deoxy-doxorubicinol-aglykonu a průtok krve játry se nesnížily, proto se výsledky nevysvětlují sníženou aktivitou cytochromu P-450. Epirubicin používaný v kombinaci s jinými cytotoxickými látkami může způsobit aditivní myelotoxicitu. Ukázalo se, že paklitaxel zvyšuje plazmatické koncentrace nezměněného epirubicinu a jeho metabolitů, podává-li se před epirubicinem, přičemž však nebyl toxický ani účinný. Souběžné podávání paklitaxelu nebo docetaxelu neovlivnilo farmakokinetiku epirubicinu, pokud byl epirubicin podán před taxanem. Tuto kombinaci lze použít při střídavém podávání obou látek. Infuze epirubicinu a paklitaxelu by měla být podána alespoň s 24hodinovým intervalem mezi oběma látkami. Dexverapamil může změnit farmakokinetiku epirubucinu a případně zvýšit jeho tlumivé účinky na kostní dřeň. Jedna studie zjistila, že docetaxel může zvýšit plazmatické koncentrace metabolitů epirubicinu, pokud je podán bezprostředně po epirubicinu. Chinin může urychlit počáteční distribuci epirubicinu z krve do tkání a může ovlivňovat dělení červených krvinek při užívání epirubicinu. 8/15

Souběžné podávání interferonu α 2 b může způsobit snížení konečného poločasu rozpadu i celkové clearance epirubicinu. Při (předcházející) léčbě přípravky, které ovlivňují kostní dřeň (tj. cytostatika, sulfonamidy, chloramfenikol, difenylhydantoin, deriváty amidopyrinu, antiretrovirální přípravky), je nutné pamatovat na možnost výrazného narušení hematopoézy. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Poškození fertility Epirubicin může způsobit chromozomální poškození spermatozoí u člověka. Muži léčení epirubicinem by měli používat účinnou metodu antikoncepce a, kde je to vhodné a dostupné, poradit se o uchování spermatu před léčbou kvůli možné neplodnosti kvůli léčbě epirubicinem. Epirubicin může způsobit amenoreu nebo předčasnou menopauzu u premenopauzálních žen. Těhotenství Experimentální údaje u zvířat svědčí o tom, že je-li epirubicin podáván těhotným ženám, může způsobit poškození plodu. Pokud je epirubicin užíván během těhotenství, nebo pokud pacientka během léčby tímto přípravkem otěhotní, měla by být informována o možném riziku pro plod. Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen. Epirubicin by měl být použit během těhotenství pouze tehdy, pokud potenciální výhody pro matku nepřeváží nad možnými riziky pro plod. Kojení Není známo, zda se epirubicin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se mnoho léčivých přípravků, včetně antracyklinů, vylučuje do lidského mateřského mléka, a vzhledem k možným závažným nežádoucím účinkům epirubicinu na kojené děti by matky měly před podáním tohoto léčivého přípravku ukončit kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly zaznamenány žádné konkrétní nežádoucí účinky související s možností řídit a obsluhovat stroje. Epirubicin může způsobit záchvaty nevolnosti a zvracení, které mohou dočasně vést ke zhoršení schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Odhad četnosti: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, <1/10); méně časté ( 1/1000, <1/100); vzácné ( 1/10000, 1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Vznik nežádoucích účinků lze očekávat u více než 10 % léčených pacientů. Nejběžnějšími nežádoucími účinky jsou myelosuprese, gastrointestinální vedlejší účinky, anorexie, alopecie a infekce. 9/15

Infekce a infestace Časté: Infekce Není známo: V důsledku myelosuprese se může objevit pneumonie, sepse a septický šok. Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Vzácné: Akutní lymfoblastická leukémie, sekundární akutní myelogenní leukémie, s preleukémickou fází nebo bez ní, u pacientů léčených epirubicinem v kombinaci s s antineoplastickými látkami poškozujícími DNA. Tyto leukémie měly krátkou (1-3 roky) dobu latence. Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Myelosuprese* (leukopenie, granulocytopenie a neutropenie, anémie a febrilní neutropenie. Méně časté: Trombocytopenie. Není známo: Krvácení a hypoxie tkáně (jako výsledek myelosuprese). *Vysoké dávky epirubicinu byly bezpečně podávány velkému počtu neléčených pacientů, kteří měli různé tuhé tumory, a způsobily nežádoucí účinky, které se nijak nelišily od účinků pozorovaných při běžných dávkách, kromě reverzibilní závažné neutropenie (<500 neutrofilů/mm 3 po dobu < 7 dnů), která se objevila u většiny pacientů. Při vysokých dávkách bylo třeba hospitalizovat pouze malý počet pacientů a poskytnout jim podpůrnou léčbu z důvodu závažných infekčních komplikací. Poruchy imunitního systému Vzácné: Anafylaxe. Poruchy metabolismu a výživy Časté: Anorexie, dehydratace. Vzácné: Hyperurikemie (v důsledku prudké lýzy neoplastických buněk) (viz bod 4.4). Poruchy nervového systému Vzácné: Závratě. Poruchy oka Není známo: Konjunktivitida, keratitida. Srdeční poruchy Vzácné: Kardiotoxicita (např. změny EKG, arytmie, kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání, dyspnoe, edém, zvětšení jater, ascites, plicní edém, pleurální výpotek, cvalový rytmus, ventrikulární tachykardie, bradykardie, AV blokáda, raménková blokáda) (viz bod 4.4). Cévní poruchy Časté: Návaly horka. Méně časté: Flebitida, tromboflebitida. Není známo: Šok. Objevily se náhodné případy tromboembolických příhod (včetně plicní embólie (v izolovaných případech se smrtelnými následky)). 10/15

Gastrointestinální poruchy Časté: Mukozitida se může objevit 5-10 dnů po zahájení léčby a obvykle zahrnuje stomatitidu s plochami bolestivých erozí, ulcerace a krvácení, hlavně po stranách jazyka a na sliznici pod jazykem, ezofagitida, zvracení, průjem, nevolnost. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Alopecie. Vzácné: Kopřivka. Není známo: Místní toxicita, vyrážka, svědění, změny kůže, erytém, návaly, nadměrná pigmentace kůže a nehtů, citlivost na světlo nebo přecitlivělost kůže v případě prodělané radioterapie ( radiation-recall ). Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: Červené zbarvení moči 1 až 2 dny po podání. Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné: Amenorea, azoospermie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Zarudnutí podél místa vpichu infuze do žíly.. Fleboskleróza. Může se objevit lokální bolest a nekróza tkáně (po náhodném paravenózním podání). Vzácné: Horečka, zimnice, hyperpyrexie, malátnost, astenie, slabost. Vyšetření Vzácné: Zvýšené hladiny transamináz. Není známo: Asymptomatické snížení ejekční frakce levé komory. Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté: Po intravezikálním podání byla zjištěna chemická cystitida, někdy s krvácením (viz bod 4.4). Intravezikální podání: Díky tomu, že se po intravezikální instilaci vstřebá jen malé množství léčivé látky, jsou závažné systémové nežádoucí účinky a alergické reakce vzácné. Často jsou hlášeny místní reakce, jako pocit pálení a časté močení (polakisurie). Byla hlášena občasná bakteriální nebo chemická cystidida (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky jsou většinou zvratné. 4.9 Předávkování Akutní předávkování epirubicinem způsobí těžkou myelosupresi (především leukopenii, trombocytopenii), gastrointestinální vedlejší účinky (především mukozitidu) a akutní srdeční komplikace. Při podání antracyklinů bylo sledováno latentní srdeční selhání několik měsíců až let po ukončení léčby (viz bod 4.4). Pacienty je nutné pečlivě sledovat. Pokud se projeví příznaky srdečního selhání, je nutné pacienty léčit podle zavedených pravidel. 11/15

Léčba: Symptomatická: Léčba by se měla zaměřit na podporu pacienta během tohoto období a měla by zahrnovat taková opatření jako krevní transfuze a ošetřování při zvýšeném nároku na sterilitu. U antracyklinů bylo pozorováno opožděné srdeční selhání až 6 měsíců po předávkování. Pacienty je potřeba pečlivě sledovat, a jestliže se objeví náznaky srdečního selhání, ošeřit je podle obvyklých postupů. Epirubicin nelze dialyzovat. 5. Farmakologické vlastnosti 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antracykliny a související látky. ATC kód: L01D B03. Mechanismus účinku epirubicinu souvisí s jeho schopností vázat se na DNA. Studie buněčných kultur ukázaly rychlou buněčnou penetraci, lokalizaci v jádru a inhibici syntézy nukleových kyselin a mitózy. Prokázalo se, že epirubicin je aktivní u širokého spektra experimentálních tumorů, včetně leukémií L1210 a P388, sarkomů SA180 (solidní a ascitické formy), melanomu B16, karcinomu prsu, Lewisova karcinomu plic a karcinomu tračníku 38. Vykázal také aktivitu proti lidským tumorům transplantovaným athymickým nahým myším (melanom, karcinomy prsu, plic, prostaty a vaječníku). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti U pacientů s normální funkcí jater a ledvin sledují plazmatické hladiny po intravenózním podání léčivého přípravku v dávce 60-150 mg/m 2 tri-exponenciálně klesající vzorec s velmi rychlou první fází a pomalou koncovou fází s průměrným poločasem rozpadu přibližně 40 hodin. Tyto dávky jsou v mezích farmakokinetické linearity, pokud jde o hodnoty plazmatické clearance, i co se týče metabolické cesty. Hlavními metabolity, které byly identifikovány, jsou epirubicinol (13-OH epirubicin) a glukuronidy epirubicinu a epirubicinolu. Ve farmakokinetické studii pacientů s karcinomem in situ v močovém měchýři byly hladiny epirubicinu v plazmě po intravezikálním podání typicky nízké (<10 ng/ml). Nepředpokládá se tedy signifikantní systémová resorpce. U pacientů s lézemi ve sliznici močového měchýře (např. tumor, cystitida, operace) lze očekávat zvýšenou míru resorpce. Epirubicin odlišuje od doxorubicinu 4'O-glukuronidace, která může vysvětlovat rychlejší eliminaci epirubicinu a jeho sníženou toxicitu. Plazmatické hladiny hlavního metabolitu 13- OH derivátu (epirubicinol) jsou v souladu s tím nižší a téměř se shodují s hladinami nezměněného léčiva. Epirubicin se eliminuje především játry; vysoké hodnoty plazmatické clearance (0,9 l/min) ukazují, že tato pomalá eliminace je způsobena rozsáhlou distribucí v tkáních. Vylučování močí představuje přibližně 9-10% podané dávky během 48 hodin. Vylučování žlučí představuje hlavní cestu eliminace, kdy se ve žluči izoluje během 72 hodin asi 40% podané dávky. Léčivá látka neprochází hematoencefalickou bariérou. 12/15

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Po opakovaném podávání epirubicinu zahrnovaly cílové orgány u potkanů, králíků a psů hemolymfopoetický systém, gastrointestinální ústrojí, ledviny, játra a reprodukční orgány. Epirubicin byl pro potkany, králíky a psy také kardiotoxický. Epirubicin byl, stejně jako jiné antracykliny, pro potkany genotoxický, embryotoxický a karcinogenní. U potkanů nebo králíků nebyly pozorovány žádné malformace, ale stejně jako jiné antracykliny a cytotoxické léčivé látky musí být i epirubicin považován za potenciálně teratogenní. Studie lokální snášenlivosti u potkanů a myší ukázala, že extravazace epirubicinu způsobuje nekrózu tkáně. 6. Farmaceutické údaje 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný Kyselina chlorovodíková 25 % (na úpravu ph) Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Je zapotřebí zabránit dlouhodobému kontaktu léčivého přípravku s jakýmkoliv roztokem s alkalickým ph (včetně roztoků natrium-bikarbonátu); vede k hydrolýze (degradaci) léčivé látky. Lze použít pouze rozpouštědla uvedená v bodě 6.6. Injekce ani zředěný roztok nesmí být míchán s jinými léčivými přípravky. Byla hlášena fyzikální inkompatibilita s heparinem. Epirubicin nesmí být míchán s jinými léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti Doba použitelnosti před otevřením: 2 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření: Injekční lahvičky jsou jednodávkové a jakýkoliv nevyužitý obsah musí být zlikvidován. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po prvním otevření pryžové zátky. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření jsou v odpovědnosti uživatele. 13/15

Doba použitelnosti po naředění: Epirubicin hydrochlorid 2 mg/ml injekce lze dále ředit v aseptických podmínkách v 5% roztoku glukózy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako intravenózní infuzi. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C - 8 C), chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávání po naředění, viz bod 6.3. 6.5 Druh obalu a velikost balení 5 a 10 ml lahvičky: Injekční lahvička z válcového skla třídy I buď s pryžovou zátkou potaženou teflonem nebo se silikonizovanou pryžovou zátkou s teflonovým potahem na straně uzávěru; hliníkový uzávěr s bílým krytem. 25 ml lahvička: Injekční lahvička z válcového skla třídy I buď s pryžovou zátkou potaženou teflonem nebo se silikonizovanou pryžovou zátkou s teflonovým potahem na straně uzávěru; hliníkový uzávěr s krytem barvy bílo/pruské modři. 50 ml lahvička: Injekční lahvička z čirého tvarovaného skla třídy I buď s pryžovou zátkou potaženou teflonem nebo se silikonizovanou pryžovou zátkou s teflonovým potahem na straně uzávěru; hliníkový uzávěr s krytem barvy pruské modři. 100 ml lahvička: Injekční lahvička z čirého tvarovaného skla třídy I buď s pryžovou zátkou potaženou teflonem nebo se silikonizovanou pryžovou zátkou s teflonovým potahem na straně uzávěru; hliníkový uzávěr s krytem barvy bílo/pruské modři. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Epirubicin Accord lze dále ředit v 5% roztoku glukózy nebo 0,9% roztoku chloridu sodného a podat jako intravenózní infuzi. Informace o stabilitě infuzních roztoků naleznete v bodě 6.3. Injekční nebo infuzní roztok neobsahuje žádné konzervační látky a veškerý nespotřebovaný přípravek by měl být neprodleně zlikvidován v souladu s místními požadavky. Pokyny pro bezpečné nakládání s antineoplastickými přípravky a jejich likvidaci: 1. Jestliže se má připravit infuzní roztok, měl by to provést školený personál v aseptických podmínkách. 2. Přípravu infuzního roztoku je nutno provádět ve vyhrazeném aseptickém prostoru. 3. Personál musí používat odpovídající pracovní rukavice, ochranné brýle, plášť a obličejovou masku. 4. Je třeba učinit taková bezpečnostní opatření, aby se zabránilo náhodnému kontaktu léčivého přípravku s očima. V případě kontaktu s očima je vypláchněte velkým 14/15

množstvím vody a/nebo 0,9% roztokem chloridu sodného. Pak vyhledejte lékařskou pomoc. 5. V případě kontaktu s kůží důkladně omyjte postiženou oblast mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Nedřete kůži kartáčem. Po sundání rukavic si vždy umyjte ruce. 6. V případě rozlití nebo úniku kapaliny je třeba ošetřit potřísněný povrch zředěným roztokem chlornanu sodného (1% chlóru), nejlépe namáčením a pak vodou. Všechny čistící materiály je nutno zlikvidovat dále uvedeným postupem. 7. S cytotoxickými látkami nesmí manipulovat těhotné ženy. 8. Při likvidaci předmětů (stříkačky, jehly, atd.) použitých k rekonstituci a/nebo ředění cytotoxických léčivých přípravků je nutno dbát odpovídající opatrnosti a učinit odpovídající bezpečnostní opatření. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/588/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 29.7.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 18.9.2012 15/15