SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls243779/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Doxorubicin Actavis 2 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml obsahuje doxorubicini hydrochloridum 2 mg. Jedna 5 ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 10 mg. Jedna 10 ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 20 mg. Jedna 25 ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 50 mg. Jedna 50 ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 100 mg. Jedna 75 ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 150 mg. Jedna 100 ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 200 mg. Pomocná látka: sodík 3,54 mg/ml koncentrátu (0,154 mmol/l). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Čirý červený roztok s ph 3 (2,8-3,2) a osmolaritou 286 mosm/kg. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Doxorubicin Actavis 2 mg/ml je indikován k léčbě těchto onemocnění: - malobuněčný bronchogenní karcinom (SCLC) - karcinom prsu - rekurentní karcinom ovaria - intravezikální prevence s cílem zabránit recidivám povrchového karcinomu močového měchýře u pacientů po transuretrální resekci (TUR) - systémová léčba lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu močového měchýře - neoadjuvantní a adjuvantní léčba osteosarkomu - pokročilý sarkom měkkých tkání u dospělých - Ewingův sarkom - Hodgkinův lymfom - Vysoce maligní non-hodgkinský lymfom - Indukční a konsolidační léčba akutní lymfatické leukemie - Akutní myelobastická leukemie - Pokročilý mnohočetný myelom - Pokročilý nebo rekurentní karcinom endometria - Wilmsův tumor (ve II. stádiu u vysoce maligních variant, u všech pokročilých stádií [III IV]) - Pokročilý papilární/folikulární karcinom štítné žlázy - Anaplastický karcinom štítné žlázy Stránka 1 z 17

2 - Pokročilý neuroblastom Doxorubicin se často používá v kombinovaných chemoterapeutických režimech s jinými cytostatiky. 4.2 Dávkování a způsob podání Doxorubicin Actavis by měl být podáván pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře s rozsáhlými zkušenostmi s léčbou cytotoxickými přípravky. Pacienti musí být během léčby pečlivě a často kontrolováni (viz bod 4.4). Vzhledem k riziku letální kardiomyopatie je třeba u jednotlivých pacientů před každou aplikací zvážit rizika a přínosy. Doxoubicin je určen pouze k intravenóznímu nebo intravezikálnímu podání. Intravenózní podání: Doxorubicin může být podán jednorázově v intravenózní injekci (bolus) trvající do několika minut nebo v krátkodobé infuzi trvající do hodiny nebo v kontinuální infuzi trvající až 24 hodin (viz také bod 6.3). Při monoterapii může být dávka také rozdělena a podávána během 2-3 po sobě následujících dnů. Roztok se aplikuje injekčně do infuzního setu s volně tekoucí nitrožilní infuzí infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo infuzního roztoku glukózy 50 mg/ml (5%) po dobu 2 15 minut. Tato technika minimalizuje riziko tromboflebitidy nebo perivenózní extravazace, které mohou vést k těžké lokální celulitidě, tvorbě puchýřů a tkáňové nekróze. Přímá intravenózní injekce se nedoporučuje vzhledem k riziku extravazace, která může nastat, přestože dochází k odpovídajícímu návratu krve po aspiraci do jehly (viz také bod 6.6). Dávkování doxorubicinu závisí na dávkovacím režimu, celkovém stavu a předchozí léčbě pacienta. Dávkovací režim podávání doxorubicinu se může lišit podle indikace (solidní tumory nebo akutní leukemie) a podle jeho použití ve specifickém léčebném režimu (např. podávání v monoterapii nebo v kombinaci s jinými cytotoxickými látkami nebo jako součást multidisciplinárních postupů, které zahrnují kombinaci chemoterapie, chirurgické léčby, radioterapie a hormonální léčby). Monoterapie: dávkování je obvykle vypočítáno na základě velikosti tělesného povrchu (mg/m 2 ). Na základě toho je doporučená dávka mg/m 2 tělesného povrchu podávaná každé tři týdny, pokud je doxorubicin podáván v monoterapii. Kombinovaný režim: pokud se doxorubicin-hydrochlorid podává v kombinaci s jinými protinádorovými látkami s překrývající se toxicitou, jako je vysoká i.v. dávka cyklofosfamidu nebo příbuzných antracyklinových sloučenin jako daunorubicin, idarubicin a/nebo epirubicin, dávka doxorubicinu se má snížit na mg/m 2 každé 3-4 týdny. U pacientů, kteří nemohou dostat plnou dávku (např. v případě imunosuprese, u starších pacientů) se použije náhradní dávkování mg/m 2 tělesného povrchu týdně. Aby se zabránilo vzniku kardiomyopatie, doporučuje se, aby celková celoživotní kumulativní dávka doxorubicinu (včetně příbuzných látek, jako je daunorubicin) nepřekročila mg/m 2 tělesného povrchu. Jestliže pacienti se srdeční chorobou podstoupí ozařování mediastina a/nebo srdce, předchozí léčbu alkylačními látkami nebo souběžnou léčbu potenciálně kardiotoxickými látkami a u vysoce rizikových pacientů (s arteriální hypertenzí trvající déle než 5 let, s anamnézou předchozího poškození koronárního, chlopenního nebo postižení myokardu, věk nad 70 let), potom nemá být překročena maximální celková dávka 400 mg/m 2 tělesného povrchu a u těchto pacientů je třeba sledovat funkci srdce (viz bod 4.4). Stránka 2 z 17

3 Jaterní insuficience V případě zhoršené funkce jater se dávkování sníží podle následující tabulky: Bilirubin v séru Doporučená dávka μmol/l ½ normální dávky >50-85 μmol/l ¼ normální dávky Doxorubicin je kontraindikován u pacientů se závažným poškozením funkce jater (bilirubin >85 μmol/l) (viz bod 4.3). Renální insuficience V případě renální insuficience s glomerulární filtrací pod 10 ml/min. se podá 75 % vypočtené dávky. Pediatrická populace Vzhledem ke značně vysokému nebezpečí kardiotoxicity, kterou vyvolává doxorubicin u dětí, se mají použít určité maximální kumulativní dávky, které závisejí na věku pacientů. U dětí (ve věku do 12 let) se za maximální kumulativní dávky obvykle považuje 300 mg/m 2, zatímco u dospívajících pacientů (ve věku nad 12 let) je maximální kumulativní dávka stanovena na 450 mg/m 2. Pro kojence nebylo maximální kumulativní dávkování zatím stanoveno, lze však předpokládat ještě nižší tolerabilitu. Dávkování u dětí se má snížit, protože děti mají zvýšené riziko kardiotoxicity, zejména pozdní toxicity. Lze předpokládat myelotoxicitu s vrcholem mezi dny od začátku léčby. Obézní pacienti U obézních pacientů by se měla zvážit nižší zahajovací dávka nebo prodloužený dávkovací interval (viz bod 4.4). Intravezikální podání: Doxorubicin lze při léčbě povrchového karcinomu močového měchýře a k prevenci relapsu po transuretrální resekci (TUR) podat formou intravezikální instilace. Doporučená dávka pro intravezikální léčbu povrchového karcinomu močového měchýře je mg ve ml fyziologického roztoku při jedné instilaci. Optimální koncentrace je asi 1 mg/ml. Roztok má zůstat v močovém měchýři 1 2 hodiny. Během této doby se má pacient každých 15 minut otočit o 90 stupňů. Aby nedošlo k nežádoucímu naředění močí, je třeba pacienta informovat, aby 12 hodin před instilací nepil (toto opatření by mělo snížit tvorbu moči na zhruba 50 ml/hod.). Instilaci lze zopakovat v týdenních až měsíčních intervalech podle toho, zda se jedná o terapeutické nebo profylaktické podání. Poznámka: Dávkování S-lipozomálního doxorubicinu a (tradičního) doxorubicinu, který je obsažen v přípravku Doxorubicin Actavis, se liší. Tyto dva přípravky není možné zaměňovat. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na doxorubicin nebo kteroukoliv pomocnou látku. Hypersenzitivita na jiné antracykliny nebo antracendiony. Kontraindikace pro nitrožilní podávání: přetrvávající myelosuprese nebo těžká stomatitida, které se objevily při předchozí cytotoxické léčbě a/nebo radioterapii celková infekce těžké postižení funkce jater Stránka 3 z 17

4 těžká arytmie, porucha funkce srdce, infarkt myokardu v anamnéze, akutní zánětlivé srdeční onemocnění předchozí léčba antracykliny maximálními kumulativními dávkami zvýšený sklon ke krvácení kojení Kontraindikace pro intravezikální podávání: invazivní nádory, které penetrovaly močový měchýř (více než T1) infekce močových cest zánět močového měchýře problémy s cévkováním, např. stenóza uretry hematurie kojení 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Doxorubicin se má podávat pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s podáváním cytotoxických látek při léčbě nádorů. Před zahájením léčby doxorubicinem by se měli pacienti zotavit z projevů akutní toxicity předchozí cytotoxické léčby (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a celkové infekce). Před léčbou nebo během léčby přípravkem Doxorubicin Actavis se doporučuje provést tato vyšetření (jak často se budou daná vyšetření provádět, závisí na celkovém stavu pacienta, dávce a souběžné léčbě): - RTG plic a srdce a EKG - pravidelné monitorování funkce srdce (ejekční frakce levé komory např. pomocí EKG, UCG a MUGA skenem) - denně aspekce ústní dutiny a faryngu, zda nedochází ke změnám na sliznici - laboratorní vyšetření krve: hematokrit, trombocyty, diferenciální bílý krevní obraz, AST, ALT, LDH, bilirubin, kyselina močová Kontrola léčby Před zahájením léčby se doporučuje stanovit funkci jater pomocí standardních vyšetření, jako je AST, ALT, ALP a bilirubin, a dále funkci ledvin. Kontrola funkce levé srdeční komory Analýza ejekční frakce levé komory (LVEF) pomocí echokardiografie nebo scintigrafie srdce se má provést s cílem optimalizovat srdeční funkce pacienta. Tato kontrola se musí provést před zahájením léčby a po každé kumulované dávce přibližně 100 mg/m 2. Funkce srdce Kardiotoxicita představuje riziko léčby antracykliny, které se může projevit časnými (tj. akutními) nebo pozdními (tj. opožděnými) příhodami. Časné (tj. akutní) příhody: Časnou kardiotoxicitu doxorubicinu představuje zejména sinusová tachykardie a/nebo abnormality EKG, jako jsou nespecifické změny úseku ST-T. Byly rovněž hlášeny tachyarytmie v podobě předčasných komorových stahů a komorová tachykardie, bradykardie a atrioventrikulární blok nebo blok raménka Tawarova. Tyto symptomy obyčejně ukazují na akutní přechodnou toxicitu. Oploštění a rozšíření QRS komplexu za normální hranice může ukazovat na kardiomyopatii vyvolanou doxorubicinem. Je pravidlem, že u pacientů s normální výchozí LVEF (= 50 %) pokles absolutní hodnoty o 10 % nebo pokles pod prahovou hodnotu 50 % znamená poruchu funkce srdce a v takové situaci je třeba pečlivě zvážit léčbu doxorubicin-hydrochloridem. Stránka 4 z 17

5 Pozdní (tj. opožděné) příhody: Opožděná kardiotoxicita se obvykle projevuje později v průběhu léčby doxorubicinem nebo během 2 3 měsíců po skončení léčby. Byly však hlášeny i pozdní příhody, které se objevily za několik měsíců až let po skončení léčby. Opožděná kardiomyopatie se projevuje poklesem ejekční frakce levé komory (LVEF) a/nebo příznaky a projevy městnavého srdečního selhání, jako je dušnost, edém plic, posturální otoky, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a cvalový rytmus. Byly rovněž popsány subakutní účinky jako perikarditida či myokarditida. Život ohrožující srdeční selhání je nejtěžší formou antracyklinové kardiomyopatie a představuje dávku limitující toxicitu přípravku z kumulativní dávky. Před léčbou doxorubicinem se má vyšetřit funkce srdce a ta musí být během léčby monitorována, aby se minimalizovalo riziko těžkého poškození srdce. Riziko lze snížit pravidelným sledováním LVEF během léčby a okamžitým vysazením doxorubicinu při objevení se prvního příznaku zhoršené funkce. Mezi vhodné kvantitativní metody pro opakovaná vyšetření funkce srdce (hodnocení LVEF) patří multisynchronizovaná radionuklidová angiografie (MUGA) nebo echokardiografie (ECHO). Vstupní vyšetření srdeční funkce pomocí EKG a buď MUGA, nebo pomocí ECHO je doporučeno zvláště u pacientů s rizikovými faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Vyšetření LVEF pomocí MUGA nebo ECHO by se mělo provádět opakovaně, a to zvláště při vyšších kumulativních dávkách antracyklinu. Použité způsoby vyšetření by měly být po celou dobu sledování shodné. Pravděpodobnost rozvoje městnavého srdečního selhání, která se odhaduje na 1 2 % při kumulativní dávce 300 mg/m 2, se pomalu zvyšuje do celkové kumulativní dávky mg/m 2. Poté se riziko rozvoje srdečního selhání prudce zvyšuje a doporučuje se nepřekročit maximální kumulativní dávku 550 mg/m 2. Jestliže jsou u pacienta přítomny i další potenciální rizikové faktory kardiotoxicity (kardiovaskulární onemocnění v anamnéze, předchozí terapie jinými antracykliny nebo antracendiony, předchozí nebo současná radioterapie cílená na oblast mediastina nebo perikardu a současné použití léčivých přípravků se schopností útlumu srdeční kontraktility, jako je cyklofosfamid a 5-fluorouracil), potom se kardiotoxicita doxorubicinu může projevit při nižších kumulativních dávkách a funkci srdce je třeba pečlivě sledovat. Je pravděpodobné, že toxicita doxorubicinu a jiných antracyklinů/antracendionů je aditivní. Jaterní funkce Eliminace doxorubicinu probíhá převážně hepatobiliární cestou. Před zahájením léčby a během léčby doxorubicinem by měly být vyšetřeny hladiny celkového bilirubinu v séru. U pacientů se zvýšenými hodnotami bilirubinu může dojít ke zpomalení eliminace léčivé látky a zvýšení celkové toxicity. U těchto pacientů jsou doporučeny nižší dávky (viz bod 4.2). Pacientům s těžkou jaterní insuficiencí se nemá doxorubicin podávat (viz bod 4.3). Gastrointestinální poruchy Doporučuje se profylaxe antiemetiky. Doxorubicin by se neměl použít v přítomnosti zánětu, ulcerací nebo průjmu. Hematologická toxicita Doxorubicin může způsobit myelosupresi (viz bod 4.8). Jestliže se objeví závažná myelosuprese, doxorubicin se nemůže použít; je nezbytné snížit dávku nebo posunout jeho podání. Je třeba se postarat o zajištění, že závažné infekce a/nebo epizody krvácení budou léčeny rychle a účinně. Probíhající infekce je třeba léčit před zahájením léčby doxorubicinem. Před zahájením a v průběhu každého terapeutického cyklu s doxorubicinem by měl být vyhodnocen hematologický profil včetně diferenciálního počtu bílých krvinek (leukocyty). Hlavním projevem hematologické toxicity doxorubicinu je na dávce závislá reverzibilní leukopenie a/nebo granulocytopenie (neutropenie) a představuje nejčastější akutní toxicitu limitující podání tohoto přípravku. Leukopenie a neutropenie jsou nejvýraznější mezi 10. a 14. dnem po podání přípravku. Ve většině případů se počet neutrofilů/leukocytů vrací k normálním hodnotám do 21 dní. Jestliže nedojde k normalizaci hematologických parametrů, je třeba zvážit snížení dávky nebo prodloužení dávkovacího intervalu. Mohou se vyskytnout také trombocytopenie a anemie. Těžký útlum kostní Stránka 5 z 17

6 dřeně se klinicky projevuje horečkou, infekcemi, sepsí/septikémií, septickým šokem, krvácením, tkáňovou hypoxií nebo úmrtím. Sekundární leukemie U pacientů léčených antracykliny byla popsána sekundární leukemie s preleukemickou fází nebo bez ní. Její výskyt je častější při současném podávání s antineoplastickými látkami poškozujícími DNA, nebo pokud byli již dříve pacienti intenzivně léčeni cytotoxickými léčivými přípravky nebo pokud jim byly dávky antracyklinu zvyšovány. Tyto leukemie mohou mít latentní periodu 1 až 3 roky. Syndrom lýzy tumoru Doxorubicin může indukovat hyperurikemii vzhledem k významnému katabolizmu purinů, který doprovází lékem indukovanou rychlou lýzu nádorových buněk (tumor-lysis syndrom) (viz bod 4.8). Po zahájení léčby by měly být zjištěny hladiny kyseliny močové, kalia, kalcium fosfátu a kreatininu. Vznik hyperurikemie a následných komplikací způsobených tumor-lysis syndromem může být minimalizován hydratací, alkalizací moče a profylaxí allopurinolem. Kancerogenita, mutagenita a zhoršení fertility V testech in vitro a in vivo byl doxorubicin genotoxický a mutagenní a může způsobit neplodnost (viz bod 4.6 a bod 5.3). Intravezikální podání Intravezikální podání doxorubicinu může vyvolat symptomy chemické cystitidy (jako je dysurie, časté močení, nykturie, strangurie, hematurie, nekróza stěny močového měchýře). Je nutno věnovat zvláštní pozornost katetrizačním komplikacím (např. uretrální obstrukce způsobená invazí intravezikálního nádoru). Intravezikální podání je kontraindikováno u nádorů, které prorostly močovým měchýřem (vyšší stádium než T1). Intravezikální cesta podání se nemá zkoušet u pacientů s invazivními nádory, které prorostly stěnu močového měchýře, při infekci močových cest a zánětu močového měchýře. Radioterapie Mimořádná opatrnost je nutná u pacientů, kteří již absolvovali radioterapii nebo ji podstupují v současné době, případně je u nich plánovaná. Tito pacienti mají zvláštní riziko postiradiačních lokálních reakcí v ozařovaném poli (tzv. recall fenomén) při použití přípravku Doxorubicin Actavis. V souvislosti s léčbou byly popsány těžké, někdy až smrtelné případy hepatotoxicity (poškození jater). Předchozí ozáření mediastina zvyšuje riziko kardiotoxicity doxorubicinu. Zejména v tomto případě nesmí být překročena kumulativní dávka 400 mg/m 2. Protinádorová léčba Doxorubicin může potencovat toxicitu jiné protinádorové léčby. Byla popsána exacerbace cyklofosfamidem indukované hemoragické cystitidy a zvýšená hepatotoxicita 6-merkaptopurinu. Stejně jako u jiných cytotoxických látek, byly popsané případy tromboflebitidy a tromboembolické příhody včetně plicní embolie (v některých případech fatální) při léčbě doxorubicinem (viz bod 4.8). Očkování Vakcinace se nedoporučují (viz bod 4.5). Během léčby doxorubicin-hydrochloridem by se pacienti měli vyhnout kontaktu s osobami nedávno očkovanými proti dětské obrně. Jiné Systémová clearance doxorubicinu je snížená u obézních pacientů (tj. nad 130 % ideální tělesné hmotnosti) (viz bod 4.2). Pacienti by měli být upozorněni, že doxorubicin může způsobit červené zabarvení moči, zejména první moči po podání, které však není důvodem ke znepokojení. Stránka 6 z 17

7 Pocit bodání nebo pálení v místě podání přípravku může ukazovat na malé množství extravazace. V případě podezření na extravazaci se injekční aplikace okamžitě ukončí a je nutno pokračovat v jiné žíle. Chlazení postižené oblasti po dobu 24 hodin může nepříjemné pocity zmírnit. V následujících týdnech je třeba pacienta pečlivě sledovat. Může být nutný chirurgický zákrok (viz bod 4.8). Doxorubicin Actavis obsahuje 3,54 mg (< 1 mmol) sodíku v 1 ml koncentrátu. Toto je třeba zvážit u pacientů s dietou se sníženým obsahem sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Kardiotoxicita doxorubicinu je zvýšena předchozím nebo současným použitím jiných antracyklinů nebo jiných potenciálně kardiotoxických látek (např. 5-fluorouracilu, cyklofosfamidu nebo paklitaxelu) nebo látek ovlivňujících kardiální funkci (např. blokátory kalciových kanálů). Jestliže se doxorubicin používá současně s výše uvedenými látkami, je třeba pečlivě sledovat kardiální funkci. Použití trastuzumabu v kombinaci s antracykliny (jako je doxorubicin) má vysoké kardiotoxické riziko. V současné době se nemá používat kombinace trastuzumabu a antracyklinu s výjimkou dobře kontrolovaných klinických studií, kde je sledována funkce srdce. Pokud se antracykliny použijí po ukončení léčby trastuzumabem, může to mít za následek zvýšené riziko kardiotoxicity. Pokud je to možné, měl by být mezi koncem léčby trastuzumabem a začátkem léčby antracykliny dostatečně dlouhý interval (až 22 týdnů). Nezbytné je pečlivé sledování funkce srdce. Předchozí a současná léčba léky, které ovlivňují funkci kostní dřeně (např. cytostatika, sulfonamidy, chloramfenikol, fenytoin, deriváty amidopyrinu, antiretrovirové léky) může vést k závažným poruchám krvetvorby. Jestliže je to nutné, je třeba změnit dávkování doxorubicinu. Toxický efekt léčby doxorubicinem se může zvýšit kombinací s jinými cytostatiky (např. cytarabinem, cisplatinou, cyklofosfamidem). Hepatotoxicita doxorubicinu může být zvýšena jinou hepatotoxickou léčbou (např. 6- merkaptopurinem). Doxorubicin je metabolizován pomocí cytochromového systému P450 (CYP450) a je substrátem pro Pgp transportér. Současné podání inhibitorů CYP450 a/nebo Pgp může vést ke zvýšené plazmatické koncentraci doxorubicinu a tím ke zvýšení jeho toxicity. Naopak, současné podání induktorů CYP450, jako je rifampicin a barbituráty, může zase snížit plazmatické koncentrace doxorubicinu a snížit jeho účinnost. Inhibitor CYP3A4 a Pgp cyklosporin zvýšil plochu plazmatických koncentrací pod křivou (AUC) doxorubicinu o 55 % a doxorubicinolu o 350 %. Při kombinaci doxorubicinu a cyklosporinu se navrhuje 40% snížení dávky doxorubicinu. Bylo prokázáno, že cimetidin rovněž snižuje plazmatickou clearance a zvyšuje AUC doxorubicinu. Paklitaxel podaný krátce před doxorubicinem může snižovat clearance a zvyšovat plazmatické koncentrace doxorubicinu. Některá data ukazují, že tato interakce je méně výrazná při podání doxorubicinu před paklitaxelem. Absorpce antikonvulziv (např. karbamazepinu, fenytoinu, valproátu) je snížená, když jsou podávána v kombinaci s doxorubicinem. Při současném podání doxorubicinu a ritonaviru byly popsány zvýšené koncentrace doxorubicinu v séru. Stránka 7 z 17

8 Toxické účinky léčby doxorubicinem mohou být zvýšeny při jeho použití s jinými cytostatiky (např. cytarabinem, cisplatinou, cyklofosfamidem). Při kombinaci s cytarabinem byly popsány případy nekrózy tlustého střeva s masivním krvácením a těžké infekce. Klozapin může zvýšit riziko a závažnost hematologické toxicity doxorubicinu. Při léčbě doxorubicinem byla pozorována výrazná nefrotoxicita amfotericinu B. Jelikož doxorubicin se rychle metabolizuje a vylučuje převážně žlučovým systémem, současné podávání chemoterapeutických látek se známým hepatotoxickým účinkem (např. merkaptopurin, methotrexát, streptozocin) může zvýšit totoxicitu doxorubicinu jako důsledek snížené clearance léčivé látky v játrech. Pokud je souběžná léčba s hepatotoxickými léčivými přípravky nezbytná, musí být dávkování doxorubicinu upraveno. Doxorubicin je silný radiosenzitizér a doxorubicinem vyvolaný recall fenomén může být život ohrožující. Předchozí, současná nebo následná radioterapie může zvýšit kardiotoxicitu nebo hepatotoxicitu doxorubicinu. To platí rovněž pro souběžnou léčbu s kardiotoxickými nebo hepatotoxickými látkami. Doxorubicin může způsobit exacerbace hemoragické cystitidy způsobené předchozí léčbou cyklofosfamidem. Léčba doxorubicinem může vést ke zvýšené hladině kyseliny močové v séru. Může být proto nutná úprava dávek urikosurik. Doxorubicin může snížit biologickou dostupnost perorálně podávaného digoxinu. Během léčby doxorubicinem by pacienti neměli být očkováni živými očkovacími látkami a měli by se rovněž vyhnout kontaktu s osobami nedávno očkovanými proti dětské obrně. Doxorubicin se váže na heparin a 5-FU. Precipitace a ztráta účinku obou látek jsou proto možné. Více údajů viz bod Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Doxorubicin byl genotoxický a mutagenní v in vitro a in vivo testech (viz bod 5.3). Antikoncepce u mužů a žen Muži a ženy, kteří jsou sexuálně aktivní a podstupují léčbu doxorubicinem, by měli používat účinné antikoncepční metody. Muži a ženy by měli také používat účinnou antikoncepci až 6 měsíců po ukončení léčby. Těhotenství Doxorubicin se nemá podávat v těhotenství. Obecně se cytostatika mají podávat v těhotenství pouze v případech, kdy je jejich podávání striktně indikováno, a v případech, kdy přínos pro matku převáží možná poškození plodu. Ve studiích na zvířatech byla prokázána embryotoxicita, fetotoxicita a teratogenní účinky doxorubicinu (viz bod 5.3). Kojení: Bylo popsáno, že se doxorubicin vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Při léčbě doxorubicinem se musí kojení přerušit (viz bod 4.3). Stránka 8 z 17

9 Fertilita U žen může doxorubicin vyvolávat během podávání infertilitu. Může také vyvolat amenoreu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby se ovulace a menstruace znovu objevují, i když se může vyskytnout předčasná menopauza. Doxorubicin je mutagenní a může vyvolávat chromozomální poškození lidského spermatozoa. Oligospermie nebo azoospermie mohou být trvalé; avšak v některých případech docházelo k návratu počtu spermií do normálu. K tomu může docházet až několik let po ukončení léčby. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k častému výskytu nauzey a zvracení by pacienti neměli řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Léčba doxorubicinem způsobuje často nežádoucí účinky a některé z nich jsou natolik závažné, že je nutné pečlivé sledování pacienta. Frekvence a druh nežádoucích účinků jsou ovlivněny rychlostí podávání a dávkováním. Útlum kostní dřeně je akutní, dávku limitující nežádoucí účinek, avšak většinou je přechodný. Klinickým důsledkem toxicity na kostní dřeň či hematologické toxicity může být horečka, infekce, sepse či septikemie, septický šok, krvácení, tkáňová hypoxie nebo úmrtí. Téměř u všech pacientů se pozoruje nauzea a zvracení a rovněž alopecie. Intravezikální podání může způsobit následující nežádoucí účinky: hematurii, podráždění močového měchýře a močové trubice, strangurii a polakisurii. Tyto reakce jsou obvykle střední závažnosti a nepřetrvávají dlouho. Podání doxorubicinu do močového měchýře může někdy vyvolat hemoragickou cystitidu, čímž se může zmenšit jeho kapacita. Extravazace může vést k těžké celulitidě, vezikaci, tromboflebitidě, lymfangitidě a k lokální tkáňové nekróze, což může vyžadovat chirurgický zákrok (včetně kožních štěpů). Odhad frekvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Infekce a infestace Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné sepse, septikemie Není známo Novotvary benigní a maligní akutní lymfocytární leukemie, akutní myelogenní leukemie Stránka 9 z 17 sekundární leukemie při použití s jinými protinádorovým i látkami, které poškozují DNA (viz bod 4.4), syndrom lýzy tumoru

10 Poruchy krve a lymfatického systému útlum kostní dřeně včetně leukopenie, neutropenie, trombocytopen ie, anemie *) Poruchy imunitního systému Endokrinní poruchy anafylaktic ké reakce návaly horka Poruchy oka konjunktivitida zvýšené slzení Srdeční poruchy kardiotoxicita * *) život ohrožující kongestivní (dilatační) kardiomyopatie (po kumulativní dávce 550mg/ m²); sinusová tachykardie, ventrikulární tachykardie, tachyarytmie, supraventrikulární a ventrikulární extrasystoly, bradykardie, arytmie; asymptomatická redukce ejekční frakce levé komory nespecifick é změny EKG (změny ST, nízká voltáž, dlouhé QT intervaly); ojedinělé případy život ohrožujícíc h arytmií; akutní selhání levé komory, perikarditid a, fatální syndrom perikarditis - myokarditis ; síňokomorová blokáda, blokáda ramének Cévní poruchy krvácení flebitida tromboembolismu s Gastrointestinální poruchy gastrointestinální projevy ***) průjem, nauzea a zvracení; anorexie gastrointestinální krvácení, mohou se objevit slizniční Stránka 10 z 17 hyperpigmentace sliznice ústní

11 mukozitida, stomatitida, ezofagitida ulcerace v ústech, hltanu, jícnu a v gastrointestinálním traktu; v kombinaci s cytarabine m byly hlášeny ulcerace a nekróza v tlustém střevě, zejména ve slepém střevě (viz bod 4.5) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně alopecie (závislá na dávce a ve většině případů reverzibilní); zčervenání; fotosenzitivita reakce lokální hypersenzitivity v oblasti radiace ( recall fenomén ); svědění urtikárie, exantém, hyperpigme ntace kůže a nehtů, onycholýza ; extravazace (může vést k závažné celulitidě, tvorbě puchýřů, tromboflebitidě, lymfangitid ě a lokální nekróze tkáně) akrální erytémy; pálení s tvorbou puchýřů; palmární a plantární erytrodyses tezie bronchospazmus, radiační pneumonitid a aktinická keratóza Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně artralgie Poruchy ledvin a močových červené zbarvení moči dysurie a chemická cystitida po akutní renální selhání Stránka 11 z 17

12 cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Poruchy jater a žlučových cest Chirurgické a léčebné postupy intravezikáln ím podání (s dysurickými obtížemi jako vezikální iritace, uretrální iritace, dysurie, strangurie, polakisurie, hematurie, vezikulární spazmy, hemoragická cystitida) horečka dehydratace třesavka, závratě; reakce v místě injekce (lokální zčervenání v průběhu žíly, bolest, flebitida, fleboskleróza) (jednotlivé případy); hyperurikemie a následná nefropatie jako důsledek masivní lýzy tumoru amenorea; oligospermie; azoospermie malátnost/sla -bost hepatotoxicit a (někdy progredující v cirhózu), přechodné zvýšení jaterních enzymů radiační poškození (kůže, plic, jícnu, gastrointestinální sliznice, srdce) které se již hojí, se může znovu objevit po podávání doxorubicinu Stránka 12 z 17

13 *) Jedním z nejčastějších nežádoucích účinků vyžadujících si omezení dávky je myelosuprese, která může být závažná. Projevuje se hlavně snížením počtu leukocytů. Leukopenie se vyskytovala téměř u 75 % pacientů s adekvátní rezervou kostní dřeně, kteří se léčili 60 mg/m² BSA v odstupech 21 dní. Hlášeny byly také trombocytopenie, neutropenie a anemie, i když to bylo méně často. V souvislosti s výskytem suprese kostní dřeně se objevovaly i superinfekce (velmi časté) a krvácení. Myelosuprese obvykle kulminuje 10 až 14 dní po podání doxorubicinu a ustupuje ve většině případů v období mezi 21. až 28. dnem. Pokud se objeví trombocytopenie nebo anemie, pak to je ve stejném období, avšak obvykle nejsou tak závažné. (viz bod 4.4). **) Doxorubicin je kardiotoxický. Riziko, že se kardiotoxické nežádoucí účinky projeví, se zvyšuje během léčby ozařováním mediastinální oblasti i po ní, po předchozí léčbě potenciálně kardiotoxickými látkami (např. antracykliny, cyklofosfamidem) a u starších pacientů (přes 60 let) nebo u pacientů s projevy arteriální hypertenze. (viz bod 4.4). Kardiotoxický účinek doxorubicinu se může projevovat dvojím způsobem: Akutní typ Akutní nežádoucí účinky se objevují většinou během prvních 24 až 48 hodin po zahájení léčby, nezávisejí na velikosti dávky a jsou pro ně charakteristické následující symptomy: přechodná arytmie (častá), zvláště pak sinusová tachykardie (častá) a supraventrikulární a ventrikulární extrasystoly. Ty jsou (velmi vzácně) charakterizovány nespecifickými změnami EKG (ST změny, nízká voltáž a dlouhé intervaly QT). Tyto změny jsou obecně vratné a jejich výskyt není pro opakované podání doxorubicinu kontraindikací. Do několika hodin po podání doxorubicinu se však mohou objevit život ohrožující arytmie; v ojedinělých případech se vyskytovalo akutní selhání levé komory, perikarditida nebo syndrom fatální perikarditidy s myokarditidou. Pozdní typ Pozdní nežádoucí účinky se manifestují projevy kumulativní orgánové toxicity závislé na dávce, které jsou obecně nevratné a život ohrožující. Často se projevují jako kongestivní (dilatační) kardiomyopatie s příznaky selhání levé komory do několika měsíců po ukončení léčby. Poprvé se však kardiotoxicita může projevit dokonce až několik let po ukončení léčby; její výskyt se zvyšuje s celkovou kumulativní dávkou. (Viz bod 4.4). ***) Emetogenní potenciál doxorubicinu je vysoký; poměrně silná nevolnost a zvracení se objevují asi u 80 % pacientů již první den léčby, ale i později (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Akutní předávkování doxorubicinem může mít za následek myelosupresi (zejména leukopenii a trombocytopenii), obvykle za dní po předávkování, gastrointestinální toxické účinky (zejména mukozitidu) a akutní změny funkce srdce, které se mohou objevit do 24 hodin. Léčba spočívá v nitrožilně podávaných antibioticích, transfuzích granulocytů a trombocytů a léčbě gastrointestinálních symptomů a kardiálních účinků. Je třeba zvážit přeložení pacienta do sterilní místnosti a podání hemopoetického růstového faktoru. Bylo prokázáno, že jednorázové dávky 250 mg a 500 mg doxorubicinu jsou smrtelné. Chronické předávkování s kumulativní dávkou nad 550 mg/m 2 zvyšuje riziko kardiomyopatie a může vést k srdečnímu selhání, které se má léčit standardním způsobem. Opožděné srdeční selhání se může objevit až za 6 měsíců po předávkování. Terapie hemodialýzou bude pravděpodobně u intoxikace doxorubicinem zbytečná, neboť doxorubicin má velmi vysoký distribuční objem a pouze 5 % dávky se eliminuje ledvinami. Stránka 13 z 17

14 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antracykliny a příbuzné látky ATC skupina: L01D B01 Doxorubicin je antracyklinové antibiotikum. Mechanizmus účinku není zcela objasněn. Předpokládá se, že Doxorubicin Actavis uplatňuje svůj protinádorový účinek pomocí cytotoxického mechanizmu účinku, zejména interkalací do DNA, inhibicí enzymu topoizomerázy II a tvorbou reaktivních kyslíkových částic (reactive oxygen species, ROS). Všechny tyto mechanizmy mají škodlivý účinek na syntézu DNA: interkalace molekuly doxorubicinu vede k inhibici RNA a DNA polymeráz porušením rozpoznávání bází a specifičnosti sekvencí. Inhibice topoizomerázy II vede ke štěpení jednoduchého a dvojitého řetězce šroubovice DNA. K rozštěpení DNA rovněž dochází při chemické reakci s vysoce reaktivními kyslíkovými částicemi, jako je hydroxylový radikál OH. Důsledkem toho je mutageneza a chromozomální aberace. Toxicita doxorubicinu je specificky namířena proti proliferační aktivitě normální tkáně. Proto k hlavním poškozeným normálním tkáním patří kostní dřeň, gastrointestinální trakt a gonády. Důležitou příčinou selhání léčby doxorubicinem a dalšími antracykliny je rozvoj rezistence. Ve snaze překonat buněčnou rezistenci na doxorubicin se zvažovalo použití blokátorů kalciových kanálů, jako je verapamil, protože hlavním cílem je buněčná membrána. Verapamil inhibuje transport vápníku pomalými kanály a může zvýšit vychytávání doxorubicinu buňkou. Kombinace doxorubicinu a verapamilu vede k těžkým kardiotoxickým účinkům. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Distribuce Po intravenózním podání dochází k rychlému odstranění doxorubicinu z krve a rozsáhlé distribuci do tkání, jako jsou plíce, játra, srdce, slezina, lymfatické uzliny, kostní dřeň a ledviny. Distribuční objem je asi 25 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny činí %. Doxorubicin neprostupuje hematoencefalickou bariérou, i když v mozkomíšním moku mohou být přítomny vyšší hladiny v případě metastáz v mozku nebo leukemické diseminace v mozku. Doxorubicin je rychle distribuován do ascitu, kde dosahuje vyšších koncentrací než v plazmě. Doxorubicin se vylučuje do mateřského mléka. Eliminace Eliminace doxorubicinu je třífázová, s průměrnými poločasy 12 minut (distribuce), 3,3 hod. a asi 30 hod. Doxorubicin se rychle metabolizuje v játrech. Hlavním metabolitem je farmakologicky aktivní doxorubicinol. Další metabolity jsou aglykon deoxyrubicinu, glukuronid a sulfátový konjugát. Asi % podané dávky se vyloučí žlučí během 7 dní, z čehož se asi polovina vyloučí jako nezměněná látka a zbytek jako metabolity. Pouze 5 15 % podané dávky se vyloučí močí. Zvláštní skupiny pacientů Jelikož vylučování doxorubicinu probíhá hlavně játry, zhoršení jaterních funkcí má za následek jeho pomalejší exkreci a následně zvýšené zadržování a hromadění v plazmě a tkáních. I když vylučování ledvinami představuje méně významnou metabolickou dráhu doxorubicinu, při těžkém zhoršení funkce ledvin může být ovlivněna jeho celková eliminace. Stránka 14 z 17

15 Ve studii u obézních pacientů (nad 130 % ideální tělesné váhy) byla systémová clearance doxorubicinu snížená a poločas zvýšený v porovnání s kontrolní skupinou osob s normální tělesnou váhou. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Literární údaje ze studií na zvířatech ukazují, že doxorubicin ovlivňuje fertilitu, je embryotoxický, fetotoxický a teratogenní. Jiná data prokazují, že doxorubicin je mutagenní. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný, roztok kyseliny chlorovodíkové 0,1 mol/l (pro úpravu ph), voda na injekci. 6.2 Inkompatibility Doxorubicin se nesmí míchat s heparinem, protože se může tvořit precipitát a neměl by se míchat s 5- fluorouracilem, protože může dojít k degradaci. Je třeba se vyhnout dlouhodobému kontaktu s jakýmkoli roztokem se zásaditým ph, protože by to vedlo k hydrolýze léčivé látky. Doxorubicin se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky, dokud nebudou k dispozici konkrétní údaje ze studií o kompatibilitě. 6.3 Doba použitelnosti Neotevřené injekční lahvičky: 18 měsíců Otevřené injekční lahvičky: Chemická a fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána po dobu 28 dnů při teplotě 2 C 8 C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Připravené infuzní roztoky: Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění byla prokázána při teplotě 2 C 8 C a 25 C, při ochraně před světlem, na: - 24 hodin v 5% roztoku glukózy v PP láhvi v koncentracích 1,25 mg/ml a 0,5 mg/ml - 48 hodin v 0,9% roztoku chloridu sodného v PE láhvi v koncentracích 1,25 mg/ml a 0,5 mg/ml Z mikrobiologického hlediska by se měl roztok použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a neměla by být delší než 24 hodin při teplotě 2 C 8 C, pokud ředění neprobíhalo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Doby uchovávání otevřené lahvičky a naředěného infuzního roztoku se nesčítají. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C 8 C). Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání naředěného přípravku, viz bod 6.3. Stránka 15 z 17

16 6.5 Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička z bezbarvého skla (typ I), bromobutylová pryžová zátka (typ I), hliníková pertle s polypropylenovým diskem. Lahvička bude balena s ochranným plastovým přebalem nebo bez něj. Velikosti balení: injekční lahvičky 1 x 5 ml 10 x 5 ml 1 x 10 ml 10 x 10 ml 1 x 25 ml 1 x 50 ml 1 x 75 ml 1 x 100 ml Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Doxorubicin je silně cytotoxická látka, kterou smí předepisovat, připravovat a podávat pouze odborníci vyškolení pro bezpečné používání přípravku. Doporučené dávkování a způsob podání jsou uvedeny v bodě 4.2. Při zacházení, přípravě a likvidaci doxorubicinu je třeba dodržovat tato opatření: Příprava 1. Cytotoxické látky by měly připravovat k podání pouze osoby vyškolené pro bezpečné zacházení s těmito přípravky. Před zahájením je třeba nahlédnout do místních pokynů pro cytotoxickou léčbu. 2. Těhotné ženy by měly být vyřazeny z práce s těmito látkami. 3. Osoby, které manipulují s doxorubicinem, by měly nosit ochranný oděv; ochranné brýle, plášť, rukavice k jednomu použití a ochrannou masku. 4. Všechny předměty použité pro podání nebo čištění, včetně rukavic, by se měly odložit do odpadních pytlů pro vysoce rizikový odpad pro spalování při vysoké teplotě (700 C). 5. Veškerý materiál k čištění by měl být zlikvidován, jak je dříve uvedeno. 6. Vždy si umyjte ruce po sundání rukavic. Kontaminace 1. V případě kontaktu s pokožkou nebo sliznicí umyjte postiženou oblast mýdlem a vodou nebo roztokem bikarbonátu. Nedrhněte kůži pomocí kartáče. K léčbě přechodného bodavého pocitu na pokožce použijte uklidňující krém. 2. Při kontaktu s očima odtáhněte oční víčko a proplachujte postižené oko velkým množstvím vody alespoň 15 minut nebo normálním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Nechejte se vyšetřit praktickým lékařem nebo očním specialistou. 3. V případě rozlití nebo prosakování ošetřete místo 1 % roztokem chlornanu sodného nebo fosfátovým pufrem (ph>8) dokud se roztok neodbarví. Použijte hadřík nebo houbu, které jsou na určeném místě. Polité místo opláchněte dvakrát vodou. Všechny hadříky vložte do plastového pytle a zalepte ho ke spálení. Likvidace Pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Seznamte se s předpisy pro zacházení s cytotoxickými látkami. Stránka 16 z 17

17 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjvikurvegur Hafnarfjordur Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/098/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU Stránka 17 z 17