Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls17909/2011, sukls17911/2011, sukls17912/2011, sukls17913/2011 a sukls17914/2011

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls17909/2011, sukls17911/2011, sukls17912/2011, sukls17913/2011 a sukls17914/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Fentanyl Orion 12 mikrogramů/h Fentanyl Orion 25 mikrogramů/h Fentanyl Orion 50 mikrogramů/h Fentanyl Orion 75 mikrogramů/h Fentanyl Orion 100 mikrogramů/h transdermální náplast SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Fentanyl Orion 12 mikrogramů/h: jedna transdermální náplast uvolňuje fentanylum rychlostí 12,5 mikrogramů za hodinu. Jedna transdermální náplast s plochou 4,25 cm 2 obsahuje fentanylum 2,55 mg. Obsahuje sójový olej. Fentanyl Orion 25 mikrogramů/h: jedna transdermální náplast uvolňuje fentanylum rychlostí 25 mikrogramů za hodinu. Jedna transdermální náplast s plochou 8,5 cm 2 obsahuje fentanylum 5,1 mg. Obsahuje sójový olej. Fentanyl Orion 50 mikrogramů/h: jedna transdermální náplast uvolňuje fentanylum rychlostí 50 mikrogramů za hodinu. Jedna transdermální náplast s plochou 17 cm 2 obsahuje fentanylum 10,2 mg. Obsahuje sójový olej. Fentanyl Orion 75 mikrogramů/h: jedna transdermální náplast uvolňuje fentanylum rychlostí 75 mikrogramů za hodinu. Jedna transdermální náplast s plochou 25,5 cm 2 obsahuje fentanylum 15,3 mg. Obsahuje sójový olej. Fentanyl Orion 100 mikrogramů/h: jedna transdermální náplast uvolňuje fentanylum rychlostí 100 mikrogramů za hodinu. Jedna transdermální náplast s plochou 34 cm 2 obsahuje fentanylum 20,4 mg. Obsahuje sójový olej. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Fentanyl Orion 12 mikrogramů/h: neprůhledná, bezbarvá náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy a potiskem na krycí folii fentanyl 12 µg /h. Fentanyl Orion 25 mikrogramů/h: neprůhledná, bezbarvá náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s potiskem na krycí folii fentanyl 25 µg /h. Fentanyl Orion 50 mikrogramů/h: neprůhledná, bezbarvá náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s potiskem na krycí folii fentanyl 50 µg /h. Fentanyl Orion 75 mikrogramů/h: neprůhledná, bezbarvá náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s potiskem na krycí folii fentanyl 75 µg /h. 1/13

2 Fentanyl Orion 100 mikrogramů/h: neprůhledná, bezbarvá náplast obdélníkového tvaru se zaoblenými rohy, s potiskem na krycí folii fentanyl 100 µg /h. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek je indikován na silnou chronickou bolest, kterou lze adekvátně zvládnout pouze opioidními analgetiky. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování je individuální a založené na předchozím podávání opioidních analgetik a zohledňuje: možný rozvoj tolerance, současný celkový stav pacienta, podávané léky a stupeň závažnosti onemocnění. Požadované dávkování fentanylu se upravuje individuálně a je třeba ho pravidelně vyhodnocovat po každé aplikaci. Pacienti poprvé léčení opioidy Pro úvodní podávání by měly být použity náplasti s rychlostí uvolňování 12,5 mikrogramů/hodinu. U velmi starých nebo oslabených pacientů se nedoporučuje zahájit opioidní léčbu přípravkem Fentanyl Orion s ohledem na jejich známou citlivost na léčbu opioidy. V takových případech je vhodnější zahájit léčbu nízkými dávkami morfinu s okamžitým uvolňováním a předepsat přípravek Fentanyl Orion až po stanovení optimálního dávkování. Přechod z jiných opioidů Při převádění z perorálních nebo parenterálních opioidů na léčbu fentanylem se má úvodní dávka stanovit následovně: 1. Určí se množství analgetik potřebných za posledních 24 hodin. 2. Výsledné množství se pomocí tabulky 1 přepočítá na odpovídající dávku perorálního morfinu. 3. Odpovídající dávka fentanylu se určí následovně: a) pomocí tabulky 2 u pacientů, kteří vyžadují změnu opioidu (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu fentanylu se rovná 150:1) b) pomocí tabulky 3 u pacientů na stabilní dobře tolerované opioidní léčbě (konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu fentanylu se rovná 100:1) Tabulka 1: Přepočet ekvianalgetického účinku Všechny dávky uvedené v tabulce jsou analgetickým účinkem ekvivalentní dávce 10 mg morfinu podané parenterálně. Léčivá látka Parenterálně (i.m.) Ekvianalgetické dávky (mg) Perorálně Morfin Hydromorfon 1,5 7,5 Oxykodon Methadon Levorfanol 2 4 Oxymorfin 1 10 (rektálně) 2/13

3 Diamorfin 5 60 Pethidin 75 - Kodein Buprenorfin 0,4 0,8 (sublingválně) Ketobemidon Tabulka 2: Doporučená úvodní dávka transdermálně podaného fentanylu stanovená podle perorální denní dávky morfinu (u pacientů, kteří vyžadují změnu opioidu) Perorální dávka morfinu (mg/24 h) Transdermálně uvolňovaný fentanyl (mikrogramy/h) < 44 12, Tabulka 3: Doporučená úvodní dávka transdermálního fentanylu stanovená podle perorální denní dávky morfinu (pro pacienty na stabilní a dobře tolerované opioidní léčbě) Perorální dávka morfinu (mg/24 h) Transdermálně uvolňovaný fentanyl (mikrogramy/h) < 60 12, Kombinací několika transdermálních náplastí lze docílit i rychlosti uvolňování fentanylu převyšující 100 mikrogramů/h. První hodnocení maximálního analgetického účinku přípravku Fentanyl Orion by nemělo být provedeno dříve než za 24 hodin po přiložení náplasti. Je to proto, že koncentrace fentanylu v séru se zvyšuje postupně během prvních 24 hodin po přiložení náplasti. Prvních 12 hodin po změně léčby na 3/13

4 Fentanyl Orion pacient dále dostává předchozí analgetikum ve stejné dávce; během dalších 12 hodin je toto analgetikum podáváno podle potřeby. Titrace dávky a udržovací terapie Náplast se má měnit každých 72 hodin. Dávka by měla být titrována individuálně až k dosažení analgetické účinnosti. V případě, že dojde k výraznému poklesu analgetického účinku v období mezi hodinami po aplikaci, může být potřebné vyměnit náplast po 48 hodinách. Dávka 12,5 mikrogramů/h je vhodná pro titraci dávky v nejnižším dávkovacím rozmezí. Jestliže ke konci úvodního aplikačního období není analgezie dostatečná, může se dávka po třech dnech zvýšit, až do dosažení žádoucího účinku u konkrétního pacienta. Další úprava dávka by se měla provádět postupně po 25 mikrogramech/h, v úvahu by však měly být vzaty doplňující požadavky na analgezii a charakter bolesti pacienta. Pacienti mohou vyžadovat pravidelné přídatné dávky krátkodobě působících analgetik při průlomové bolesti. Pokud je dávka přípravku Fentanyl Orion vyšší než 300 mikrogramů/h, je třeba zvážit doplňkové nebo alternativní metody analgezie a alternativní podání opioidů. Abstinenční příznaky byly hlášeny po převedení z dlouhodobé léčby morfinem na fentanyl podávaný transdermálně i při odpovídající analgetické účinnosti. Projevy abstinenčních příznaků se doporučují léčit krátkodobě působícím morfinem v nízkých dávkách. Změna nebo ukončení léčby Pokud je potřeba léčbu náplastí přerušit, jakékoliv nahrazování jinými opioidy má být postupné, začínající nízkou dávkou, která se pomalu zvyšuje. Důvodem je postupný pokles hladiny fentanylu po odstranění náplasti. Trvá alespoň 17 hodin, než hladina fentanylu klesne o 50%. Obecně platí zásada, že přerušení opioidní analgezie má být postupné, aby se předešlo rozvoji abstinenčních příznaků (nauzea, zvracení, průjem, úzkost a svalový třes). Tabulky 2 a 3 nemohou být použity k přechodu z transdermálního fentanylu na léčbu morfinem. Způsob podání Ihned po vyjmutí z obalu a odstranění ochranné fólie se transdermální náplast přiloží na kůži horní části těla, kde není ochlupení (hrudník, záda, horní část paže). Pokud je třeba ochlupení odstranit, je nutné použít k odstranění nůžky místo holení. Před aplikací je třeba kůži pečlivě omýt čistou vodou (bez mycích prostředků) a pečlivě osušit. Transdermální náplast se pak přilepí pomocí lehkého tlaku dlaně ruky po dobu přibližně 30 sekund. Na kůži, kam se náplast přikládá, by neměly být mikroléze (např. způsobené ozařováním nebo holením) a podráždění kůže. Transdermální náplast je chráněna zevně krycí fólií odolnou proti vodě, může se proto nosit při sprchování. Někdy je třeba upravit adhezi náplasti. Jestliže se dávky progresivně zvyšují, plocha aktivního povrchu nutná k aplikaci náplasti může dosáhnout hodnoty, kdy již není možné další zvýšení dávky. Délka podávání Náplast by měla být vyměněna po 72 hodinách. Pokud je nezbytné v individuálních případech vyměnit náplast dříve, změna by neměla být provedena před uplynutím 48 hodin po nalepení, protože by mohlo dojít ke zvýšení průměrných koncentrací fentanylu. Pro každou aplikaci je třeba zvolit novou oblast kůže. Stejné místo pro aplikaci je možné znovu použít nejdříve po 7 dnech. Analgetický účinek může přetrvávat ještě nějakou dobu po odstranění transdermální náplasti. Pokud po odstranění náplasti zůstanou na kůži její zbytky, je možné je odstranit pomocí mýdla a velkého množství vody. K čištění se nesmí používat alkohol nebo jiná rozpouštědla, protože tato mohou penetrovat kůží v důsledku účinku náplasti. 4/13

5 Použití u starších pacientů Starší pacienti by měli být pečlivě sledováni a v případě nutnosti by dávka měla být snížena (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce jater a ledvin Pacienti s poruchou funkcí jater nebo ledvin by měli být pečlivě sledováni a v případě nutnosti by dávka měla být snížena (viz bod 4.4). Pediatrická populace Způsob podání U malých dětí se pro aplikaci náplasti preferuje horní část zad, aby se omezily možné snahy dítěte odstranit náplast. Dávkování Transdermální náplast Fentanyl Orion by se měla používat pouze u pediatrických pacientů tolerujících opioidy (ve věku 2 až 16 let), kteří již dostávali dávky ekvivalentní alespoň 30 mg perorálního morfinu denně. K převedení pediatrických pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na transdermální náplast Fentanyl Orion slouží tabulka 1 Přepočet ekvianalgetického účinku a tabulka 4 Doporučená dávka přípravku Fentanyl Orion stanovená podle perorální denní dávky morfinu. Tabulka 4: Doporučená dávka přípravku Fentanyl Orion stanovená podle perorální denní dávky morfinu 1. Perorální dávka morfinu (mg/24 h) Transdermálně uvolňovaný Transdermálně fentanyl (mikrogramy/h) Pro pediatrické pacienty ,5 4, ,5 fentanyl Absorpční plocha (cm 2 ) uvolňovaný 1 V klinických studiích byla tato rozmezí denních dávek perorálního morfinu použita jako základ pro přechod na transdermální náplasti fentanylu. 2 Při přechodu na přípravek Fentanyl Orion v dávce vyšší než 25 mikrogramů/hodinu se doporučuje konverzní poměr perorálního morfinu k transdermálnímu fentanylu 150:1 (viz tabulka 2). Pro děti, které dostávají více než 90 mg perorálního morfinu denně, jsou v současné době k dispozici pouze omezené informace z klinických studií. V pediatrických studiích byly požadované dávky transdermální náplasti s fentanylem počítány konzervativně: 30 mg až 45 mg perorálního morfinu denně nebo ekvivalentní dávka opioidu byly nahrazeny jednou transdermální náplastí s fentanylem 12 mikrogramů/h. Je třeba poznamenat, že tento převodový rozpis pro děti platí pouze pro přechod z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentu) na transdermální náplasti s fentanylem. Tento převodový vztah by se neměl použít pro převod z transdermálních náplastí s fentanylem na jiné opioidy, jelikož by mohlo dojít k předávkování. Analgetický účinek první dávky fentanylových náplastí nebude během prvních 24 h optimální. Proto by měl pacient během prvních 12 hodin po přechodu na transdermální fentanylovou náplast dostávat dřívější pravidelnou dávku analgetik. V dalších 12 hodinách by tato analgetika měla být podávána podle klinické potřeby. Jelikož se vrcholových hladin fentanylu dosahuje po 12 až 24 hodinách léčby, doporučuje se sledovat pediatrické pacienty ohledně nežádoucích účinků, které mohou zahrnovat hypoventilaci, po dobu alespoň 48 hodin po zahájení léčby fentanylem nebo po vzestupné titraci dávky (viz též bod 4.4). 5/13

6 Titrace dávky a udržovací léčba Pokud je analgetický účinek transdermální náplasti Fentanyl Orion nedostatečný, je třeba podávat k doplnění morfin nebo jiný krátkodobě působící opioid. V závislosti na potřebě tohoto přídavného analgetika a stavu bolesti dítěte lze rozhodnout o zvýšení dávkování. Úpravy dávek by se měly provádět postupně po 12,5 g/h. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku, sóju, arašídy nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Akutní nebo pooperační bolest, protože při krátkodobém použití není možná titrace dávky Těžké poškození centrálního nervového systému. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Přípravek se smí použít pouze jako součást integrované léčby bolesti v případech, kdy je pacient dostatečně vyšetřen a vyhodnocen po stránce medicínské, sociální a psychologické. Léčbu přípravkem Fentanyl Orion může zahájit pouze zkušený lékař seznámený s farmakokinetikou fentanylových transdermálních náplastí a rizikem těžké hypoventilace. Pacienti, u nichž se vyskytly závažné nežádoucí účinky, musejí být kvůli poločasu fentanylu monitorováni ještě 24 hodin po odstranění transdermální náplasti (viz bod 5.2). Při chronické nenádorové bolesti může být výhodnější zahájit léčbu silným opioidem s okamžitým uvolňováním (například morfin) a předepsat fentanylovou transdermální náplast až po stanovení účinnosti a optimálního dávkování silného opioidu. Transdermální náplast by se neměla stříhat, protože nejsou dostupné údaje o kvalitě, účinnosti a bezpečnosti takto rozdělených náplastí. Pokud jsou potřeba dávky vyšší než 500 mg morfinového ekvivalentu, doporučuje se přehodnocení opioidní léčby. Nejčastějšími nežádoucími účinky po podání běžných dávek jsou ospalost, zmatenost, nauzea, zvracení a zácpa. První z nich jsou přechodné a jejich příčinu je nutné vyšetřovat, jen pokud přetrvávají. Zácpa však při pokračující léčbě neustupuje. Všechny tyto účinky lze očekávat a proto je třeba jim v rámci optimalizace léčby předcházet, zejména zácpě. Někdy může být potřebná i korektivní léčba (viz bod 4.8). Současné podávání derivátů kyseliny barbiturové, buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (viz také bod 4.5). Průlomová bolest Studie prokázaly, že téměř všichni pacienti, i přes léčbu fentanylovými náplastmi, vyžadují doplňující léčbu silnými, rychle se uvolňujícími přípravky ke zvládnutí průlomové bolesti. Dechový útlum Tak jako u všech silných opioidů mohou pocítit někteří pacienti léčení přípravkem Fentanyl Orion dechový útlum a z důvodu tohoto účinku musí být sledováni. Respirační útlum může pokračovat i po sejmutí náplasti. Výskyt útlumu stoupá s dávkou fentanylu. Látky působící na CNS mohou dechový útlum zhoršovat (viz bod 4.5). Pacientům s dechovým útlumem se fentanyl smí podávat jen se zvýšenou opatrností a v nižších dávkách. 6/13

7 Chronické onemocnění plic U pacientů s chronickou obstrukční nebo jinou chorobou plic může mít fentanyl ještě závažnější nežádoucí účinky. U těchto pacientů mohou opioidy snížit respirační drive a zvýšit odpor dýchacích cest. Léková závislost Po opakovaném podávání opioidů se může vyvinout tolerance a psychická i fyzická závislost. Při léčbě nádorové bolesti je však vzácná. Zvýšený nitrolební tlak Fentanyl Orion by se měl užívat opatrně u pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na intrakraniální účinky retence CO 2, například pacienti se zvýšeným intrakraniálním tlakem, poruchou vědomí nebo v bezvědomí. Srdeční onemocnění Opioidy mohou způsobit hypotenzi, zejména u pacientů s hypovolémií. Je třeba opatrnosti při léčbě pacientů s hypotenzí a/nebo hypovolémií. Fentanyl může vyvolat bradykardii a přípravek Fentanyl Orion proto musí být používán se zvýšenou opatrností u pacientů s bradyarytmií. Porucha funkce jater Fentanyl se v játrech metabolizuje na inaktivní metabolity, takže pacienti s onemocněním jater mohou mít jeho vylučování prodloužené. Pacienty s jaterním poškozením je třeba je pečlivě kontrolovat a v případě nutnosti snížit dávkování. Porucha funkce ledvin Ledvinami se v nezměněné formě vylučuje méně než 10 % fentanylu a na rozdíl od morfinu nejsou známy aktivní metabolity vylučované ledvinami. Údaje získané při intravenózní aplikaci fentanylu u pacientů s ledvinovým selháním naznačují, že distribuční objem fentanylu může být pozměněn dialýzou. To může ovlivnit sérové koncentrace. Pokud jsou pacienti s ledvinovým poškozením léčeni transdermálními náplastmi s fentanylem, je zapotřebí pečlivě sledovat projevy toxicity fentanylu, a v případě potřeby snížit dávkování. Fentanyl je uvedený na seznamu Světové antidopingové agentury jako látka zakázaná při soutěžích. Užití přípravku Fentanyl Orion způsobí pozitivní výsledky dopingových testů. Pacienti s horečkou/ aplikace vnějšího tepla Výrazné zvýšení tělesné teploty může potenciálně zvýšit rychlost vstřebávání fentanylu. Pacienty s horečkou je proto třeba sledovat z hlediska možných opioidy vyvolaných nežádoucích účinků. Místo, na které je náplast aplikována, by nemělo být vystavováno účinku tepla z vnějších tepelných zdrojů, např. ze sauny. Starší pacienti Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že u starších pacientů může být snížená clearance a prodloužený eliminační poločas. Navíc mohou být citlivější k léčivé látce než mladší pacienti. Avšak studie účinků transdermálních fentanylových náplastí neodhalily žádný významný rozdíl mezi farmakokinetikou u starších a mladších pacientů, přestože sérové koncentrace byly vyšší spíše u starších. Starší a kachektičtí pacienti by měli být pečlivě sledováni a v případě potřeby by měla být dávka snížena. Kojení S ohledem na skutečnost, že se fentanyl vylučuje do mateřského mléka, je potřeba v průběhu léčby přípravkem Fentanyl Orion kojení přerušit (viz také bod 4.6). 7/13

8 Pacienti s myasthenia gravis Mohou se vyskytnout neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myasthenia gravis je potřeba zvýšená opatrnost. Pediatričtí pacienti Přípravek Fentanyl Orion by se neměl užívat u pediatrických pacientů, kteří dosud nepřišli do styku s opioidy (viz bod 4.2). Je zde možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace bez ohledu na podanou dávku přípravku Fentanyl Orion (viz tabulka 4 v bodu 4.2). Transdermální fentanylové náplasti nebyly studovány u dětí mladších dvou let a proto by se u těchto dětí neměly používat. Přípravek Fentanyl Orion 12 mikrogramů/h by se měl používat pouze u dětí ve věku 2 let a starších, které tolerují opioidy (viz bod 4.2). Pro ochranu proti náhodnému požití dětmi je nutná opatrnost při volbě místa aplikace přípravku Fentanyl Orion (viz bod 4.2) a je třeba pečlivě sledovat přilnutí náplasti. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Z důvodu zvýšení účinku fentanylu na útlum dýchání je třeba se vyvarovat současného užívání s deriváty kyseliny barbiturové. Souběžné podávání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Tyto látky mají vysokou afinitu k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a tak částečně antagonizují analgetický účinek fentanylu a mohou u pacientů závislých na opioidech vyvolat abstinenční příznaky (viz také bod 4.4). Souběžné podávání jiných přípravků s tlumivým vlivem na CNS může vyvolat aditivní depresivní účinky a hypoventilaci, hypotenzi i hlubokou sedaci nebo kóma. Mezi léky s tlumivým účinkem na CNS patří: - opioidy - anxiolytika a trankvilizéry - hypnotika - celková anestetika - fenothiaziny - svalová myorelaxancia - sedativní antihistaminika - alkoholické nápoje Proto současné podávání výše uvedených přípravků a léčivých látek vyžaduje sledování pacienta. Bylo zaznamenáno, že inhibitory MAO zvyšují účinek narkotických analgetik, zejména u pacientů se srdečním selháváním. Proto by se fentanyl neměl podávat dříve než za 14 dní po ukončení léčby inhibitory MAO. Fentanyl, léčivá látka s vysokou clearance, se rychle a extenzivně metabolizuje, zejména prostřednictvím CYP3A4. Perorálně podaný itrakonazol (silný inhibitor CYP3A4) v dávce 200 mg/den v průběhu 4 dnů neměl žádný výrazný vliv na farmakokinetiku intravenózně podaného fentanylu. V jednotlivých případech však byly pozorovány zvýšené plazmatické koncentrace. Perorálně podaný ritonavir (jeden z nejsilnějších inhibitorů CYP3A4) snížil clearance intravenózně podaného fentanylu o dvě třetiny a zdvojnásobil jeho poločas. Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ritonaviru) s transdermálně podaným fentanylem může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací fentanylu. To může zesílit nebo prodloužit terapeutický účinek, ale i nežádoucí účinky, což může způsobit závažnou respirační depresi. V takových případech je nezbytná zvýšená péče a pečlivé pozorování pacienta. 8/13

9 Pokud není pacient pečlivě monitorován, současné podávání ritonaviru nebo jiného silného inhibitoru CYP3A4 s transdermálně podaným fentanylem se nedoporučuje. 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost podávání fentanylu v průběhu těhotenství nebyla stanovena. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Z toho důvodu by fentanyl neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Dlouhodobá léčba během těhotenství může vést k výskytu abstinenčních příznaků u novorozence. Fentanyl se nedoporučuje používat během porodu (včetně porodu císařským řezem), jelikož prochází placentou a může způsobit u novorozence respirační depresi. Fentanyl je vylučován do mateřského mléka a může způsobit sedaci a respirační depresi u kojence. Kojení by proto mělo být během léčby a nejméně 72 hodin po odstranění přípravku Fentanyl Orion přerušeno (viz také bod 4.4). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Fentanyl má významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Toto působení lze očekávat zejména na počátku léčby, po jakékoliv změně dávkování, stejně jako ve spojení s alkoholem anebo trankvilizéry. Pacienti stabilizovaní na určité dávce se nemusí nevyhnutně omezovat. Pacienti by se měli poradit s lékařem, zda smí řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou klasifikovány následovně: Velmi časté: (> 1/10); časté: (> 1/100 až <1/10); méně časté: (> 1/1 000 až <1/100); vzácné: (> 1/ až <1/1 000); velmi vzácné: (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nejzávažnějším nežádoucím účinkem fentanylu je respirační deprese. Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: anafylaxe. Psychiatrické poruchy Velmi časté: somnolence. Časté: sedace, nervozita, nechutenství. Méně časté: euforie, amnézie, nespavost, halucinace, agitovanost. Velmi vzácné: bludné představy, stavy vzrušení, astenie, deprese, úzkost, zmatenost, sexuální dysfunkce, abstinenční příznaky. Poruchy nervového systému Velmi časté: bolest hlavy, závrať. Méně časté: třes, parestézie, poruchy řeči. Velmi vzácné: ataxie, záchvaty křečí (včetně klonických a záchvatů typu grand mal). Poruchy oka Velmi vzácné: amblyopie. Srdeční poruchy Méně časté: tachykardie, bradykardie. Vzácné: arytmie. Cévní poruchy Méně časté: hypertenze, hypotenze. 9/13

10 Vzácné: vazodilatace. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: dušnost, hypoventilace. Velmi vzácné: respirační deprese, apnoe. Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nauzea, zvracení, zácpa. Časté: xerostomie, dyspepsie. Méně časté: průjem. Vzácné: škytavka. Velmi vzácné: bolestivá flatulence, ileus. Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: pocení, svědění. Časté: kožní reakce v místě aplikace. Méně časté: exantém, erytém. Vyrážka, erytém a svědění obvykle vymizí do jednoho dne po odstranění náplasti. Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: retence moči. Velmi vzácné: cystalgie, oligurie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: edém, pocit chladu. Další nežádoucí účinky Není známo (z dostupných údajů nelze určit): Dlouhodobé používání fentanylu může vést ke vzniku tolerance a fyzické a psychické závislosti. Po změně z dříve předepsaných opioidových analgetik na přípravek Fentanyl Orion anebo po náhlém přerušení léčby se mohou objevit opioidní abstinenční příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem, úzkost a třes). Profil nežádoucích účinků u dětí a dospívajících léčených transdermálními fentanylovými náplastmi je podobný profilu pozorovanému u dospělých. V pediatrické populaci nebylo zjištěno žádné riziko kromě toho, které lze očekávat při užívání opioidů k úlevě od bolesti v souvislosti se závažnou chorobou. U dětí ve věku 2 let se neukazuje žádné zvláštní riziko v souvislosti s používáním přípravku Fentanyl Orion podle instrukcí. Velmi častými nežádoucími účinky uváděnými v pediatrických klinických studiích byly horečka, zvracení a nauzea. 4.9 Předávkování Příznaky Předávkování fentanylem se projevuje vystupňováním jeho farmakologických účinků, například letargií, kómatem, útlumem dýchání včetně Cheynova-Stokesova dýchání a/nebo cyanózou. Další příznaky mohou být hypotermie, snížený svalový tonus, bradykardie, hypotenze. Příznaky toxicity jsou výrazná sedace, ataxie, mióza, konvulze a útlum dýchání, který je hlavním příznakem. Léčba Zvládnutí dechového útlumu vyžaduje okamžitá opatření, včetně odstranění náplasti a fyzickou nebo verbální stimulaci pacienta. Poté lze podat specifického opioidního antagonistu, například naloxon. Pro dospělé se doporučuje úvodní dávka 0,4 2 mg naloxon-hydrochloridu i.v. Pokud je to potřeba, podobná dávka se může podat každé 2 nebo 3 minuty, nebo jako kontinuální infúze 2 mg v 500 ml izotonického injekčního roztoku chloridu sodného 0,9% nebo roztoku glukózy 50 mg/ml (5%). Rychlost infúze by měla být nastavena podle předchozích bolusových injekcí a individuální odpovědi 10/13

11 pacienta. Pokud není možné intravenózní podání, naloxon-hydrochlorid se může podat intramuskulárně nebo subkutánně. Po intramuskulárním nebo subkutánním podání bude nástup účinku v porovnání s intravenózním podáním pomalejší. Intramuskulární podání bude mít v porovnání s intravenózním podáním prodloužený účinek. Útlum dýchání jako důsledek předávkování může přetrvávat déle než účinek opioidního antagonisty. Odvrácení narkotického účinku může způsobit akutní bolest a uvolnění katecholaminů. Pokud to klinický stav pacienta vyžaduje, je vhodná léčba na oddělení intenzívní péče. V případě závažné nebo přetrvávající hypotenze je třeba uvážit, zda není vyvolaná hypovolémií, a stav pacienta upravit parenterálním podáním dostatečného objemu tekutin. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Opioidy, deriváty fenylpiperidinu ATC kód: N02AB03 Fentanyl je opioidní analgetikum, které má afinitu hlavně k µ-receptorům. Jeho hlavními terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace. Minimální analgetická účinná koncentrace fentanylu v séru u pacientů, kteří dosud opioidy neužívali, kolísá v rozmezí 0,3 a 1,5 ng/ml; zvýšený výskyt nežádoucích účinků je pozorován, přesáhnou-li sérové hladiny 2 ng/ml. Nejnižší účinná koncentrace fentanylu i koncentrace způsobující nežádoucí účinky roste s rozvojem tolerance. Sklon k rozvoji tolerance je vysoce individuální. Pediatričtí pacienti Bezpečnost transdermálního fentanylu v náplasti se hodnotila ve třech otevřených studiích u 293 pediatrických pacientů s chronickou bolestí ve věku 2 roky až 18 let, z čehož 66 dětí bylo ve věkové skupině 2 až 6 let. V těchto studiích byla dávka 30 mg až 44 mg perorálního morfinu nahrazena jednou transdermální náplastí fentanylu 12 g/h. Zahajovací dávka 25 g/h a vyšší dávky byly použity u 181 pacientů, kteří byli předtím na denní dávce opioidů odpovídající alespoň 45 mg perorálního morfinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po aplikaci přípravku Fentanyl Orion je fentanyl kontinuálně vstřebáván přes kůži, a to po dobu 72 hodin. V důsledku polymerové matrix a difuze fentanylu vrstvami kůže zůstává rychlost uvolňování relativně konstantní. Po první aplikaci přípravku Fentanyl Orion sérové koncentrace fentanylu postupně narůstají, většinou se stabilizují po 12 až 24 hodinách od aplikace, a poté zůstanou relativně konstantní po zbytek 72hodinového aplikačního intervalu. Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti transdermální náplasti. V podstatě se rovnovážného stavu sérových koncentrací dosáhne do druhé 72hodinové aplikace a následně se udržuje během dalších aplikací náplasti o stejné velikosti. Distribuce Vazba fentanylu na plazmatické bílkoviny je 84%. Biotransformace Fentanyl je primárně metabolizován v játrech prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, je neaktivní. Eliminace Po ukončení léčby přípravkem Fentanyl Orion se sérové koncentrace pomalu snižují, klesají přibližně o 50% v průběhu hodin u dospělých nebo hodin u dětí. Pokračující absorpce fentanylu z kůže vede k pomalejšímu snižování sérové koncentrace než po intravenózní infúzi. 11/13

12 Přibližně 75% fentanylu se vylučuje močí, převážně ve formě metabolitů, méně než 10% se vylučuje v nezměněné formě. Přibližně 9 % dávky je vylučováno ve stolici, vesměs jako metabolity. Farmakokinetika u speciálních skupin U starších a oslabených pacientů může být clearance fentanylu snížena a terminální poločas prodloužen. U pacientů s postižením ledvin nebo jater může být clearance fentanylu ovlivněna z důvodu změn plazmatických bílkovin a metabolické clearance, což může vést ke zvýšení sérových koncentrací. Pediatričtí pacienti Clearance vztažená k tělesné hmotnosti (l/h/kg) se zdá u pediatrických pacientů o 82 % vyšší ve skupině dětí od 2 do 5 let a o 25 % vyšší ve skupině dětí od 6 do 10 let ve srovnání s dětmi od 11 do 16 let, které mají pravděpodobně stejnou clearance jako dospělí. Tyto nálezy byly brány v úvahu při stanovení dávkových doporučení pro pediatrické pacienty. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání a genotoxicity neprokázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie na zvířatech prokázaly sníženou fertilitu a zvýšenou mortalitu plodů potkanů. Teratogenní účinky však nebyly prokázány. Dlouhodobé studie karcinogenity nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Adhezivní vrstva obsahující léčivou látku: Olejový aloový extrakt (obsahující sójový olej a tokoferol-alfa-acetát) Hydrogenovaná kalafuna Adhezivní akrylátový kopolymer Ochranná snímatelná fólie: Silikonizovaná pegoterátová fólie Krycí fólie s potiskem: Pegoterátová fólie, potisk 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Každá náplast je zabalena samostatně do zataveného sáčku odolného vůči otevření dětmi. Sáček je složen z různých vrstev, polyesteru, hliníkové folie a surlynu a je pevně zataven. 12/13

13 Velikost balení: 4, 5, 8, 10, 16 a 20 transdermálních náplastí. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Po použití zůstává v transdermální náplasti ještě značné množství fentanylu. Použité transdermální náplasti je třeba složit lepicí vrstvou dovnitř a bezpečně zlikvidovat nebo dle možnosti vrátit do lékárny. Veškeré nepoužitelné léčivé přípravky je třeba bezpečně zlikvidovat nebo vrátit do lékárny. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Orion Corporation Orionintie 1 FI Espoo Finsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/(A) Fentanyl Orion 12 mikrogramů/h: Fentanyl Orion 25 mikrogramů/h: Fentanyl Orion 50 mikrogramů/h: Fentanyl Orion 75 mikrogramů/h: Fentanyl Orion 100 mikrogramů/h: 65/190/12-C 65/191/12-C 65/192/12-C 65/193/12-C 65/194/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /13