Léčba na základě důkazů

O ALERGENOVÉ IMUNOTERAPII Č. 32 leden 211 Léčba na základě důkazů KLINICKÁ PROBLEMATIKA Léčba na základě důkazů VĚDECKÁ PROBLEMATIKA Využití hmotnostní spektrometrie pro důkladnou charakterizaci alergenů

EDITORIaL Alergenová imunoterapie: od důkazů k praxi Evropští alergologové stále více začínají používat sublingvální alergenovou imunoterapii. Celosvětový zájem o tuto léčbu jasně vyplývá z nedávného dokumentu Světové alergologické organizace (WAO), vydaného v roce 29. Několik posledních let se vyznačovalo zásadními úspěchy a náročným klinickým vývojem potvrzeným v roce 28 doporučeními Evropské lékové agentury (EMA). Díky tomu získaly produkty pro sublingvální alergenovou imunoterapii již nezpochybnitelný statut léčivých přípravků. Zapojení společnosti Stallergenes do tohoto procesu společně s odbornou lékařskou veřejností vedlo na konci roku 29 ke konkrétním výsledkům. Antoine Barouky, Stallergenes, Antony (Francie) Obsah KLINICKÁ PROBLEMATIKA Léčba na základě důkazů prof. Ralph Mösges (Německo) VĚDECKÁ PROBLEMATIKA 7 Využití hmotnostní spektrometrie pro důkladnou charakterizaci alergenů Thierry Batard a Emmanuel Nony, Antony (Francie) PŘEHLED PUBLIKACÍ 4 1 Stallergenes CZ, s.r.o., Belgická 2, 12 Praha 2, tel.: 222 515 342, fax: 222 518 96, info@stallergenes.cz, www.stallergenes.cz Veškeré texty, grafické prvky a loga publikovaná v EXPRESSIONS jsou autorsky chráněna. Autorská pravá k nim náleží (pokud není uvedeno jinak) pouze firmě Stallergenes. Jakékoli kopírování části nebo celého obsahu EXPRESSIONS (textů, fotografii, grafů, log nebo jiných elementů podlehajících autorským právům) pro jiné než osobní učely je bez písemného souhlasu firmy Stallergenes zakázano a porušuje autorská práva podle článku L335-2 zákona o duševním vlastnictví. Expres sions Komunikační oddělení Expressions Stallergenes Ředitel publikace: Antoine Barouky. Šefredaktor: Lise Lemonnier. Zastupce šefredaktora: Chantal Didiot. Redakčni rada: Victor Alva, Olivier de Beaumont, Marie David, Riad Fadel, Franco Frati, Jose-Luis Justicia, Philippe Moingeon, Paola Puccinelli, Francois Saint-Martin, Jochen Sieber. Graficka uprava: Ektopic. Adaptace a produkce: Signature s.r.o. Manažeři vydani: Christiane Mura, Arielle le Masne. Redaktoři: Catherine Huzer, Estelle Pasquier. Vydavatel: Stallergenes, 6 rue Alexis de Tocqueville - 92183 Antony Cedex, Francie CZ-GEN-DOC-21-12-32

KLINICKÁ PROBLEMATIKA 4 Léčba na základě důkazů Rozhovor s prof. Ralphem Mösgesem, Univerzita v Kolíně nad Rýnem (Německo) V posledních letech bylo zaznamenáno významné rozšíření možností aplikace alergenové imunoterapie. Výběr nejvhodnější metody pro každého pacienta (subkutánní nebo sublingvální) je však i nadále příliš často empirický. V nedávné době provedli M. Calderon, R. Mösges et al. (1) rozsáhlý rozbor dostupné literatury, jehož cílem bylo analyzovat hlavní výsledky pro jednotlivé způsoby aplikace alergenové imunoterapie z hlediska účinnosti a snášenlivosti pomocí přístupu medicíny založené na důkazech (EBM) u dospělých i dětí. Expressions: Proč byl tento přístup podle EBM nezbytný a v čem je přínosný? prof. R. Mösges: Dosud se většina evropských alergologů kvůli existenci neregistrovaných přípravků nebo přípravků registrovaných před dlouhou dobou musela při výběru různých metod alergenové imunoterapie rozhodovat značně empiricky. Přístup EBM umožňuje racionalizaci tohoto výběru díky přesnému hodnocení úrovně důkazů pro každou metodu léčby sezónní alergické rinokonjunktivitidy. Z tohoto důvodu jsme provedli rozbor publikovaných studií provedených do ledna 29 (1), zaměřených na různé typy alergenové imunoterapie aplikované sublingvální nebo subkutánní cestou. Expressions: Jakou jste zvolili metodiku? Byla různorodost studií na překážku? prof. R. Mösges: V každé studii jsme použili přístup EBM pro hodnocení typu studované populace (dospělí nebo pediatričtí pacienti), pylových období, dávkování a délky léčby, účinnosti léčby, kvality života, snášenlivosti a dodržování léčby. Studie byly poté rozděleny do čtyř skupin: přírodní nebo modifikované extrakty alergenů (alergoidy) a subkutánní či sublingvální cesta podání. I když byl náš rozbor omezen na jediný zdroj alergenů travní pyl pozorovali jsme u studií z hlediska účinnosti signifikantní rozdíly. Expressions: K jakým hlavním závěrům jste došli v otázce sublingvální aplikace oproti aplikaci subkutánní a v otázce alergoidů? prof. R. Mösges: Ačkoli je subkutánní aplikace využívána dlouho, splňovalo naše předdefinovaná kritéria pouze 7 studií. Většina těchto klinických hodnocení provedených s přírodními extrakty podávanými subkutánně doložila dobrou účinnost z hlediska symptomů, ale časté systémové nežádoucí účinky. U alergoidů splňovalo naše kritéria 5 studií (3 se subkutánní aplikací a 2 se sublingvální aplikací). Nízký počet subjektů a publikovaných výsledků nám nedovoluje vyhodnotit účinnost přípravků na bázi alergoidů. Největší počet studií byl zaměřen na sublingvální alergenovou imunoterapii v roztoku: 16, včetně 5 studií u dětí. Hodnocené populace jsou velké, ale velikost vzorků, dávky a účinky léčby jsou vysoce proměnlivé. Tyto studie jasně doložily dobrou snášenlivost sublingválního podání s většinou mírnými lokálními reakcemi, jež nevyžadovaly léčbu, a s malým počtem systémových nežádoucích účinků. V nedávné době byla v rozsáhlých klinických hodnoceních s přísnou metodikou studována také sublingvální alergenová imunoterapie ve formě tablet určená pro alergickou rinitidu způsobenou pyly trav. Expressions: Nejnovější studie tedy byly provedeny u tabletové formy. Jak se liší od starších studií? prof. R. Mösges: Mezinárodní studie provedené v poslední době s alergenovou imunoterapií přírodními extrakty ve formě sublingválních tablet jsou přísnější a poskytují vysokou úroveň důkazů u dospělých i pediatrických pacientů. Spolehlivost údajů je dobrá. V těchto studiích byly nežádoucí účinky pouze lokální a rychle odezněly. Všechny tyto studie (n = 5) byly do našeho rozboru literatury zařazeny a doložily, že sublingvální alergenová imunoterapie ve formě tablet se plným právem stává farmaceutickým přípravkem pro léčbu alergie na pyly trav. Expressions: Jak Vaše práce přispívá k hodnocení důkazů u pediatrické populace? prof. R. Mösges: Pokud jde o sublingvální alergenovou imunoterapii ve formě kapek, pouze jedna z 5 pediatrických studií uváděla signifikantní zlepšení příznaků. To může souviset s podáváním nízkých denních dávek (,5 až 21 μg extraktů). Úroveň důkazů u pediatrické populace se zvýšila díky klinickým studiím s tabletovou formou. Účinnost sublingvální alergenové imunoterapie v tabletě byla jednoznačně doložena v roce 29 dvěma rozsáhlými pediatrickými studiemi fáze III, což neplatí u jiných způsobů podání. Expressions: Co očekáváte od dlouhodobých studií? prof. R. Mösges: Tyto v současné době probíhající studie nám pravděpodobně poskytnou odpovědi na některé rozhodující klinické otázky: máme důkazy o tom, že alergenová imunoterapie modifikuje přirozený průběh alergického onemocnění? Napomáhá omezovat rozvoji polysenzibilizace nebo progrese od rinitidy k astmatu? A přetrvává tento efekt i několik let po ukončení léčby? Randomizované kontrolované studie, které zahrnují velký počet pacientů, mají dostatečnou Úroveň alergenové imunoterapie v současnosti V současné době již nejde jen o poskytnutí důkazů o alergenové imunoterapii jako takové. Úkolem je také získat přístup ke konkrétním údajům o různých přípravcích a způsobech podávání. Při rozboru literatury, která je hojná, ale velmi různorodá, je důležité držet se při hodnocení významnosti účinků zjištěných v klinických studiích kritérií kvality uznaných WAO. Termín klinická účinnost lze použít, pokud se individuální skóre symptomů a celkové nebo kombinované skóre zlepší nejméně o 2 % v aktivní léčené skupině ve srovnání s placebo skupinou (2). Při takovém způsobu hodnocení je dostatečná úroveň důkazů získána jen u malého počtu přípravků a alergenů. Klinická hodnocení alergenové imunoterapie ve formě tablet s obsahem pylů trav však poskytují dostatečné důkazy o účinnosti uvedených přípravků. Rozdíly v účinku zjištěné u skupin pacientů užívajících aktivní léčbu a placebo podstatně převyšovaly 2 %. Velikost tohoto účinku je navíc srovnatelná u dospělých i pediatrických pacientů. Domnívám se, že je zásadní poskytovat pacientům jasné informace o možnostech léčby. Dnešní alergiky je proto nutné seznámit s důkazy, které nyní máme k dispozici pro různé subkutánní nebo sublingvální přípravky z oblasti alergenové imunoterapie. V mé rutinní praxi otorinolaryngologa je názor pacienta nedílnou součástí jakéhokoli rozhodnutí v otázce strategie léčby. Snažím se co nejobjektivněji zajistit, aby byl jejich názor informovaný. prof. Claus Bachert, Krefeld (Německo)/Gent (Belgie) statistickou významnost a relevantní kritéria hodnocení, by měly na tyto klinické otázky poskytnout přesné odpovědi. Expressions: Jaké jsou podle Vašeho názoru nejdůležitější parametry a kritéria hodnocení, která by se měla vzít v budoucích klinických hodnoceních v úvahu? prof. R. Mösges: Doufáme, že jsme prostřednictvím tohoto rozsáhlého rozboru literatury podnítili přechod k přístupu, který bude u alergenové imunoterapie více založen na důkazech. Budoucí studie budou muset alergologům poskytnout dostatečně vysokou úroveň důkazů, která jim umožní dojít ke spolehlivým závěrům v oblasti účinnosti a snášenlivosti, ale i farmakodynamiky, optimálního režimu léčby a dlouhodobé účinnosti různých přípravků. Kromě toho je nezbytné co nejpřesněji hodnotit vliv léčby na kvalitu každodenního života pacientů i na dodržování a podporu této léčby ze strany pacientů. Bez ohledu na účinnost a bezpečnost lze hodnotu léčby posoudit pouze při správném užívání pacienty v reálném životě. K tomu může přispět jednoduchý způsob podání, který splňuje očekávání těchto pacientů. 1. Calderon et al. Allergy 21; 65: 42-34. 2. Malling HJ et al. Allergy 26; 61 (suppl 81) 24-8. 5

VùDECKÁ PROBLEMATIKA Metoda hmotnostní spektrometrie byla s úspěchem použita pro kvantifikaci alergenů v aktivní pylové směsi trav 6 Využití hmotnostní spektrometrie pro důkladnou charakterizaci alergenů Příklad tablet s obsahem travního pylu Thierry Batard a Emmanuel Nony, Antony (Francie) Alergenová imunoterapie je i v dnešní době postavena na alergenových extraktech, tak jako tomu bylo v roce 1911, kdy byla tato metoda představena Leonardem Noonem (1) a Johnem Freemanem (2). Účinnost této sto let staré metody závisela a stále závisí na standardizaci a charakterizaci jednotlivých alergenových extraktů za pomoci nejmodernějších technologií. Proto jsme se zaměřili na přínos hmotnostní spektrometrie pro charakterizaci, identifikaci a kvantifikaci příslušných alergenů. Hmotnostní spektrometrie alergenů skupiny 1 a 5 pylů různých druhů trav ukázala významné strukturální rozdíly jak mezi jednotlivými druhy, tak v rámci jednoho druhu (3, 4). S ohledem na tuto molekulární variabilitu jsme prokázali, že alergeny ze skupiny 1 a 5 získané z 5 různých druhů trav obsahují komplementární repertoár epitopů B a T lymfocytů, což potvrzuje význam kombinace těchto 5 pylů při terapii alergické rinitidy (4). Dále jsme vyvinuli metodu založenou na hmotnostní spektrometrii pro identifikaci peptidů ze skupiny 1, specifických pro každý z těchto druhů trav, což umožňuje stanovit přítomnost jednotlivých pylů v pylové směsi. Za pomoci hmotnostní spektrometrie byla také vyvinuta metoda kvantifikace alergenů skupiny 1, která zahrnuje všechny existující izoformy, a je tedy spolehlivější než metoda ELISA založená na detekci protilátek. Dobře charakterizované alergenové produkty určené pro alergenovou imunoterapii jsou naprosto nezbytné pro snížení závažnosti symptomů a pro zlepšení kvality života pacientů s alergií. Rozhodující je zejména identifikace a kvantifikace těch alergenů, které mají významný vliv na většinu alergických pacientů (5). Pro stanovení kvality i kvantity příslušných alergenů v tabletách pro sublingvální imunoterapii alergie na pyl trav jsme proto použili moderní metodu hmotnostní spektrometrie. Zejména jsme porovnávali hmotnostní spektrometrii a metodu ELISA založenou na monoklonálních protilátkách, a to z hlediska kvantifikace příslušných alergenů. Strukturální rozdíly alergenů skupiny 1 a 5 pylů běžných trav Metodu hmotnostní spektrometrie jsme použili k průzkumu strukturální variability pylových alergenů skupiny 1 a 5 získaných z 5 vzorků běžných trav. Je zajímavé, že ačkoliv jsou pylové alergeny skupiny 1 u různých trav dobře prozkoumané a charakterizované, pozorovali jsme nejen značné mezidruhové rozdíly, ale i rozdíly v rámci jednoho druhu, a to jak na úrovni sekvence aminokyselin, tak na úrovni posttranslačních úprav (např. N- a O- glykozylace, hydroxylace) (3, 4). Tyto variace se promítly do druhově specifických epitopů T lymfocytů v experimentech s navazováním na molekuly HLA-DR. Mnoho aminokyselin zodpovědných za variabilitu je umístěno na povrchu alergenů skupiny 1 (obr.1). Přispívají tak pravděpodobně k druhové specifitě epitopů B lymfocytů. Druhově omezené (či částečně omezené) epitopy B lymfocytů byly prokázány inhibicí IgE pacientů. Také hmotnostní spektrometrie alergenů skupiny 5 potvrdila významnou mezidruhovou strukturální variabilitu, která se promítá do druhově omezených nebo částečně druhově omezených epitopů T a B lymfocytů (4). Tato pozorování potvrzují, že k léčbě alergické rinitidy je nutné použít směs pylů 5 běžných trav, které nejlépe odpovídají přirozené expozici. Identifikace jednotlivých druhů trav v aktivní pylové směsi Vyvinuli jsme metodu, založenou na principu hmotnostní spektrometrie, ke stanovení přítomnosti pylových částic ze všech 5 druhů trav ve směsi užívané k výrobě tablet. Tato metoda byla vytvořena ke stanovení druhově specifických peptidů skupiny 1 s odlišnými molekulovými hmotnostmi a sekvencí aminokyselin. V aktivní pylové směsi trav bylo detekováno všech 5 druhově specifických peptidů skupiny 1 (obr. 2). Obrázek 1: Povrchová heterogenita pylových alergenů skupiny 1 pěti běžných trav Uvedený model představuje alergen Php p1 bojínku lučního (rentgenový model 1N1). Variabilní regiony jsou zobrazeny fialově. Kvantifikace alergenů skupiny 1 pylů trav V souladu s doporučeními EMA z 2. listopadu 28 je nutná kvantifikace alergenů v alergenových produktech (5). Pro tyto účely byla vyvinuta metoda sendvičové ELISA založená na monoklonálních protilátkách. V některých studiích se však objevilo podezření, že tato metoda významně podhodnocuje koncentraci jednotlivých alergenů skupiny 1 travních pylů, a to zejména z důvodu specificity jedné či dvou z použitých protilátek pouze pro Obrázek 2: Detekce druhově specifických peptidů alergenů skupiny 1 každého druhu trávy v aktivní pylové směsi pomocí hmotnostní spektrometrie P h l p 1 P o a p 1 A n t o 1 D a c g 1 L o l p 1 1 7.66 2 1 7.95 2 1 9.53 2 1 1.55 2 1 11.16 2 5 1 15 2 25 3 Time (min) 7

VùDECKÁ PROBLEMATIKA některé izoformy alergenů (6, 7). Proto byla navržena metoda hmotnostní spektrometrie, která umožnila určit přesné množství alergenů skupiny 1 na bázi charakteristických peptidů pro izoformy skupiny 1 různých druhů trav. Kvantifikace hmotnostní spektrometrií byla založena na kalibračních křivkách stanovených ze 4 syntetických peptidů označených stabilními izotopy, tedy ( 13 C 6, 15 N) Leu a ( 13 C 9, 15 N) Phe. Následovala optimalizace této metody k dosažení co největší přesnosti a reprodukovatelnosti. Při aplikaci této metody na pylovou směs trav vyrobenou dle podmínek cgmp (current Good Manufacturing Practice správná výrobní praxe) byla u alergenů skupiny 1 zjištěna koncentrace 13,7 μg/mg oproti koncentraci,2 μg/mg naměřené metodou ELISA založenou na monoklonálních protilátkách. To potvrzuje, že metoda ELISA, významně podhodnocuje obsah alergenů (tabulka 1). Závěr Hmotnostní spektrometrie umožňuje: důkladnou charakterizaci alergenů, což je nezbytné k určení nejvhodnějších postupů při alergenové imunoterapii; vyhodnocení kvality produktu na základě identifikace alergenů; stanovení kvantity jednotlivých alergenů. Metoda hmotnostní spektrometrie byla s úspěchem použita pro kvantifikaci alergenů skupiny 1 v aktivní pylové směsi trav. Tabulka 1: Průměrné výsledky kvantifikace alergenů skupiny 1 v aktivní pylové směsi trav získané hmotnostní spektrometrií v porovnání s metodou ELISA založenou na monoklonálních protilátkách Metoda Koncentrace ve skupině 1(μg/mg) Hmotnostní spektrometrie 13,7 Sendvičová ELISA založená na monoklonálních protilátkách,2 Otázky pro Dr. Ronalda van Ree Experimentální imunologická laboratoř, Allergy Research, Amsterdam Medical Centre (Holandsko) Expressions: Jaký je Váš názor na přínos hmotnostní spektrometrie v detailní charakterizaci alergenů? Dr. Ronald Van Ree: Hmotnostní spektrometrie je nepochybně významná metoda identifikace alergenů za použití tzv. diagnostických peptidů. Tato technika je nezbytná pro stanovení přítomnosti klonů izoforem v reálném životě, tedy v extraktech z přírodního zdroje alergenů. Navíc je hmotnostní spektrometrie vhodná technika pro studium existence a důležitosti post-translačních úprav. Je také relevantní pro porovnání reaktivity přírodních a rekombinantních verzí hlavních alergenů. Závěrem bych chtěl říci, že nejmodernější charakterizaci alergenů si nelze již představit bez hmotnostní spektrometrie. Expressions: Souhlasíte s tím, že hmotnostní spektrometrie je vhodnou alternativou pro kvantifikaci alergenů? Dr. Ronald Van Ree: Zcela souhlasím, že hmotnostní spektrometrie je znamenitou alternativou kvantifikace založené na reakci specifických protilátek, jakou je běžně užívaná metoda sendvičové ELISA. Metody založené na monoklonálních protilátkách nejsou totiž vhodné pro kvantifikaci hlavních alergenů ve směsi pocházející z různých druhů. Důvodem je odlišná afinita protilátek k homologním alergenům různých druhů. Vhodný standard, který by tyto rozdíly bral v úvahu, pak nemůže být nikdy nastaven. Dokonce u extraktu z jednoho druhu je potřeba vzít v úvahu rozdíly u velkého množství izoforem. Výběr protilátek, které nerozlišují jednotlivé izoformy, je klíčový. Kvantifikace charakteristických peptidů pomocí hmotnostní spektrometrie je výborná alternativa, jež posune celý výzkum vpřed za předpokladu, že tyto charakteristické peptidy nejsou cílem různých post-translačních úprav. Nejmodernější charakterizaci alergenů již nelze dále provádět bez metody hmotnostní spektrometrie. Poměr 62 1. Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911; i: 1572 3. 2. Freeman J. Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic inoculations of pollen vaccine. Lancet 1911; ii: 814-7. 3. Fenaille F, Nony E, Chabre H, et al. Mass spectrometric investigation of molecular variability of grass pollen group 1 allergens. J Proteome Res 29; 8: 14-27. 4. Chabre H, Gouyon B, Huet A, et al. Molecular variability of group 1 and 5 grass pollen allergens between Pooideae species: implications for immunotherapy. Clin Exp Allergy 21; : 55-19. 5. Guideline on allergen products: production and quality issues. EMEA/CHMP/BWP/34831/27, November 2, 28. 6. Hakkaart GA, Chapman MD,Aalberse RC, van Ree R. Immune reactivity of recombinant isoforms of the major house dust mite allergen Der p 2. Clin Exp Allergy 1998; 28: 169-74. 7. Smith AM, Benjamin DC, Hozic N, et al. The molecular basis of antigenic cross-reactivity between the group 2 mite allergens. J Allergy Clin Immunol 21; 17: 977-84. 8 9

P EHLED PUBLIKACÍ Punekar YS, Sheikh A. Clin Exp Allergy 29; 39: 1889-95. Calderon M et al. Allergy 21; 65: 42-34. Jasnější pochopení alergického pochodu Sublingvální imunoterapie pylové alergie na cestě k medicíně založené na důkazech Tato kohortová studie analyzovala údaje téměř 25 dětí narozených ve Velké Británii v roce 199 a sledovala je až do věku 18 let s cílem lépe riziko zjištění rinitidy a následného astmatu bylo,54 (95% CI:,43-,68; p <,1). Pokud bylo jako první diagnostikováno astma, bylo Tento systematický přehled literatury, která využívá přístupu EBM (medicína založená na důkazech), umožnil autorům hodnotit extrakty pylů trav určené pro 41 pacientů ve 2 studiích (včetně 1 pediatrické) hodnotících sublingvální alergenovou imunoterapii ve formě tablet na bázi alergoidů, porozumět postupné progresi alergických stavů, tzv. relativní riziko následné diagnózy ekzému a poté rini- sublingvální nebo subkutánní alergenovou imunoterapii. 1 5 pacientů v 5 studiích (včetně 2 pediatrických) alergickému pochodu. Autoři se zaměřili především tidy 1,27 (95% CI:,96-1,68; p =,95) a relativní Byla analyzována metodika provedených studií, hod- hodnotících sublingvální alergenovou imunoterapii na riziko rozvoje dalších projevů alergie v období riziko zjištění rinitidy a následného ekzému bylo,27 nocené populace, pylové sezóny, dávkování a délka ve formě tablet na bázi přírodních extraktů. po první diagnóze. U více než poloviny subjektů (95% CI:,2-,36; p <,1). léčby, účinnost, kvalita života, snášenlivost a dodr- z této kohorty (52,1 %) byl v dětství diagnostikován Pokud byla jako první diagnostikována rinitida, bylo žování léčby. Autoři zkoumali 33 randomizovaných, Metodika klinických studií a jejich kvalita se významně alespoň jeden alergický stav. Ekzém byl prvním dia- relativní riziko následné diagnózy ekzému a poté ast- dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií liší u různých způsobů podávání a též u stejného typu gnostikovaným příznakem alergie u,7 % alergiků matu,64 (95% CI:,42-,95; p =,25) a relativní (včetně 7 studií u pediatrické populace). Rozdělení alergenové imunoterapie. [95% CI: 59,8-61,6]. Z cca patnácti profilů progrese riziko zjištění astmatu a následného ekzému bylo pacientů v těchto studiích bylo následující: alergického onemocnění popsaných autory byla,47 (95% CI:,32-,67; p <,1). 4 pacientů v 7 studiích hodnotících subkutánní Důkladně provedené mezinárodní klinické stu- nejčastější posloupnost, kdy po ekzému následovalo alergenovou imunoterapii na bázi přírodních pylových die se sublingvální alergenovou imunoterapií astma a poté rinitida. Tyto údaje které jsou zajímavé z několika extraktů, ve formě tablet na bázi přírodních extraktů odpo- Pokud byl jako první diagnostikován ekzém, bylo důvodů poskytují především základ pro kli- 168 pacientů ve 3 studiích hodnotících subkutánní vídají vysoké úrovni důkazů u dospělých i pediat- relativní riziko následného zjištění astmatu a poté rini- nická hodnocení zaměřená na zpomalení nebo alergenovou imunoterapii na bázi alergoidů, rických pacientů. tidy 1,59 (95% CI: 1,32-1,91; p <,1) a relativní zastavení progrese alergického pochodu. 96 pacientů v 16 studiích (včetně 5 pediatrických) Údaje publikované o alergoidech se zdají být pro hod- hodnotících sublingvální alergenovou imunoterapii nocení úrovně důkazů souvisejících s tímto typem léčby ve formě roztoků na bázi přírodních extraktů, nedostatečné. Hankin CS et al. Ann Allergy Asthma Immunol 21; 14: 79-85. Hansen JW et al. Allergy 21; 65: 883-88. Alergenová imunoterapie a snížení nákladů na zdravotní péči Tato retrospektivní farmakoekonomická studie provedená ve Spojených státech hodnotila výdaje na zdravotní péči u 2 771 dětí mladších 18 let, jež byly léčeny alergenovou imunoterapií po stanovení diagnózy alergické rinitidy, ve srovnání s kontrolní skupinou 11 1 dětí s alergickou rinitidou bez léčby alergenovou imunoterapií. Pacienti byli diagnostikováni v letech 1997 až 27. Náklady na zdravotní péči u dětí léčených alergenovou imunoterapií byly ve srovnání s kontrolní skupinou následující: celkové náklady na zdravotní péči (medián za 18 měsíců, včetně nákladů na alergenovou imunoterapii): 3 247 USD vs. 4 872 USD (p <,1), náklady na ambulantní péči nezahrnující náklady na alergenovou imunoterapii: 1 17 USD vs. 2 626 USD (p <,1), náklady na léky: 1 18 USD vs. 1 316 USD (p <,1). Signifikantní rozdíl v celkových nákladech na zdravotní péči byl patrný od třetího měsíce po zahájení alergenové imunoterapie a zvyšoval se až do konce studie ve prospěch alergenové imunoterapie. Tato americká studie provedená v reálných podmínkách dokládá možnost časného a významného snížení nákladů na zdravotní péči u dětí s alergickou rinitidou léčených alergenovou imunoterapií. Astma a rinitida se často vyskytují současně a tato skutečnost může mít vliv na závažnost alergického onemocnění s následným dopadem na kvalitu života. Dánský tým studoval 878 pacientů s astmatem a/nebo rinitidou: 182 pacientů trpělo pouze astmatem, 362 mělo pouze rinitidu a 334 pacientů mělo astma i rinitidu. Respirační symptomy byly méně časté u pacientů s astmatem i rinitidou než u pacientů, kteří trpěli pouze astmatem (55 % vs. 66 %, p =,1). Naopak bronchiální hyperreaktivita byla vyšší a celoroční alergie se vyskytovaly častěji Důsledky koexistence alergické rinitidy a astmatu v případě, že pacient trpěl oběma stavy (p <,1). Nezávisle na přítomnosti rinitidy vnímají pacienti s astmatem svůj celkový zdravotní stav negativně (p <,1). Mezi skupinami nebyly zjištěny žádné rozdíly v kvalitě života, které by speciálně souvisely s astmatem. Kvalita života související s rinitidou však byla více ovlivněna u pacientů s astmatem i rinitidou než u pacientů postižených pouze rinitidou (p <,1). V 85 % případů byli pacienti postižení rinitidou i astmatem léčeni nedostatečně. 1 11

Alergická rinitida způsobená pyly trav Představujeme sezónní tablety na sezónní alergii Pro radost z jara Prokázaná účinnost 1, 2 Dobrý profil bezpečnosti a snášenlivosti 1, 2 Pouze jedna tableta denně 2 Správně vyvážené složení 5 trav 2 Léčba před začátkem pylové sezóny a v jejím průběhu 2 1- Didier, A. et al.: Optimal. J Allergy Clin Immunol, 27; 12: 1 338 45 2- Souhrn údajů o připavku (SPC) CZ-ORA-DOC-21-4-3 1 IR & 3 IR, sublingvální tablety 3 IR, sublingvální tablety Dává smysl! Základní informace ze souhrnu údajů o přípravku ORALAIR 1 IR & 3 IR sublingvální tablety Úvodní léčba / ORALAIR 3 IR sublingvální tablety Udržovací léčba SLOŽENÍ: Graminis pollinis extraktum: srha laločnatá (Dactylis glomerata L.), tomka vonná (Anthoxanthum odoratum L.), jílek vytrvalý (Lolium perenne L.), lipnice luční (Poa pratensis L.) a bojínek luční (Phleum pratense L.) 1 IR* nebo 3 IR* v jedné sublingvální tabletě. Pomocná látka: monohydát laktosy. Terapeutické indikace: Léčba alergické rinitidy způsobené pyly trav s konjunktivitidou nebo bez konjunktivitidy u dospělých, dospívajících a dětí (starších 5 let) s klinicky relevantními symptomy a potvrzené pozitivním kožním testem a/nebo pozitivním titrem IgE, specifickým pro pyly trav. Dávkování a způsob podání: Léčbu přípravkem ORALAIR smí předepisovat a zahajovat lékař, který je odpovídajícím způsobem vyškolen a má odpovídající zkušenosti s léčbou alergických onemocnění. V případě pediatrické léčby musí být lékař patřičným způsobem vyškolen a mít odpovídající zkušenost s léčbou dětí. Doporučuje se, aby pacient užil první tabletu pod dohledem lékaře a pacient má být po dobu 3 minut sledován. Tento postup umožní pacientovi, aby s lékařem prodiskutoval 1 IR & 3 IR, sublingválne tablety 3 IR, sublingválne tablety případné nežádoucí účinky a možné účinky tohoto přípravku. Dávkování a způsob podání u dospělých, dospívajících a dětí (starších 5 let): Léčba sestává z úvodní léčby (včetně 3-denní fáze navyšování dávky) a udržovací léčby. Úvodní léčba odpovídá prvnímu měsíci léčby přípravkem ORALAIR 1 IR a 3 IR sublingvální tablety: Den 1: 1 x 1 IR tableta - Den 2: 2 x 1 IR tablety - Den 3: 1 x 3 IR tableta. Od druhého měsíce následuje udržovací léčba jednou sublingvální tabletou přípravku ORALAIR 3 IR denně až do konce pylového období. Tableta se musí vložit pod jazyk a nechat zcela rozpustit pod jazykem (po dobu alespoň 1 min) a pak spolknout. Druhý den léčby musí být pod jazyk současně umístěny 2 tablety 1 IR a poté spolknuty. Doporučuje se užívat tablety ráno nalačno.léčba by měla být zahájena přibližně 4 měsíce před očekávaným nástupem pylové sezóny a musí pokračovat po celé období pylové sezóny. S imunoterapií přípravkem ORALAIR u malých dětí (< 5 let) a u pacientů nad 45 let nejsou žádné klinické zkušenosti. Kontraindikace: Přecitlivělost na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku; Současná léčba beta-blokátory; Závažné a/nebo nestabilní astma (FEV1< 7 % předpovídané hodnoty); Závažná imunitní nedostatečnost nebo autoimunitní onemocnění; Maligní onemocnění (například karcinom); Záněty v ústní dutině (například lichen planus, vředy v ústní dutině nebo orální mykóza). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: V případech chirurgického zákroku v ústní dutině, včetně extrakce zubů, je třeba léčbu přípravkem ORALAIR přerušit na 7 dnů, aby se umožnilo hojení v ústní dutině. Poté lze léčbu znovu zahájit předchozí dávkou. Pokud by přerušení trvalo déle, doporučuje se léčbu znovu zahájit předchozí dávkou za lékařského dohledu. Závažné alergické reakce mohou být léčeny adrenalinem. Účinky adrenalinu mohou být potencovány u pacientů léčených tricyklickými antidepresivy a inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) s možnými smrtelnými následky; to je nutné vzít před zahájením specifické imunoterapie v úvahu. Klinické zkušenosti týkající se souběžné vakcinace a léčby přípravkem ORALAIR nejsou k dispozici. Očkovat bez přerušení léčby přípravkem ORALAIR lze po lékařském vyhodnocení celkového zdravotního Dáva zmysel! stavu pacienta. Vzhledem k přítomnosti laktózy by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako je intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce neměli tento léčivý přípravek užívat. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce *) Těhotenství a kojení *) - Během těhotenství se nedoporučuje zahajovat imunoterapii. Jestliže dojde během léčby k otěhotnění, léčba může pokračovat za pečlivého dohledu. Nedoporučuje se zahajovat imunoterapii v průběhu kojení. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje *) - Nežádoucí účinky *) Během léčby přípravkem ORALAIR jsou pacienti vystaveni alergenům, které mohou způsobit lokální a/nebo systémové alergické symptomy. Proto lze během terapie očekávat mírné až středně závažné místní alergické reakce (tj. otoky nebo nepříjemný pocit v ústech). Ve velmi vzácných případech mohou objevit silnější alergické reakce s pocitem otoku hrdla, obtížného polykání či dýchání a změnami hlasu. V takových případech se situace musí neprodleně konzultovat s lékařem a léčba se musí okamžitě přerušit. Předávkování *) Farmakoterapeutická skupina: extrakt alergenů, pyly trav ATC kód: V1AA2 Doba použitelnosti: 2 roky. Druh obalu a velikost balení: Úvodní léčba: 1 x 3 sublingvální tablety 1 IR v malém blistru + 1 x 28 sublingválních tablet 3 IR v blistru. Každý blistr (Alu/alu) sestává z filmu (polyamid/aluminium/polvinylchlorid) na jedné straně a za horka přitavené fólie (aluminium) pokryté lakem (vinyl) na druhé straně. Udržovací léčba: 1 x 3 sublingválních tablet 3 IR v blistru (Alu/alu) sestávajícím z filmu (polyamid/aluminium/polvinylchlorid) na jedné straně a za horka přitavené fólie (aluminium) pokryté lakem (vinyl) na druhé straně. Balení s 1 nebo 3 blistry. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: STALLERGENES S.A. - 6 rue Alexis de Tocqueville - 921 ANTONY Francie REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A): ORALAIR 1 IR & 3 IR 59/1/1-C; ORALAIR 3 IR 59/159/1-C DATUM PRVNÍ REGISTRACE: 1.2.21 DATUM REVIZE TEXTU: 1.2.21. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Léčivý přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Podrobné informace získáte na adrese: Stallergenes CZ s.r.o., Belgická 2, 12 Praha 2, tel.: 222 515 342, fax: 222 518 96, email: info@stallergenes.cz *) úplnou informaci najdete v souhrnu údajů o přípravku (SPC).