Adrenergní + cholinergní receptory Jan Doul Zuzana Charvátová
Autonomní nervový systém eferentní část - 2 sériově uspořádané neurony - chem.přenos na druhý (postgangliový neuron) ve vegetativních gangliích Sympatikus (systém thorakolumbální) - Ganglia paravertebrálně Parasympatikus (systém kraniosakrální) - Ganglia u cílových orgánů http://absolventi.gymcheb.cz/2006/lepreno/soustava/obrazky.html
Autonomní nervový systém Pregangliový mediátor: ACETYLCHOLIN Ach Postgangliové mediátory sympatiku: NORADRENALIN ADRENALIN DOPAMIN Ach Postgangliový mediátor parasympatiku: ACETYLCHOLIN NA, A, Do Ach
Dělení buněčných receptorů Intracelulární Membránové (steroidní, retinoidní, transkripční faktory, solubilní guanylát-cykláza) Receptory spřažené s iontovým kanálem ( ionotropní ) (NMDA, AMPA, Kainate, GABA-A, Glycin, Nikotinový Ach., 5-HT3) Receptory spřažené s enzymem ( metabotropní ) Receptory spřažené s enzymem přímo (Inzulin, růstové faktory, membránová guanylát-cykláza) Receptory spřažené s enzymem přes G-Protein Monomerní (MAPK) Trimerní (5HT (-3), AT, Adrenergní, Adenosin, Bradykinin, Dopamin, ET, GABA-B, Glukagon, Histamin, Melatonin, Metabotropní Glutamátové receptory, Muskarinové AchR, NPY, Somatostatin, Vasopresin)» Dráha AC-cAMP-PKA» Dráha PLC-Ca2+-DAG» Inhibiční G-Protein
Dělení adrenergních receptorů Obvyklé dělení (klinické): Receptorové třídy Receptorové podtypy α α 1 α 2 β β 1 β 2 Skutečné dělení: α 1 - α 1A α 1B α 1D α 2 - α 2A α 2B α 2C β - β 1 β 2 β 3 Všechny adrenergní receptory jsou metabotropní spřažené s heterotrimerním G-proteinem Důležitý význam: Stejná třída má stejný mechanismus účinku
Receptory: aktivace a efektory Aktivátor Efektor α 1 Noradrenalin>Adrenalin>Isoprenalin Aktivace Fosfolipázy C (PLC) α 2 Adrenalin>Noradrenalin>Isoprenalin Inhibice Adenylcyklázy ( camp) β 1 Isoprenalin>Adrenalin=Noradrenalin Aktivace Adenylcyklázy ( camp) β 2 Isoprenalin>Adrenalin>>Noradrenalin Aktivace Adenylcyklázy ( camp) β 3 Isoprenalin=Noradrenalin>Adrenalin Aktivace Adenylcyklázy ( camp)
Přehled aktivit ligandů Noradrenalin α 1 α 2 β 1 β 2 Adrenalin α 1 α 2 β 1 β 2 Isoprenalin α 1 α 2 β 1 β 2 Dobutamin α 1 α 2 β 1 β 2 Salbutamol α 1 α 2 β 1 β 2
http://www.cybermedicine2000.com/pharmacology2000/autonomics/adrenergics1/adrenergic-35.htm
α 1 Receptor spřažený s heterotrimerním G proteinem Vazba GTP výměnou za GDP Disociace podjednotek α a βγ Podjednotka α aktivuje Phospholipázu C (PLC) PLC hydrolyzuje PIP2 (Phosphatidylinositolbisfosfát) na IP3 (Inositoltrifosfát) a DAG (Diacylglycerol) IP3 se váže na receptory na ER a uvolňuje Ca 2+ Ca 2+ a DAG aktivují specifické PKC (Proteinkinázy C) Ca 2+ se váže na Calmodulin a následně aktivuje CamK (Calmodulinem aktivované kinázy) http://www.j-circ.or.jp/english/sessions/reports/64th-ss/dorn.htm http://www.pancreapedia.org/pathways/ca2%20-calmodulin-cam-kinases
α 1 funkce Vazokonstrikce (většina orgánů kůže, GIT, ledvina etc.) Kontrakce jiných hladkých svalů (bronchioly, sphincter uretry, uterus, vas deferens, mydriáza, musculus arrector pili) Aktivace potních žláz Metabolické efekty (glykogenolýza a glukoneogeneze z tukové tkáně) Resorpce Na + z ledvin Léčiva: Agonisté (NA/A oběhová podpora, reuptake inhibitory antidepresiva (Reboxetin, Bupropion, Mianserin), imao Moclobemid, dekongestiva Nafazolin, drogy - Kokain) Blokátory (Prazosin, Doxazosin, Tamsulosin antihypertenziva, benigní hyperplazie prostaty; Phenoxybenzamin feochromocytom)
α 2 Receptor spřažený s inhibičním heterotrimerním G proteinem Asociace a inaktivace adenylcyklázy Pokles camp Pokles aktivity všech drah závislých na camp (PKA, dráhy independetní na PKA) - na PKA je závislá např. glykogenolýza Přímé ovlivnění iontových kanálů přes G-protein -aktivace K + -inhibice Ca 2+ http://sakmarlab.org/tools/hts/figure3.html
α 2 funkce Pre- a postsynaptická inhibice uvolňování neurotransmiterů (noradrenalin, acetylcholin) Řada dalších efektů (vazokonstrikce, inhibice motility GIT, inhibice lipolýzy, inhibice inzulinu a uvolnění glukagonu, agregace destiček) Léčiva: Agonisté (centrálně působící antihypertenziva Methyldopa, Clonidin) Blokátory (antidepresiva NaSSa Mianserin, Mirtazapin; Yohimbin erektilní dysfunkce)
β Receptor spřažený s aktivačním heterotrimerním G proteinem Vazba GTP, disociace podjednotek Aktivace adenycyklázy, tvorba camp camp aktivuje PKA (Proteinkinázu A) camp působí také na PKA nezávislými mechanismy (EPAC-Rap2B-MAPK) PKA aktivuje odbourávání glykogenu PKA aktivuje transkripční faktor CREB http://sakmarlab.org/tools/hts/figure3.html
β - funkce β 1 kardiální (+inotropní, +chronotropní, +dromotropní) - zvyšuje sekreci reninu a ghrelinu β 2 - relaxace hladké svaloviny (bronchy, GIT, tokolýza, detruzor) - vazodilatace arterií - glykogenolýza a glukoneogeneze - uvolnění inzulinu - blokáda uvolnění histaminu - ovlivnění kosterních svalů ( hmoty, třes) β 3 lipolýza v tukové tkáni
β - léčiva β 1 agonisté: Dobutamin, Dopamin oběhová podpora β 1 blokátory: - ICHS, arytmie, glaukom, hypertenze, feochromocytom - Neselektivní: Propranolol - Neselektivní s VSA: Pindolol - β 1 selektivní: Metoprolol, Betaxolol, Atenolol - β 1 selektivní s VSA: Celiprolol, Acebutolol - β kombinované s α: Labetalol, Carvediol β 2 agonisté: Salbutamol, Salmeterol, Indacaterol bronchodilatancia β 2 blokátory: Butaxamin (bez klinického využití) β 3 agonisté: Pouze experimentálně (redukce hmotnosti) β 3 blokátory: Bez využití
upraveno z Lincová, Farghali et al. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2007
upraveno z Lincová, Farghali et al. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2007
Acetylcholin (Ach) syntéza Ach hydrolýza Ach cholinergní: všechna pregangliová vlákna sympatiku i parasympatiku postgangliová vlákna parasympatiku somatická motorická vlákna inervující příčně pruhované svaly uvolňování adrenalinu z dřeně nadledvin cholinergní mediace v CNS heterogenita účinků Ach je odrazem heterogenity tkáňových cholinergních receptorů
převzato z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38
cholinergní receptory nikotinové N N = neuronální - přenos z pregangliového vlákna na postgangliové S i PS N M = muskulární - přenos z motorického nervu na nervosvalové ploténce ionotropní muskarinové M - přenos z postgangliového vlákna na efektor parasympatiku M 1-5 metabotropní - spřažené s enzymem přes G proteiny
Nikotinové receptory: N M, N N Iontové kanály řízené ligandy 5 podjednotek - generovány z 16 známých podjednotek (16 genů) α 1-9, β 2-5, γ, δ, ε homomerické nebo heteromerické vazné místo pro Ach na podjednotce α
Muskarinové receptory: M 1 M 5 receptory spřažené s G proteinem
Receptor Lokalizace Odpověď Muskarinové receptory M 1 Neurony CNS, postgangliové neurony, některá presynaptická místa Tvorba IP 3 a DAG, zvýšení intracelulárního vápníku M 2 Myokard, hladká svalovina, některá presynaptická místa Otevření draslíkových kanálů, inhibice adenylylcyklázy M 3 Exokrinní žlázy, cévy (hladká svalovina a endotel) Tvorba IP 3 a DAG, zvýšení intracelulárního vápníku
upraveno z Silbernagl, Lang: Atlas patofyziologie člověka, Grada 2001
upraveno z Silbernagl, Lang: Atlas patofyziologie člověka, Grada 2001
upraveno z Lincová, Farghali et al. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2007 acetylcholin nikotin fysostigmin, organofosfáty acetylcholin, metacholin, muskarin, pilokarpin myorelaxancia ganglioplegika atropin, ipratropium, tropikamid
Účinky, které jsou vyvolány obsazením a aktivací M receptorů (obecně) Orgán Účinek Oko m. sphincter pupillae kontrakce mióza m.ciliaris Kontrakce- akomodace, vidění do blízka Srdce SA uzel frekvence (negativně chronotropní) Síně kontraktility (negativně inotropní) AV uzel Snížená rychlost vedení (negativně dromotropní), prodl.refrakterní periody) Komory kontraktility (negativně inotropní) Cévy dilatace (EDRF) NO Dýchací cesty :svaly bronchů. Žlázy Bronchokonstrikce Stimulace GIT motilita motility Sfinktery Uvolnění Sekrece žlaz sekrece Močový měchýř Detrusor Kontrakce Trigonum a sfinkter Uvolnění Žlázy potní, slinné, slzné, Sekrece nazofaryngeální
převzato a upraveno z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38
depolarizující - sukcinylcholin nedepolarizující - kurareformní l. převzato a upraveno z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38
upraveno z Silbernagl, Lang: Atlas patofyziologie člověka, Grada 2001 tvorba nebo uvolňování Ach botulismus depolarizační blokdlouhodobá depolarizace ploténky kompetitivní blok Ach se nemůže navázet myorelaxancia při CA
převzato z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38