100 let pokroku v alergenové imunoterapii

Transkript

1 O a l e r g e n o v é i m u n o t e r a p i i č. 33 červen let pokroku v alergenové imunoterapii VĚDECKÁ PROBLEMATIKA Sublingvální alergenová imunoterapie KVÍZ : Známe už odpovědi na otázky Leonarda Noona?

2 EDITORIAL 100 let alergenové imunoterapie Čteme-li mezi řádky první vědeckou práci, která kdy byla na téma alergenové imunoterapie (AIT) publikována, vidíme odhodlání lékaře oddaného svým pacientům, zvídavou a zkoumající mysl vědce, počátky klinických řešení... Od té doby a zvláště během uplynulých deseti let bylo vykonáno mnoho práce k převedení intuice Leonarda Noona do reality, ve které jsou mechanizmy, účinnost a bezpečnost alergenové imunoterapie ověřeny na základě vědeckých důkazů. Základní studie, farmaceutický vývoj a klinická hodnocení provedená v souladu se standardy 21. století vedly k vývoji prvních registrovaných sublingválních forem alergenové imunoterapie. Platí, že na pozadí vědy a nových technologií jsou lidé. Pokroku v oblasti AIT bylo dosaženo díky společnému úsilí vědců, klinických pracovníků a odborníků z farmaceutických společností. Tento pokrok je v zájmu velkého množství alergických pacientů, alergologů i četných dalších lékařských odborníků. Jde však o mnohem více společnost jako celek je rostoucí měrou informována o závažnosti alergického onemocnění a hledá řešení tohoto problému. V současné době se touto otázkou zabývají národní a evropské zdravotnické orgány i rozhodovací autority. Uměl by si Leonard Noon vůbec představit, jakým vývojem projde imunoterapie až do dnešní doby? Obsah VĚDECKÁ PROBLEMATIKA Sublingvální alergenová imunoterapie 3 L. Mascarell (Francie) FÓRUM Inovační iniciativy v oblasti veřejného zdravotnictví 5 KVÍZ : Známe už odpovědi na otázky Leonarda Noona? 7 Profesor Cezmi A. Akdis Prezident EAACI Švýcarský institut pro výzkum alergií a astmatu (SIAF), Davos, Švýcarsko. Veškeré texty, grafické prvky a loga publikovaná v EXPRESSIONS jsou autorsky chráněna. Autorská práva k nim náleží (pokud není uvedeno jinak) pouze firmě Stallergenes. Jakékoli kopírování části nebo celého obsahu EXPRESSIONS (textů, fotografií, grafů, log nebo jiných elementů podléhajících autorským právům) pro jiné než osobní účely je bez písemného souhlasu firmy Stallergenes zakázáno a porušuje autorská práva podle článku L335-2 zákona o duševním vlastnictví. Expressions Stallergenes Ředitel publikace: Cécile Hilaire. Šéfredaktor: Lise Lemonnier. Zástupce šéfredaktora: Kirsten Vangsgaard. Redakční rada: Victor Alvà, Olivier de Beaumont, Marie David, Franco Frati, Jose-Luis Justicia, Philippe Moingeon, Paola Puccinelli, Jochen Sieber. Grafická úprava: Ektopic. Adaptace a produkce: Signature s.r.o. Manažeři vydání: Christiane Mura, Arielle le Masne. Redaktoři: Lydia Almela, Catherine Huzer, Estelle Pasquier. Vydavatel: Stallergenes, 6 rue Alexis de Tocqueville Antony Cedex, Francie CZ-GEN-DOC

3 Vùdecká problematika Sublingvální alergenová imunoterapie Laurent Mascarell, Antony (Francie) Alergenová imunoterapie (AIT) je jediná kauzální léčba respirační alergie 1. typu. Původní subkutánní aplikace AIT prokázala modifikaci alergického onemocnění a změnila tak léčbu alergie. Z hlediska bezpečnosti však bylo třeba hledat alternativu ve formě neinvazivní slizniční aplikace AIT. Sublingvální podání je nyní již pevně zavedenou a účinnou léčbou. První úspěšné studie zaměřené na alergenovou imunoterapii provedl Noon et al. v roce 1911 na pacientech se sennou rýmou [1, 2]. Je známo, že subkutánní alergenová imunoterapie (SCIT) snižuje jak časné, tak pozdní příznaky i nutnost podání další medikace při léčbě různých alergií 1. typu. Přes svou účinnost je aplikace SCIT limitována nevýhodami, mezi něž patří i nutnost opakovaných injekcí. Možnost indukce tolerance neinvazivní slizniční aplikací alergenů (tj. nazálně, perorálně a sublingválně) se proto v uplynulých dvou desetiletích stala centrem značného zájmu. Ovšem pouze u sublingválního podání bylo na základě mnoha dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií fáze III na velkém počtu pacientů alergických na pyly trav definitivně prokázáno, že se jedná o bezpečnou a účinnou léčbu podporující antigen specifickou toleranci u dospělých i dětí [2 6]. Tento článek diskutuje imunitní mechanizmy související s úspěšnou alergenovou imunoterapií včetně sublingválních/orálních imunitních mechanizmů, a to v souvislosti s bezpečností a účinností sublingvální alergenové imunoterapie (SLIT) jako alternativy ke SCIT. Mechanizmy působení SCIT ve srovnání se SLIT Buněčný zánět Z hlediska mechanizmu (Tabulka 1) inhibuje úspěšná SCIT/SLIT u alergie vyvolané pylem trav nebo roztoči zvýšenou stimulaci adhezních molekul (tj. ICAM-1) a tím brání mobilizaci buněk zánětu (tj. mastocytů, eozinofilů, bazofilů a neutrofilů) v cílových orgánech (kůže, nos, plíce) a uvolnění prozánětlivých mediátorů (tj. histaminu, TAME-esterázy, kininů, PGD2, myeloperoxidázy a sérového eozinofilního kationického proteinu) [2]. Protilátková odpověď Po aplikaci SCIT nebo SLIT u alergie vyvolané pylem trav/stromů nebo roztoči souvisí často zlepšení příznaků pacienta s rychlým zvýšením sérového alergen specifického IgG (nejčastěji jde o protilátky IgG1 a IgG4 s vysokou afinitou), zatímco na závěr imunoterapie je často zjištěno snížení sérového alergen specifického IgE [2, 7]. Protilátky IgG4 vykazují alergen specifické neutralizační vlastnosti, které inhibují vazbu komplexů alergen-ige na buňky zánětu a tím brání uvolnění histaminu [2, 7]. Buněčná odpověď Úspěšná SCIT přeorientuje u atopických pacientů alergen specifické buněčné odpovědi CD4 + T lymfocytů z Th2 na Th1 nejen na systémové úrovni, ale i v cílovém orgánu (nosní sliznice nebo kůže). Dochází tedy ke zvýšené akumulaci cytokinů Th1 (IFNγ, IL12) [2]. Kromě toho SCIT podporuje alergen specifické CD4 + regulační T lymfocyty, pravděpodobně Tr1 nebo buňky CD4 + CD25 +, a zároveň imunomodulační cytokiny (tj. IL10 a TGFβ) v krvi. Také SLIT indukuje systémové změny díky indukci IFNγ a /nebo alergen specifických CD4 + T lymfocytů produkujících IL10 v periferní krvi. Ještě významnější však je, že se po aplikaci SLIT objevují v ústní sliznici místní efektorové mechanizmy se zvýšeným počtem Foxp3 + T lymfocytů [8]. Tyto údaje dokládají, že SCIT a SLIT vykazují obdobné mechanizmy účinku. SLIT využívá výhody tolerance v oblasti ústní sliznice, zvláště díky atypické organizaci slizničního imunitního systému. Charakteristické mechanizmy sublingválního/orálního imunitního systému Stejně jako v kůži byly i v ústní sliznici objeveny Langerhansovy buňky, což jsou klíčové antigen prezentující buňky (APC) se schopností zachycovat alergen in vitro [9, 10]. Tyto buňky mají receptor s vysokou afinitou k IgE (FcεRI) i receptor TLR 4, který spouští indukci regulačních molekul, tj. IDO [indoleamin 2, 3-dioxygenáza], TGFβ a IL10, a podporuje vývoj CD4 + T lymfocytů produkujících IFNγ/IL10 [11]. Podrobná charakterizace orálních buněk APC u myší (tj. myši BALB/c) též potvrdila přítomnost Langerhansových buněk ve sliznici Sublingvální podání je nyní již pevně zavedenou a účinnou léčbou. 3

4 Tabulka 1. n Srovnání imunitních mechanizmů SCIT a SLIT Prozánětlivé buňky Odpověď specifických protilátek Odpovědi CD4 + T lymfocytů SCIT Omezení mobilizace a aktivace mastocytů, eozinofilů, bazofilů Zvýšení sérového IgG4 (blokující protilátky) Zvýšení a poté postupný pokles odpovědi sérových IgE Snížení odpovědi Th2 Indukce Th1 a regulačních T lymfocytů (systémová i lokální) SLIT Omezení mobilizace a aktivace mastocytů, eozinofilů, bazofilů Jen málo prozánětlivých buněk (tj. mastocytů) je umístěno v podslizničních tkáních (navíc daleko od místa aplikace) Zvýšení sérového IgG4 (blokující protilátky) Zvýšení a poté postupný pokles odpovědi sérových IgE Snížení odpovědi Th2 Indukce Th1 a regulačních T lymfocytů (systémová i lokální) Sublingvální/orální tolerogenní dendritické buňky vyvolávající supresivní odpověď Th1/ Treg 4 jako takové, ale odhalila i přítomnost myeloidních a plazmacytoidních APC v podslizničních tkáních [12]. Hlavně však byly v lamina propria detekovány makrofágům podobné tolerogenní buňky exprimující β-integrin (CD11b), které zachycují a transportují alergen ze sliznice do spádových lymfatických uzlin. Podporují tak in vivo vývoj supresivních CD4 + T lymfocytů produkujících supresivní IL10/IFNγ. Kromě orálních Langerhansových buněk se tedy při indukci tolerance pomocí SLIT předpokládá i zapojení sublingválních/orálních buněk podobných makrofágům, neboť tyto buňky byly zjištěny i ve sliznici lidských úst. Další výhodou SLIT je, že sublingvální sliznice má jen málo prozánětlivých buněk, tj. mastocytů a eozinofilů [13 15], díky čemuž existuje podstatně nižší riziko alergické reakce, než když je alergen aplikován injekčně. Závěry SLIT má vysoký profil bezpečnosti. Klinická účinnost SLIT byla doložena u alergické rýmy (vyvolané pyly trav/stromů a roztoči) u dospělých i dětí. SCIT a SLIT využívají obdobných imunitních mechanizmů: inhibice mobilizace buněk zánětu, indukce alergen specifického IgG4 s blokující aktivitou a imunitní odchylky CD4 + T lymfocytů z Th2 na Th1 s indukcí regulačních buněk (IL10, TGF-ß a Foxp3; systémově i lokálně). Orální sliznice je privilegované místo imunitní tolerance: tolerogenní Langerhansovy buňky (IL10, TGF- ß, IDO) a buňky podobné makrofágům podporují suprimující CD4 + T lymfocyty s produkcí IFNγ/IL10; prozánětlivé buňky (tj. mastocyty) jsou navíc umístěné v podslizničních tkáních daleko od místa podání alergenů. 1. Noon L. Lancet 1911; 2: Canonica G et al. Allergy 2009; 64: Dahl R et al. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: Horak F et al. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: Durham SR et al. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: Francis JN et al. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: Scadding GW et al. Clin Exp Allergy 2010; 40: Allam JP et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: Allam J-P et al. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: Allam JP et al. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: Mascarell L et al. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: Marcucci F et al. Allergy 2007; 62: Allam JP et al. Allergy 2008; 63: Mascarell L et al. Clin Exp Allergy 2009; 39: James LK Durham SR. Clin Exp Allergy 2008; 38: Moingeon P et al. Allergy 2006; 61: Novak N et al. Trends Mol Med 2008; 14: Otázka pro profesora Stephena R. Durhama National Heart & Lung Institute, Imperial College Londýn (Velká Británie) Jak lze podle Vašeho názoru vysvětlit klinickou účinnost SLIT? Jakou roli hrají podle Vás prozánětlivé buňky v bezpečnostním profilu SLIT ve srovnání se SCIT? Byla prokázána účinnost SCIT i SLIT na alergickou rýmu, a to zvláště u sezónní polinózy [2]. Pokud jde o mechanizmus jejich působení, existují tam podobnosti i rozdíly. Bylo prokázáno, že obě metody potlačují alergický zánět v cílových orgánech, přičemž dochází k supresi periferních Th2 odpovědí (i když se nejedná o konzistentní poznatek), stimulaci fenotypových odpovědí Treg a později k imunitní odchylce ve prospěch odpovědi Th1 [16, 17]. SCIT i SLIT souvisejí se zvýšením periferní protilátkové odpovědi IgG4, IgG a IgA. Je zajímavé, že i když se zvýšení IgG a IgG4 u SCIT zdá být ve srovnání se SLIT desetinásobné, schopnost séra blokovat tvorbu komplexu alergen IgE se jeví podobná u obou druhů léčby, což by znamenalo, že sublingvální aplikace antigenu může vést k efektivnějším funkčním odpovědím IgG [8]. V nedávné době jsme prokázali zvýšení exprese Fox p3-pozitivních T lymfocytů v sublingvální sliznici po po 12měsíční léčbě léčbě SLIT (pyly trav) oproti placebu [8]. Zatímco SCIT i SLIT indukují systémové změny u T lymfocytů a protilátkových odpovědí, periferní změny tohoto typu jsou výraznější po SCIT. V protikladu s tím lokální aplikace vysokých dávek alergenu do klidného a tolerogenního prostředí sublingvální sliznice bez zánětu aktivuje další lokální mechanizmy, pravděpodobně prostřednictvím tolerogenních signálů z dendritických buněk působících místně a prostřednictvím regionálních lymfatických uzlin [17, 18]. Kromě toho snížená systémová biologická dostupnost po sublingvální aplikaci v kombinaci s relativním nedostatkem buněk zánětu v bukální sliznici může vysvětlit zvýšenou bezpečnost SLIT ve srovnání se SCIT.

5 FÓRUM Inovační iniciativy v oblasti veřejného zdravotnictví V celé Evropě i ve světě vzniká stále více iniciativ s cílem zvyšovat informovanost o alergických onemocněních a respiračních patologických stavech a omezit tak jejich negativní vliv na každodenní život pacientů. Uvedeme si několik příkladů. Finsko se připravuje na budoucnost programem Alergie Po úspěchu programu zaměřeného na astma v letech (70% snížení počtu dní hospitalizace z důvodu astmatu) se Finsko nyní zaměřuje na omezení vlivu alergií na společnost a omezení nákladů na léčbu alergií. Program má 6 hlavních cílů: Prevence rozvoje alergických příznaků (především bojem se znečištěním a kouřením v budovách), jejímž cílem je dosažení 20% snížení prevalence astmatu, alergické rýmy, ekzému a kontaktních alergií. Podpora indukce alergické tolerance spíše než striktní a někdy bezdůvodné vyloučení kontaktu s alergeny: cílem programu je omezit na polovinu eliminační diety předepsané v důsledku potravinových alergií. Zkvalitnění diagnózy alergie prostřednictvím optimalizované péče na specializovaných pracovištích. Omezení alergií jako nemocí z povolání na polovinu. Zvýšení rozpočtu pro prevenci a léčbu těžkých alergií a jejich exacerbací. Omezení nákladů spojených s alergickými stavy o 20 %. Česká republika: Informováním a osvětou ke kvalitnější léčbě astmatu Šíření znalostí a doporučení (ARIA, GINA) mezi lékaři a zdravotnickými pracovníky je důležitou součástí cílů ČIPA (Česká iniciativa pro astma). Cílem je informovat odbornou i laickou veřejnost o nových poznatcích v diagnostice, prevenci a léčbě astmatu a pomáhat je uvádět do praxe. ČIPA též poskytuje podporu astmatikům, a to především prostřednictvím osvětových programů zaměřených na léčbu. Podporuje dobrý vztah mezi pacientem Finsko se v současné době zaměřuje na omezení dopadu alergií na společnost. VÍCE INFORMACÍ NALEZNETE V PRÁCI: Haahtela T et al. Allergy Programme Working Group. Finnish Allergy Programme time to act and change the course. Allergy 2008; 63:

6 a lékařem prostřednictvím svých internetových stránek, které například umožňují přímé položení otázek odborníkům online, mají oddíl často kladených otázek a umožňují přístup k interaktivním nástrojům, jako je online test kontroly astmatu. Každoročně jsou v rámci celosvětového dne astmatu organizovány kampaně pro zvyšování informovanosti a další aktivity zaměřené na širokou veřejnost, případně příležitostné jednorázové akce, jako je den spirometrie na ulici. Jsou organizovány informační kampaně zaměřené na učitele od mateřských až po střední školy a je podporován dialog mezi rodiči a učiteli dětí postižených alergiemi. ČIPA vydává odborné tiskové materiály nejen pro odbornou, ale i laickou veřejnost, sestavuje videoprogramy i televizní pořady o astmatu. Maďarská nadace Akce proti ambrózii Austrálie na cestě ke zdraví Jednou z klíčových součástí reformy zdravotnictví probíhající v Austrálii je prevence. Pozornost je zaměřena na souvislosti mezi chronickými onemocněními a rizikovým chováním (v případě astmatu se jedná o kouření a obezitu). Cílem je snaha omezit prevalenci těchto exogenních faktorů odpovědných za špatné zdraví velkého počtu Australanů, a to především sociálně slabších osob a původních obyvatel, kteří jsou i nadále nejvíce postiženými skupinami. Další inovací je zavedení elektronické zdravotní karty, která je dostupná prostřednictvím internetu. Karta vede pacienty k tomu, aby převzali odpovědnost za své vlastní zdraví, a usnadňuje sdílení informací mezi různými poskytovateli zdravotní péče. Ti tak budou mít snadný přístup k přesným informacím o anamnéze svých pacientů, včetně informací o užívaných léčivých přípravcích, výsledcích testů a alergiích, které umožní předcházet chybám v léčbě a zabrání provádění zbytečných testů. V Maďarsku je 2,5 milionů osob postižených respirační alergií (asi jedna čtvrtina populace), z nichž je 56 % alergických na pyl ambrózie. Tato alergie je hlavní příčinou alergické rýmy u dětí i dospělých a často je doprovázena senzibilizací na pelyněk a trávy. Nadace Akce proti ambrózii byla vytvořena z iniciativy pana Jánose Ádera, člena Evropského parlamentu. Cílem nadace je poskytovat podporu postiženým pacientům, kteří potřebují léčbu alergenovou imunoterapií (AIT). Po celé zemi nadace také podporuje vznik pracovišť zaměřených na léčbu AIT. Podle dr. Katalin Baloghové, členky Maďarské společnosti pro alergologii a klinickou imunologii (MAKIT Magyar Allergológiai és Klinikai Immunológiai Társaság), je Maďarsko zemí nejvíce znečištěnou ambrózií v celé Evropě. I když jsou v současné době prováděné eradikační programy úspěšné, bude trvat léta, než uvidíme jakékoliv hmatatelné účinky na zdraví populace. Alergici často nejsou ochotni podstoupit symptomatickou léčbu, která může být opakovaná a zdlouhavá. Hledají trvalejší řešení, která zmírní jejich příznaky. Proto mají stále větší zájem o AIT. 6

7 KVÍZ : Známe už odpovědi na otázky Leonarda Noona? Londýn, rok 1911: Leonard Noon poprvé aplikuje pacientům s alergickou rýmou subkutánní injekční formu alergenové imunoterapie (v té době známou jako profylaktická inokulace ). Článek na toto téma publikovaný v časopise Lancet [1] již vznesl některé základní otázky týkající se nového modelu léčby: - jak účinná je alergenová imunoterapie (AIT) u alergické rýmy? - jak lze aplikaci AIT optimalizovat? - lze rýmu alergenovou imunoterapií definitivně vyléčit? Leonard Noon následně předává svou práci kolegovi Dr. Freemanovi na dobu své vynucené nepřítomnosti v řádu několika měsíců. Tuberkulóza mu však bohužel zabránila, aby se ke svému výzkumu vrátil. Této nemoci podlehl o pouhé dva roky později, ve věku 35 let. Práce Leonarda Noona však byla zanechána v dobrých rukou. Nejdříve v ní pokračovali lékaři z nemocnice St. Mary s Hospital v Londýně a poté řada dalších týmů po celém světě, což dokládají četné publikace o alergenové imunoterapii. Těchto 100 let základního a klinického výzkumu proběhlo ve znamení: - soustavného pokroku ve snaze pochopení mechanizmů alergie a její léčby, - vyšší informovanosti o vlivu alergické rýmy na každodenní život pacientů, - a samozřejmě ve znamení velkého pokroku v optimalizaci léčby, a to především díky vývoji sublingvální formy AIT. Největší dopad Noonova výzkumu byl však zaznamenán během uplynulých 10 let, a to díky vývoji nové kategorie léčivých přípravků: tablet pro sublingvální alergenovou imunoterapii. Jejich účinnost a bezpečnost je doložena v souladu se standardy 21. století, tj. v souladu s medicínou založenou na důkazech. Vybrali jsme několik nejvýznamnějších publikací vydaných v uplynulém desetiletí a zveme Vás k jejich průzkumu pomocí několika otázek níže (možná je jedna až všechny správné odpovědi). 1. Od 20. století představuje alergie zásadní zdravotní problém na všech pěti kontinentech. Podle Mezinárodní studie astmatu a alergií u dětí (ISAAC, studie fáze III) [2] je průměrná prevalence rinokonjunktivitidy u dětí ve věku 13 a 14 let přibližně: A 10 % B 15 % C 25 % Vliv alergické rýmy (AR) na kvalitu života pacientů je předmětem stále většího počtu studií [3, 4]. Tyto studie dokládají, že: A U studenta s AR je vyšší pravděpodobnost, že propadne u zkoušek B Sezónní AR a intermitentní AR může způsobit problémy se spánkem C Těžká AR narušuje spánek více než středně těžká AR Už Leonard Noon se hlouběji zaměřil na oční příznaky alergických pacientů. Která z následujících tvrzení o RTSS (celkové skóre příznaků rinokonjunktivitidy) jsou pravdivá? [5, 6] A Jedná se o celkové skóre příznaků, které je v praxi užitečné, ale nikdy se nepoužívá v klinických hodnoceních B Bere v úvahu 3 hlavní příznaky alergické rýmy C Bere v úvahu oční příznaky 7

8 4. Pylové extrakty použité Leonardem Noonem byly připraveny Dunbarovou metodou. Souběžně se standardizací přírodních alergenových extraktů se současný vývoj zaměřuje na využití rekombinantních alergenů [7] A Rekombinantní alergen z pylu břízy se nazývá rbetv1 B Bylo dokázáno, že alergenová imunoterapie na bázi rekombinantních alergenů je účinná při léčbě příznaků AR u pacientů alergických na pyl břízy C Alergenová imunoterapie pomocí rekombinantních alergenů nevyvolává žádnou specifickou imunitní odpověď Subkutánní aplikace byla prvním způsobem podání, který byl u alergenové imunoterapie použit. Její účinnost je však spojena s rizikem systémových nežádoucích účinků. Při SCIT je hlášena [8]: A Jedna systémová reakce na 100 injekcí B Jedna systémová reakce na injekcí C Jedna systémová reakce na injekcí Leonard Noon vznesl otázku účinnosti alergenové imunoterapie travními pyly již v roce Trvalo dalších téměř 100 let, než začala být tato technika hodnocena pomocí kritérií medicíny založené na důkazech. Podle přehledu literatury, který v roce 2010 provedl Calderon et al. [9] a který zahrnuje 33 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií: A Kvalita studií je relativně stejná bez ohledu na metodu podání B Studie provedené se sublingválními tabletami s obsahem přírodních extraktů poskytují vysokou míru důkazů u dospělých i dětských pacientů C K závěrům u alergoidů nelze dospět, neboť k nim neexistuje dostatečné množství publikovaných dat Nyní je možné aplikovat alergenovou imunoterapii ve formě tablet s obsahem travních pylů. Tyto tablety: A Jsou účinné už v první pylové sezóně B Ve srovnání s placebem snižují skóre příznaků u dětí a dospívajících postižených AR způsobenou travními pyly C Byly hodnoceny v randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích Proč je k léčbě pacientů alergických na pyly trav vhodnější alergenová vakcína s obsahem směsi různých trav? [10] A Směs lépe reprezentuje přirozené podmínky expozice a senzibilizace B Směs poskytuje konzistentní a vyvážené složení hlavních a vedlejších alergenů při rozšiřování repertoáru epitopů T a B lymfocytů C Směs tomky, jílku, srhy, lipnice a bojínku představuje široce rozšířené druhy v celé Evropě a severní Americe 1- Noon L. Lancet 1911; 1: Aït-Khaled N et al. ISAAC Phase Three Study Group. Allergy 2009; 64: Walker S et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: Léger D et al. Arch Int Med 2006; 166: Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: Pauli G et al. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: Bernstein DI et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 104: Calderon M et al. Allergy 2010; 65: Moingeon P et al. Clin Exp Allergy 2008; 8: Řešení: Otázka 1: B; Otázka 2: A, B, C; Otázka 3: C; Otázka 4: A, B; Otázka 5: B; Otázka 6: B, C; Otázka 7: A, B, C; Otázka 8: A, B, C