Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls181134/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Dolforin 25 µg/h Dolforin 50 µg/h Dolforin 75 µg/h Dolforin 100 µg/h transdermální náplast 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Dolforin 25 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 15 cm 2 ) obsahuje fentanylum 4,8 mg a uvolňuje 25 µg fentanylu za hodinu. Dolforin 50 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 30 cm 2 ) obsahuje fentanylum 9,6 mg a uvolňuje 50 µg fentanylu za hodinu. Dolforin 75 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 45 cm 2 ) obsahuje fentanylum 14,4 mg a uvolňuje 75 µg fentanylu za hodinu. Dolforin 100 µg/h: Jedna transdermální náplast (s plochou aktivního povrchu 60 cm 2 ) obsahuje fentanylum 19,2 mg a uvolňuje 100 µg fentanylu za hodinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Přípravek Dolforin je tenká průhledná transdermální náplast se zaoblenými rohy a následujícím potiskem: fentanyl 25 µg/h fentanyl 50 µg/h fentanyl 75 µg/h fentanyl 100 µg/h. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Silná chronická bolest, kterou lze adekvátně zvládnout pouze opioidními analgetiky. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování je individuální, při stanovení dávky je třeba vzít v úvahu předchozí podávání opioidních analgetik a: 1/12
možný rozvoj tolerance, současný celkový stav pacienta, podávané léky, a stupeň závažnosti onemocnění. Pacienti poprvé užívající opioidní léčbu Pro úvodní podávání jsou k dispozici náplasti s uvolňováním 12,5mikrogramů/hodinu. U velmi starých nebo oslabených pacientů se nedoporučuje zahájit analgetickou léčbu opioidem fentanylem, s ohledem na jejich známou citlivost na léčbu opioidy. V takových případech je vhodnější zahájit léčbu nízkými dávkami morfinu s přímým uvolňováním a předepsat Dolforin až po stanovení optimálního dávkování. Přechod z jiných opioidů Při převádění z perorálních nebo parenterálních opioidů na léčbu fentanylem se má úvodní dávka stanovit následovně: 1. Určí se množství analgetik potřebných v posledních 24 hodinách. 2. Výsledné množství se pomocí tabulky č.1 přepočítá na odpovídající dávku perorálního morfinu. 3. Odpovídající dávka fentanylu se určí následovně: a) pomocí tabulky č.2 u pacientů, kteří vyžadují změnu opioidu (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu se rovná 150:1) b) pomocí tabulky č.3 pro pacienty na stabilní dobře tolerované opioidní léčbě (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu se rovná 100:1) Tabulka č. 1: Ekvianalgetická konverze účinnosti Všechny dávky uvedené v tabulce jsou analgetickým účinkem ekvivalentní dávce 10 mg morfinu podané parenterálně. Léčivá látka Ekvianalgetické dávky (mg) Parenterálně (im) Perorálně Morfin 10 30-40 Hydromorfon 1.5 7.5 Oxykodon 10-15 20-30 Methadon 10 20 Pethidin 75 - Kodein - 200 Buprenorfin 0.4 0.8 (sublinguálně) Ketobemidon 10 20-30 Levorfanol 2 4 Oxymorfin 1 10 (rektálně) Diamorfin 5 60 2/12
Tabulka č. 2: Doporučená úvodní dávka transdermálně podaného fentanylu stanovená podle perorální denní dávky morfínu (pro pacienty, kteří vyžadují změnu opioidu) perorální dávka morfínu (mg/24 h) transdermální uvolňování fentanylu (mikrogramy/h) < 44 12,5 45-134 25 135-224 50 225-314 75 315-404 100 405-494 125 495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300 Tabulka č. 3: Doporučená úvodní dávka transdermálního fentanylu stanovená podle perorální denní dávky morfínu (pro pacienty na stabilní a dobře tolerované opioidní léčbě) perorální dávka morfínu (mg/24 h) transdermální uvolňování fentanylu (mikrogramy/h) < 60 12,5 60-89 25 90-149 50 150-209 75 210-269 100 270-329 125 330-389 150 390-449 175 450-509 200 510-569 225 570-629 250 630-689 275 690-749 300 Kombinací několika transdermálních náplastí lze docílit i dávku fentanylu převyšující 100 mikrogramů/h. Počáteční vyhodnocení maximálního analgetického účinku fentanylu nelze uskutečnit dříve, než po 24 hodinové aplikaci náplasti. Důvodem je počáteční postupné zvyšování plazmatických koncentrací fentanylu v průběhu prvních 24 hodin po aplikaci náplasti. Během prvních 12 hodin po převedení na fentanyl pokračuje pacient v užívání předchozího analgetika v původních dávkách; v následujících 12 hodinách se toto analgetikum podává podle potřeby. Titrace dávky a udržovací terapie Náplast se má měnit každých 72 hodin. Dávka by měla být titrována individuálně až k dosažení analgetické účinnosti.v případě, že dojde k výraznému poklesu analgetického účinku dříve než po 48-72 hodinách po aplikaci, může být potřebné vyměnit náplast po 48 hodinách. Pro titraci dávky v nižších dávkovacích režimech jsou dostupné náplasti s mírou uvolňování 12,5 mikrogramů/hodinu. Jestliže ke konci úvodního aplikačního období není analgezie dostatečná, může 3/12
se dávka po třech dnech zvýšit, až do dosažení žádoucího účinku u konkrétního pacienta. K dalším úpravám dochází obyčejně po přírůstcích 12,5 µg/h nebo 25 µg/h, i když je třeba uvážit doplňkové analgetické potřeby a stav bolesti u pacienta. Pacienti mohou vyžadovat pravidelné přídatné dávky krátkodobě působících analgetik při náhlém zhoršení bolesti. Pokud je dávka Dolforinu vyšší než 300 µg/h, je třeba zvážit doplňkové nebo alternativní metody analgezie nebo alternativní podávání opioidů. Abstinenční příznaky byly hlášeny po převedení dlouhodobé léčby morfinem na fentanyl podávaný transdermálně i při přiměřené analgetické účinnosti. Projevy abstinenčních příznaků se doporučují léčit krátkodobě působícím morfinem v nízkých dávkách. Změna nebo ukončení léčby Pokud je potřeba léčbu náplastí přerušit, jakékoliv nahrazování jinými opioidy má být postupné, začínající nízkou dávkou, která se pomalu zvyšuje. Důvodem je postupný pokles hladiny fentanylu po odstranění náplasti; trvá nejméně 17 hodin, než poklesne hladina fentanylu o 50%. Obecně platí zásada, že přerušení opioidní analgezie má být postupné, aby nedošlo k rozvoji abstinenčních příznaků (nausea, zvracení, průjem, úzkost a svalový třes). Tabulky č. 2 a 3 by se neměly používat při přechodu z transdermálně podávaného fentanylu na léčbu morfínem. Způsob podávání Bezprostředně po vyjmutí z obalu a odstranění ochranné folie se náplast aplikuje na neochlupenou oblast kůže na horní části trupu (hrudník, záda, rameno). K odstranění ochlupení použijte nůžky, nikoli břitvu nebo žiletku. Před aplikací je třeba kůži pečlivě omýt čistou vodou (ne čistícími prostředky) a důkladně ji vysušit. Pak se mírným tlakem dlaní transdermální náplast aplikuje v průběhu přibližně 30 vteřin. Oblast kůže, na kterou se náplast aplikuje, by neměla mít mikroléze (například po ozáření nebo oholení) a nesmí být podrážděná. Vzhledem k tomu, že je náplast chráněna vnější vodotěsnou vrstvou, můžete se s ní i sprchovat. Někdy může být zapotřebí i dodatečné přilepení náplasti. Při progresivním zvyšování dávek, může dosáhnout aktivní povrch náplasti bod, kdy další zvyšování není možné. Délka podávání Náplast je potřeba měnit každých 72 hodin. Pokud je v individuálních případech nutné vyměnit náplast dříve, nesmí se měnit dříve než po 48 hodinách, protože může dojít k vzestupu průměrné koncentrace fentanylu. Pro každou aplikaci je nutné zvolit novou plochu kůže. Na stejné místo lze aplikovat náplast po uplynutí nejméně 7 dnů. Analgetický účinek může přetrvávat po určitou dobu i po sejmutí transdermální náplasti. Pokud na kůži zůstanou zbytky transdermální náplasti i po odstranění, lze ji očistit dostatečným množstvím mýdla a vody. Nesmí se použít alkohol nebo jiné rozpouštědlo na očištění, protože tyto látky mohou v důsledku působení náplasti proniknout do kůže. Dětská populace S použitím u dětí do 12 let jsou jen omezené zkušenosti. Dolforin by se u této části populace neměl používat. 4/12
Použití u starších pacientů Starší pacienti by se měli pečlivě sledovat a v případě potřeby jim měla být snížena dávka (viz bod 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater a ledvin Pacienty s poruchou funkce jater a ledvin je třeba pečlivě sledovat a v případě potřeby snížit dávku (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Akutní nebo pooperační bolest, protože při krátkodobém použití není možná titrace dávky. Těžké poškození centrálního nervového systému. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek se smí použít pouze jako součást integrované léčby bolesti v případech, kdy je pacient přiměřeně vyšetřen a vyhodnocen po stránce medicínské, sociální a psychologické. Léčbu fentanylem může zahájit pouze zkušený lékař seznámený s farmakokinetikou fentanylových transdermálních náplastí a rizikem těžké hypoventilace. Po výskytu závažných nežádoucích účinků je třeba pacienta monitorovat v průběhu 24 hodin po odstranění náplasti s ohledem na poločas fentanylu (viz bod 5.2). Při chronické nenádorové bolesti může být výhodnější zahájit léčbu s přímým uvolňováním silného opioidu (například morfin) a předepsat fentanylovou transdermální náplast až po stanovení účinnosti a optimálního dávkování silného opioidu. Transdermální náplast by se neměla stříhat, protože nejsou údaje o kvalitě, účinnosti a bezpečnosti takto rozdělených náplastí. Pokud jsou potřeba dávky vyšší než 500 mg morfinového ekvivalentu doporučuje se přehodnocení opioidní léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky po podání běžných dávek jsou ospalost, zmatenost, nausea, zvracení a zácpa. První z nich jsou přechodné a jejich příčinu je nutné vyšetřovat jen pokud jsou přetrvávající. Zácpa však při pokračující léčbě neustupuje. Všechny tyto účinky lze očekávat a proto je třeba jim v rámci optimalizace léčby předcházet, zejména zácpě. Někdy může být potřebná i korektivní léčba (viz bod 4.8). Současné podávání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (viz také bod 4.5). Zesílení bolesti Studie prokázaly, že téměř všichni pacienti i přes léčbu fentanylovými náplastmi, vyžadují doplňující léčbu silnými rychle se uvolňujícími přípravky ke zvládnutí náhlého zesílení bolesti. Dechový útlum Tak jako u všech silných opioidů mohou pocítit někteří pacienti léčení fentanylem dechový útlum a z důvodu tohoto účinku musí být sledováni. Respirační útlum může pokračovat i po sejmutí náplasti. Výskyt útlumu stoupá s dávkou fentanylu. Látky působící na CNS mohou dechový útlum zhoršovat (viz bod 4.5). 5/12
Pacientům s dechovým útlumem se fentanyl smí podávat jen se zvýšenou opatrností a v nižších dávkách. Chronické onemocnění plic U pacientů s chronickou obstruktivní nebo jinou chorobou plic může mít fentanyl ještě závažnější nežádoucí účinky. U těchto pacientů mohou opioidy zpomalit rytmus dýchání a zvýšit odpor dýchacích cest. Léková závislost Po opakovaném podávání opioidů se může vyvinout tolerance a psychická i fyzická závislost, ale u bolesti spojené s rakovinou je zřídkavá. Zvýšený nitrolební tlak Fentanyl by se měl užívat opatrně u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky CO 2,, například pacienti se zvýšeným intrakraniálním tlakem, sníženým vědomím nebo v bezvědomí. Fentanyl by se měl používat opatrně i u pacientů s nálezem mozkového nádoru. Srdeční onemocnění Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s hypovolémií. Z toho důvodu se vyžaduje opatrnost při léčbě pacientů s hypotenzí a/nebo s hypovolémií. Fentanyl může vyvolat bradykardii. Pouze se zvýšenou opatrností se může fentanyl podávat pacientům s bradyarytmií. Porucha funkce jater Fentanyl se v játrech metabolizuje na inaktivní metabolity, takže pacienti s onemocněním jater mohou mít jeho vylučování prodloužené. Pacienty s poruchou funkce jater je třeba pečlivě sledovat a v případě potřeby dávku snížit. Porucha funkce ledvin Ledvinami se v nezměněné formě vylučuje méně než 10 % fentanylu a na rozdíl od morfinu nejsou známy aktivní metabolity vylučované ledvinami. Údaje získané při intravenózní aplikaci fentanylu u pacientů s ledvinovým selháním naznačují, že distribuční objem fentanylu může být pozměněn dialýzou. To může ovlivnit sérové koncentrace. Pokud jsou pacienti s ledvinovým poškozením léčeni náplastmi s fentanylem je zapotřebí pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu, a v případě potřeby snížit dávkování. Pacienti s horečkou/ aplikace vnějšího tepla Výrazné zvýšení tělesné teploty může potenciálně zvýšit rychlost vstřebávání fentanylu. Pacienty s horečkou je třeba sledovat ve vztahu k možným opioidním nežádoucím účinkům. Místo s aplikací náplasti by nemělo být vystavováno účinku tepla z vnějších tepelných zdrojů, např. ze sauny. Starší pacienti Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat sníženou clearance a prodloužený poločas. Navíc mohou být citlivější k účinné látce než mladší pacienti. Avšak studie účinků transdermálních fentanylových náplastí neodhalily žádný významný 6/12
rozdíl mezi farmakokinetikou u starších a mladších pacientů, přestože sérové koncentrace byly vyšší spíše u starších. Starší a kachektičtí pacienti by měli být pečlivě sledováni a v případě potřeby snížit dávku. Použití u dětí Z důvodu omezených zkušeností s podáváním u dětí do 12 let, se může podávat fentanyl u této věkové skupiny jen po důkladném zhodnocení poměru přínosu a rizika. Kojení S ohledem na skutečnost, že se fentanyl vylučuje do mateřského mléka, je potřeba v průběhu léčby fentanylem kojení přerušit (viz bod 6.4) Pacienti s myasthenia gravis Mohou se vyskytnout neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myasthenia gravis je potřeba zvýšená opatrnost. Interakce Všeobecně je potřeba vyloučit kombinace s deriváty kyseliny barbiturové, buprenorfinem, nalbufinem a pentazocínem (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z důvodu zvýšeného účinku fentanylu na útlum dýchání je třeba se vyvarovat současného užívání s deriváty kyseliny barbiturové. Současné podávání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou a tak částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a mohou navodit abstinenční příznaky u pacientů závislých na opioidech (viz také bod 4.4) Současné podávání jiných přípravků s tlumivým vlivem na CNS může vyvolat další tlumivé účinky a hypoventilaci, hypotenzi i hlubokou sedaci nebo kóma. Výše zmíněné léky s tlumivým účinkem na CNS zahrnují: - opioidy - antipsychotika - hypnotika - celková anestetika - myorelaxancia - sedativní antihistaminika - alkoholické nápoje Proto současné podávání výše uvedených přípravků a účinných látek vyžaduje sledování pacienta. Bylo zaznamenáno, že inhibitory MAO zvyšují účinek narkotických analgetik, zejména u pacientů se selháváním srdce. Proto by se fentanyl neměl podávat dříve než za 14 dní po ukončení léčby inhibitory MAO. Fentanyl, léčivá látka svysokou clearance, se rychle a extenzivně prostřednictvím CYP3A4. 7/12 metabolizuje, zejména Perorálně podaný itrakonazol (silný inhibitor CYP3A4) v dávce 200mg/den v průběhu 4 dnů neměl žádný výrazný vliv na farmakokinetiku intravenózně podaného fentanylu. V jednotlivých případech však byly pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace. Perorálně podaný ritonavir (jeden
z nejsilnějších inhibitorů CYP3A4) snížil clearance intravenózně podaného fentanylu o dvě třetiny a zdvojnásobil jeho poločas. Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (například ritonaviru, ketokonazolu, intrakonazolu, makrolidových antibiotik) s transdermálně podaným fentanylem může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu. To může zesílit nebo prodloužit terapeutický účinek, ale i nežádoucí účinky, což může zapříčinit těžký dechový útlum. V takových případech je potřebná zvýšená péče a pečlivé pozorování pacienta. Kombinované podávání ritonaviru nebo jiného silného inhibitoru CYP3A4 s transdermálně podaným fentanylem se nedoporučuje, pokud pacient není pečlivě sledován. 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost podávání fentanylu v průběhu těhotenství nebyla stanovena. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Ztohoto důvodu by tento přípravek neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Dlouhodobá léčba tímto přípravkem během těhotenství může vést k výskytu abstinenčních příznaků u novorozence. Fentanyl není doporučenopoužívat během porodu a ani těsně po něm (včetně porodu císařským řezem), prochází placentou a může způsobit respirační depresi u novorozence. Fentanyl je vylučován do mateřského mléka a může způsobit sedaci a respirační depresi u kojence. Pacientky by proto neměly kojit vprůběhu podávání a nejméně po 72 hodin po vysazení přípravku Dolforin (viz také bod 4.4). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Fentanyl má silný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. Toto působení lze očekávat zejména na počátku léčby, po jakékoliv změně dávkování, stejně jako ve spojení s alkoholem anebo antipsychotiky. Pacienti stabilizovaní na určité dávce se nemusí nevyhnutně omezovat. Pacienti by se měli poradit s lékařem, zda smí řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou klasifikovány na základě následujících četností: Velmi časté: > 1/10; časté: > 1/100 až <1/10 ; méně časté: > 1/1 000 až <1/100; vzácné: > 1/10 000 až <1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000, či není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nejzávažnějším nežádoucím účinkem fentanylu je útlum dýchání. Srdeční poruchy Méně časté: Vzácné: tachykardie, bradykardie. arytmie. Poruchy nervového systému Velmi časté: bolest hlavy, závrať. Méně časté: tremor, parestézie, poruchy řeči. Velmi vzácné: ataxie, křeče (včetně klonických a záchvatů typu grand mal). Oční poruchy Velmi zřídkavé: amblyopie. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: dušnost, hypoventilace. 8/12
Velmi vzácné: útlum dýchání, apnoe. Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nausea, zvracení, zácpa. Časté: suchost v ústech, dyspepsie. Méně časté: průjem. Vzácné: škytavka. Velmi vzácné: bolestivá flatulence, ileus. Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: retence moči. Velmi vzácné: cystalgie, oligurie. Poruchy kůže a podkoží Velmi časté: pocení, svědění. Méně časté: exantém, erytém. Vyrážka, erytém a svědění obvykle vymizí do jednoho dne po odstranění náplasti. Cévní poruchy Méně časté: Vzácné: hypertenze, hypotenze. vazodilatace. Celkové poruchy a lokální reakce po podání Vzácné: edém, pocit chladu. Časté: kožní reakce v místě podání. Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: anafylaxe. Psychické poruchy Velmi časté: Časté: Méně časté: Velmi vzácné: somnolence. sedace, neklid, nechutenství, deprese. euforie, amnézie, nespavost, halucinace, agitovanost. bludné představy, stavy vzrušení, astenie, úzkost, zmatenost, sexuální dysfunkce, abstinenční příznaky. Další nežádoucí účinky Neznámá četnost (nedá se odhadnout na základě dostupných údajů): v průběhu dlouhodobého podávání fentanylu se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost. Po změně z dříve předepsaných opioidových analgetik na fentanyl anebo po náhlém přerušení léčby se mohou objevit opioidní abstinenční příznaky (např. nausea, zvracení, průjem, úzkost a třesavka). 4.9 Předávkování Příznaky Předávkování fentanylem se projevuje vystupňováním jeho farmakologických účinků, například letargie, koma, útlum dýchání, včetně Cheynova-Stokesova dýchání a/nebo cyanóza. Další příznaky mohou být hypotermie, snížený svalový tonus, bradykardie, hypotenze. Příznaky toxicity jsou výrazná sedace, ataxie, mióza, křeče a útlum dýchání, který je zvláště výrazný. Léčba Zvládnutí dechového útlumu vyžaduje okamžitá opatření, včetně odstranění náplasti a fyzickou nebo verbální stimulaci pacienta. Poté lze podat specifického antagonistu, například naloxon. 9/12
Pro dospělé se doporučuje úvodní dávka 0,4 2 mg naloxoniumchloridu i.v. Pokud je to potřeba, stejná dávka se může podat každé 2 nebo 3 minuty, nebo jako kontinuální infúze 2 mg v 500 ml izotonického roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku glukózy 50 mg/ml (5%). Rychlost infúze by měla být nastavena podle předchozích bolusových injekcí a individuální odpovědi pacienta. Pokud není možné intravenózní podaní, naloxoniumchlorid se může podat intramuskulárně nebo subkutánně. Po intramuskulárním nebo subkutánním podaní bude nástup účinku v porovnání s intravenózním podáním pomalejší. Intramuskulární podání bude mít vporovnání s intravenózním podáním prodloužený účinek. Útlum dýchaní jako důsledek předávkovaní může přetrvávat déle než účinek opioidního antagonisty. Odvrácení narkotického účinku může způsobit akutní bolest a uvolnění katecholaminů. Pokud to klinický stav pacienta vyžaduje, je důležitá léčba na oddělení intenzívní péče. V případě závažné nebo přetrvávající hypotenze, je třeba uvážit, zda není vyvolaná hypovolémií a stav pacienta upravit parenterálním podáním dostatečného objemu tekutin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: analgetika; opioidy; deriváty fenylpiperidinu ATC kód: N02AB03 Fentanyl je opioidní analgetikum, které interaguje hlavně s µ-receptory. Jeho hlavními terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace. Minimálně účinná koncentrace fentanylu v séru u pacientů, kteří dosud opioidy neužívali, kolísá v rozmezí 0,3 a 1,5 ng/ml; zvýšený výskyt nežádoucích účinků je pozorován, přesáhnou-li sérové hladiny 2 ng/ml. Nejnižší účinná koncentrace fentanylu i koncentrace způsobující nežádoucí účinky roste s rozvojem tolerance. Sklon k rozvoji tolerance je vysoce individuální. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po aplikaci je přípravek Dolforin neustále vstřebáván přes kůži, a to po dobu 72 hodin. V důsledku polymerové matrix a difuze fentanylu vrstvami kůže zůstává rychlost uvolňování relativně konstantní. Absorpce Po první aplikaci přípravku Dolforin sérové koncentrace postupně narůstají, většinou se stabilizují po 12 až 24 hodinách od aplikace, a poté zůstanou relativně konstantní po zbytek 72hodinového aplikačního intervalu. Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti náplasti. Z praktických důvodu se vprůběhu druhé 72 hodinové aplikace rovnovážný stav docílí a udržuje pomocí následných aplikací náplasti o stejné velikosti. Distribuce Vazba fentanylu na plazmatické bílkoviny je 84%. Biotransformace Fentanyl je primárně metabolizován vjátrech prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, není aktivní. Eliminace Po ukončení léčby přípravkem Dolforin se sérové koncentrace pomalu snižují, klesají přibližně o 50% v průběhu 13-22 hodin u dospělých nebo 22-25 hodin u dětí. Pokračující absorpce fentanylu z kůže vede k pomalejší eliminaci z těla než po intravenózní infúzi. Přibližně 75% fentanylu se vylučuje močí převážně ve formě metabolitů, méně než 10% se vylučuje v nezměněné formě. Přibližně 9 % dávky je vylučováno ve stolici, vesměs jako metabolity. 10/12
Farmakokinetika u speciálních skupin U starších a oslabených pacientů může být clearance snížena a terminální poločas prodloužen. U pacientů s postižením ledvin nebo jater může být clearance fentanylu ovlivněna z důvodu změn plazmatických bílkovin a metabolická clearance vede ke zvýšené sérové koncentraci. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání a genotoxicity neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na zvířatech prokázaly sníženou fertilitu a zvýšenou mortalitu plodů potkanů. Teratogenní účinek však nebyl prokázán. Dlouhodobé studie karcinogenity nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Adhezivní vrstva: adhezivní akrylátový kopolymer 387-4098, adhezivní akrylátový kopolymer 387-2353, laurylalkohol Vrstva uvolňující léčivou látku: silikonizovaná pegoterátová fólie Krycí vrstva: polyesterová laminátová fólie, černý inkoust 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Každá transdermální náplast je balena v zataveném sáčku polyester/hliník/polypropylen. Velikosti balení: Balení s 5, 10 nebo 20 transdermálními náplastmi. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Po použití zůstává v transdermální náplasti ještě značné množství fentanylu. Použité transdermální náplasti je třeba složit lepicí vrstvou dovnitř a zlikvidovat nebo dle možnosti vrátit do lékárny. Veškeré nepoužitelné léčivé přípravky je třeba zlikvidovat nebo vrátit do lékárny. 11/12
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapešť, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) Dolforin 25 µg/h: 65/040/08-C Dolforin 50 µg/h: 65/041/08-C Dolforin 75 µg/h: 65/042/08-C Dolforin 100 µg/h: 65/043/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 30. 1. 2008 10. DATUM REVIZE TEXTU 11. 10. 2010 12/12