Masarykova univerzita Přírodovědecká fakulta Institut biostatistiky a analýz Odhady parametrů kvality screeningového programu karcinomu prsu v České republice Rigorózní práce Brno 2009 Lucie Burešová
Obsah Abstrakt...4 Abstract...4 Poděkování...7 1.Motivace...8 2.Úvod...10 2.1.Karcinom prsu...10 2.1.1.Karcinom prsu...10 2.1.2.Incidence a mortalita ve světě a v ČR...11 2.1.3.Typy nádorů prsu...12 2.2.Screening...14 2.2.1.Screeningové programy...14 2.2.2.Randomizované klinické studie...15 2.2.3.Screeningové programy ve světě...18 2.2.4.Screeningový program v ČR...22 2.3.Data management...24 2.4.Účinnost screeningu...27 2.4.1.Indikátory kvality...27 2.4.2.Účinnost běžícího screeningového programu v ČR...29 2.4.3.Parametry kvality screeningového programu...32 3.Metodika...35 3.1.Odhady parametrů kvality mamografického screeningu...35 3.1.1.Používané modely...35 3.1.2.Odhady nelineární metodou nejmenších čtverců (NLS)...39 3.1.3.Odhady použitím Bayesovských metod (Bayes)...40 3.2.Definice modelů pro odhad parametrů kvality mamografického screeningu v ČR...40 3.2.1. 1. model (NLS)...41 3.2.2. 2. model (NLS + Bayes)...41 3.2.3. 3. model (Bayes)...41 3.2.4. 4. model (Bayes)...41 3.2.5. 5. model (Bayes)...41 3.2.6. 6. model (Bayes)...42-2 -
4.Výsledky...44 4.1.Vstupní data pro odhady parametrů modelů...44 4.1.1. 1. model (NLS)...44 4.1.2. 2. model (NLS + Bayes)...45 4.1.3. 3. model (Bayes)...45 4.1.4. 4. model (Bayes)...46 4.1.5. 5. model (Bayes)...46 4.1.6. 6. model (Bayes)...47 4.1.7.Pravděpodobnosti přechodu...47 4.1.8.Senzitivita celého programu...48 5.Diskuse...49 6.Závěr...52 7.Seznam tabulek...53 8.Seznam obrázků...54 9.Seznam zkratek...55 10.Literatura...56 11.Přílohy...60-3 -
Abstrakt Organizovaný screeningový program rakoviny prsu byl v České republice zahájen v září roku 2002. Bezplatná preventivní mamografická vyšetření jsou poskytována ženám ve věku 45-69 let. Velice důležitými parametry v hodnocení kvality screeningového programu a vývoje onemocnění rakovinou prsu jsou: střední doba trvání preklinické screeningem detekovatelné fáze (nádor je bez klinických příznaků, ale je možno ho odhalit screeningovým testem mamografií), která je nazývána mean sojourn time, senzitivita mamografie (schopnost testu odhalit nádor), overdiagnosis (podíl nádorů, které neprogredují do stavu s klinickými příznaky) a senzitivita programu (pravděpodobnost, že nádor, který se vyvine u ženy navštěvující screeningový program, bude ve screeningu skutečně nalezen). Tyto parametry není možné pozorovat přímo, lze je však odhadnout na základě matematických modelů. Tyto velice zásadní parametry byly odhadnuty pro ženy ve věkové skupině 50-59 let a 60-69 let účastnící se českého screeningového programu. Bylo použito celkem šest různých modelů založených na markovských řetězcích a odhad parametrů byl proveden metodou nejmenších čtverců pro nelineární regresi nebo Bayesovskými metodami. Pro odhad byly použity počty vyšetřených žen a nádorů diagnostikovaných ve screeningu během prvních tří kol probíhajících v letech 2002-2007. Odhady mean sojourn time, senzitivity mamografie, senzitivity celého programu a overdiagnosis jsou ve shodě s výsledky na základě klinických studií i plošných screeningových programů. Klíčová slova: mamografický screening, rakovina prsu, markovské řetězce Abstract Organized breast cancer screening program in the Czech Republic was initiated in September 2002. Free biennial preventive mammography examinations are offered to women aged 45-69. Important parameters in assessing the quality of the program and natural history of breast cancer are: mean duration of the preclinical screen-detectable phase (the carcinoma is without clinical signs but it could be found by the screening test - mammography), which is called mean sojourn time, sensitivity of mammography (capability of the test to detect cancer), overdiagnosis (the proportion of cancers which would not have progressed to disease with clinical signs) and program sensitivity (probability that a tumour arising in a population subjected to screening will be - 4 -
diagnosed at screening). These parameters are not directly observable; however, they can be estimated using mathematical models. These crucial parameters were estimated for women in age groups 50-59 years and 60-69 years attending Czech mammography screening program. Six different Markov chain models were constructed and estimation of the parameters of interest was performed using non-linear least squares or Bayesian methods. For the estimation number of women screened and number of screendetected cancers in three subsequent screening rounds during years 2002-2007 was used. Estimated mean sojourn time, sensitivity of mammography, program sensitivity and overdiagnosis correspond with results from clinical trials and population-based screening programs. Key words: mammography screening, breast cancer, Markov chains - 5 -
Prohlašuji, že jsem předkládanou práci vypracovala samostatně a všechny použité zdroje jsou citovány v seznamu použité literatury. Datum:. Podpis: - 6 -
Poděkování Ráda bych poděkovala svým kolegům z Institutu biostatistiky a analýz, MUDr. Pavlu Andresovi, MBA a Mgr. Odřeji Májkovi, za odborné konzultace v oblasti medicíny i statistiky. Za dlouhodobé vedení při tvorbě vědeckých publikací bych chtěla poděkovat Doc. RNDr. Ladislavu Duškovi, PhD. Za trpělivost, toleranci a podporu patří dík také mému manželovi Petru Burešovi. - 7 -
1. Motivace Incidence řady onkologických onemocnění neustále roste. Rakovina prsu je nejčastějším onkologickým onemocněním u žen, zvláště ve vyspělých zemích, proto screeningové programy, jejichž snahou je prevence onemocnění a nebo, jako v případě karcinomu prsu, detekovat onemocnění co nejdříve a zlepšit tak kvalitu léčby a redukovat mortalitu na toto onemocnění, nabývají stále více na svém významu. Celkem 8 randomizovaných klinických studií bylo provedeno na různých místech světa a jejich předmětem zkoumání bylo, zda mamografický screening (případně spolu s jinými vyšetřovacími metodami) vede k významnému poklesu mortality na karcinom prsu ve srovnání s běžnou zdravotní péčí. Závěrem těchto studií byl až 30% pokles mortality na karcinom prsu v testované skupině oproti skupině kontrolní. Na základě těchto výsledků byly v řadě zemí zavedeny populační screeningové programy, nejčastěji nejprve v určité oblasti s postupným rozšiřováním na celonárodní úroveň. Screeningové programy v různých oblastech se liší svým nastavením, nejčastěji intervalem mezi jednotlivými vyšetřeními, používanými screeningovými metodami a věkem žen zahrnutých do programu, protože i incidence a charakteristiky tohoto onemocnění jsou pro různé oblasti různé. Před nastavením nového populačního screeningu byly vždy provedeny pilotní projekty, avšak na mnohem menším vzorku než klinické studie. Provádět klinické studie na určité populaci a pro několik možných nastavení programu není možné. Stejně tak i primární cíl screeningového programu, kterým je pokles mortality na karcinom prsu, je pozorovatelný až v horizontu několika desítek let. Z těchto důvodů je nutné sledovat kvalitu screeningového programu už od jeho zavedení a z průběžných výsledků usuzovat na potenciální efekt programu v redukci mortality. Jednou z možností průběžného hodnocení screeningového programu jsou tzv. indikátory kvality, které jsou pravidelně vyhodnocovány a měly by dosahovat hodnot doporučených evropskými guidelines. Pro zhodnocení vhodného nastavení screeningového programu pro určitou cílovou populaci jsou klíčové parametry kvality screeningového programu, mezi než patří délka trvání preklinického stádia neboli mean sojourn time (MST), senzitivita screeningového testu, tedy mamografie, senzitivita celého programu, která závisí na senzitivitě screeningového testu a intervaly mezi screeningovými vyšetřeními, a incidence neprogresivních nádorů, tedy takových, které jsou zachyceny ve screeningu, ale za situace bez screeningu by nikdy diagnostikovány nebyly, protože zůstávají po celou dobu v preklinickém stádiu (bez klinických příznaků) a nijak neovlivňují kvalitu života své nositelky. - 8 -
Cílem této práce je právě odhad parametrů kvality mamografického screeningového programu v ČR pro ženy ve věkové skupině 50-59 let a 60-69 let. Přínosem této práce by mělo být zhodnocení těchto parametrů a na jejich základě posouzení vhodnosti nastavení screeningového programu pro zkoumané věkové skupiny. - 9 -
2. Úvod 2.1. Karcinom prsu 2.1.1. Karcinom prsu Karcinom prsu je nejčastějším onkologickým onemocněním u žen. Ve vyspělých zemích výskyt tohoto onemocnění stále vzrůstá, čímž se stává plošným problémem řady států. Rizikové faktory vzniku karcinomu prsu nejsou kompletně známé, řada různých faktorů však již byla prokázána jako významná ve vztahu ke vzniku tohoto onemocnění. Rizikové faktory lze rozdělit do několika hlavních skupin faktory životního stylu, faktory osobní anamnézy, hormonální a gynekologické faktory, genetické faktory a jiné. Z faktorů životního stylu byly v epidemiologických studiích prokázány zvýšená konzumace alkoholu a obezita jako faktory zvyšující riziko vzniku karcinomu prsu. U kouření není závěr jednoznačný, zvýšená fyzická aktivita působí jako protektivní faktor. Důležitým faktorem jsou také stravovací návyky, kde roli hraje hlavně složení stravy. Mezi faktory osobní anamnézy je nejvýznamnějším rizikovým faktorem vyšší věk. U žen nad 50 let je zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu. Dalšími rizikovými faktory z této skupiny jsou rasa a geografická oblast, kde rozdílné riziko je u různých etnických skupin i v různých geografických oblastech. Zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu je spojené také s vyšší tělesnou výškou, vyšším středním krevním tlakem a výskytem histopatologické změny v prsní tkáni. Další skupinou rizikových faktorů jsou hormonální a gynekologické faktory, kde prokázané zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu je spojeno s dřívějším nástupem menarché, vyšším věkem v době menopauzy, vyšším věkem v době prvního porodu, nižším počtem porodů. Naopak kojení nebo provedení ovarektomie a vztah k věku, ve kterém byla tato operace provedena, snižují riziko vzniku karcinomu prsu. Hormonální léčba může zvyšovat riziko onemocnění, záleží však na věku v době zahájení užívání a délce užívání těchto přípravků. V řadě studií bylo prokázáno zvýšené riziko ve vztahu s užíváním orální hormonální antikoncepce. Genetické faktory souvisí s výskytem malignit v rodinné anamnéze, což zvyšuje riziko vzniku karcinomu prsu. Známé predispoziční geny jsou BRCA-1 a BRCA-2. Mezi jiné rizikové faktory lze zařadit vzdělání, místo bydliště, životní prostředí a psychologické aspekty, které se také podílejí na míře rizika vzniku karcinomu prsu (1.). - 10 -
2.1.2. Incidence a mortalita ve světě a v ČR V České republice jsou všechna nově vzniklá onkologická onemocnění i úmrtí z důvodu onkologických onemocnění hlášeny do Národního onkologického registru (NOR). Sběr těchto dat byl zahájen již v roce 1977, tedy informace o vývoji incidence a mortality onkologických diagnóz v České republice jsou na velice vysoké úrovni. Na obrázku (Obrázek 1) je zobrazena incidence a mortalita karcinomu prsu u žen v České republice. U mužů je výskyt karcinomu prsu nesrovnatelně nižší a jeho epidemiologický význam zanedbatelný. Data z NOR jsou vždy dostupná s 2-3letým zpožděním, vzhledem k validacím údajů, které probíhají, proto nejnovější dostupné údaje o nově diagnostikovaných a zemřelých jsou z roku 2005. Na křivce je vidět neustálý vzrůstající trend v incidenci karcinomu prsu, i když v posledních dvou letech mírně klesá. To může být způsobeno běžícím screeningovým programem a bude diskutováno v další kapitole. Dochází i k mírnému poklesu mortality, což dokumentuje značné pokroky v léčbě karcinomu prsu vzhledem k vysoké incidenci tohoto onemocnění. Obrázek 1: Incidence a mortalita karcinomu prsu u žen v ČR. Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR Na rozdíl od jiných onkologických diagnóz v případě karcinomu prsu nezaujímá Česká republika čelní místo v počtech výskytu tohoto onemocnění. Při porovnání věkově standardizované incidence (na evropský standard) na 100 000 žen zaujímala Česká republika v odhadech pro rok 2006 v pořadí - 11 -
23. místo mezi evropskými státy (2.). Srovnání věkově standardizované incidence a mortality s evropskými státy je na obrázku (Obrázek 2). Belgie Irsko Nizozemí Francie Švýcarsko Švédsko Dánsko Velká Británie Island Německo Finsko Maďarsko Lucembursko Norsko Itálie Portugalsko Malta Španělsko Rakousko Kypr Slovinsko Makedonie Česká republika Albánie Řecko Chorvatsko Bosna a Hercegovina Polsko Bulharsko Estonsko Slovensko Srbsko a Černá hora Litva Rusko Lotyšsko Rumunsko Bělorusko Ukrajina Moldávie Incidence Mortalita ČR - incidence ČR - mortalita 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Počet na 100 000 žen Obrázek 2: Srovnání incidence a mortality s evropskými státy 2.1.3. Typy nádorů prsu Karcinom prsu není jednotná skupina onemocnění, ale jedná se o nádory různých histologických - 12 -
typů, charakteristik a různé prognózy. Ve screeningovém programu je mimo záchytu invazivních karcinomů (C50) důležitým faktorem i záchyt karcinomů in situ (D05). Základní dělení a nejčastěji se vyskytující karcinomy jsou na obrázku (Obrázek 3). IN SITU INVAZIVNÍ DUKTÁLNÍ LOBULÁRNÍ Duktální Invazivní Duktální in situ Lobulární Invazivní Lobulární in situ Obrázek 3: Typy nádorů prsu Neinvazivní karcinomy Lobulární neinvazivní karcinom (LCIS) je charakteristický proliferací malých pravidelných nekohezivních buněk v terminální části lalůčků a duktů bez porušení bazální membrány. Přítomnost LCIS zvyšuje riziko výskytu invazivního karcinomu 8krát. Duktální neinvazivní karcinom (DCIS) je skupina cytologicky, strukturálně a prognosticky odlišných epiteliálních proliferativních lézí, které ve většině případů vycházejí z terminální části lalůčků. DCIS představuje heterogenní skupinu lézí, které se liší morfologicky, biologicky a molekulárně geneticky, a všechny jsou spojeny se signifikantně vyšším rizikem vzniku invazivního karcinomu. Invazivní karcinomy Duktální invazivní karcinom vzniká v blízkosti mlékovodů a infiltruje nejbližší tkáň prsu. - 13 -
Jedná se o nejčastější typ nádoru prsu, na který připadá 65-80 procent všech případů rakoviny prsu. Tubulární invazivní karcinom je varianta invazivního duktálního karcinomu s příznivou prognózou, která sestává z dobře diferencovaných tubulárních struktur vystlaných jednořadým duktálním epitelem. Čistý tubulární karcinom prsu tvoří méně než 2% invazivních karcinomů, oproti invazivnímu duktálnímu karcinomu bývá menší, je spojen s menším rizikem uzlinových metastáz a vyskytuje se u starších pacientek. Mucinózní karcinom je méně častým typem, pro nějž je charakteristické výrazné zmnožení hlenu. Medulární karcinom je dobře ohraničený a má o něco lepší prognózu než ostatní invazivní karcinomy prsu. Jeho výskyt je méně než 2%. Medulární karcinom je častější u pacientek s mutací genu BRCA-1. Pagetův karcinom je v podstatě vždy hlouběji uložený duktální karcinom, který se šíří do oblasti epidermis bradavky. Jeví se jako zánětlivé onemocnění kůže, k symptomům patří svědění, zčervenání a bolestivost v oblasti prsní bradavky Lobulární karcinom se rozvíjí v lalůčcích a představuje asi 10 procent případů rakoviny prsu. Variantami lobulárního invazivního karcinomu jsou alveolární, tubulolobulární, pleomorfní, s buňkami pečetního prstenu, s růstem tvaru indiánských šišek. Tyto karcinomy mají menší buňky než duktální karcinom, tvoří lobulární struktury. Metaplastické karcinomy představují heterogenní skupinu nádorů klasifikovanou podle histopatologických znaků. Patří sem např. velkobuněčný skvamózní karcinom, vřetenobuněčný skvamózní karcinom, adenoskvamózní karcinom, smíšený epiteliální/mezenchymální metaplastický karcinom,... 2.2. Screening 2.2.1. Screeningové programy Prevenci můžeme rozdělit na tzv. primární a sekundární prevenci. Primární prevence se snaží předcházet vzniku onemocnění, to však v případě karcinomu prsu není možné vzhledem k tomu, že nejsou kompletně známé rizikové faktory tohoto onemocnění nebo není možné je vlastní vůlí ovlivnit. Oproti tomu sekundární prevence se snaží o včasné odhalení již existujícího onemocnění, což umožňuje méně agresivní a účinnější léčbu a vede k poklesu mortality na toto onemocnění. Mezi sekundární prevenci patří i mamografický screening karcinomu prsu. - 14 -
Preklinická fáze onemocnění Nedetekovatelné onemocnění Lead time Sojourn time Klinická fáze onemocnění t 1 t 3 t 2 Čas Screeningové vyšetření Obrázek 4: Vývoj onemocnění vzhledem ke screeningu Vývoj onemocnění karcinomem prsu lze rozdělit do několika fází (Obrázek 4): nedetekovatelné onemocnění onemocnění v rané fázi, které není odhalitelné screeningovou vyšetřovací metodou, v t 1 začíná preklinická fáze, ve které onemocnění nemá žádné klinické příznaky, je však možné ho detekovat screeningovým testem, délka trvání této fáze je t 2 t 1 a nazývá se sojourn time. V čase t 2 se objeví klinické příznaky a začíná klinická fáze onemocnění. Pokud dojde k detekci karcinomu screeningovým vyšetřením v čase t 3, interval t 2 t 3 se nazývá lead time a je to doba, o kterou byla diagnóza díky probíhajícímu screeningovému programu uspíšena. Čím dříve je karcinom ve svém růstu zachycen, tím lepší je prognóza onemocnění, vyšší pravděpodobnost úspěšnější a méně agresivní léčby. Snahou screeningu tedy není zabránit vzniku onemocnění rakovinou prsu, ale diagnostikovat nádor co nejdříve a zlepšit tak kvalitu života a přežití postižené pacientky. 2.2.2. Randomizované klinické studie V 60. - 80. letech minulého století proběhlo po celém světě celkem 8 randomizovaných klinických studií zkoumajících vliv mamografického screeningu na mortalitu na karcinom prsu (Tabulka 1). - 15 -
HIP Studie Two-county Malmö Stockholm Gothenburg Edinburg CNBSS-1 CNBSS-2 Test. skupina Kontrol. skupina Věkový rozsah (roky) 30239 30756 40-69 77080 55985 40-74 21088 21195 >45 40318 20000 40-64 21650 29961 39-59 28628 26026 45-64 25214 25216 40-49 19711 19694 50-59 Časové období Let od zahájení 1966-1970 1977-1985 1976-1986 1981-1985 1982-1991 1978-1987 1980-1988 1980-1988 Vyšetřovací metoda Screening. interval (měsíce) 2MM + CBE 12 18 1MM 24 (<50) 33 (>=50) 20 2MM 18-24 10 1MM 28 11 2MM 18 10 CBE 2MM první, poté 1MM 12 24 14 2MM + CBE 12 7 2MM + CBE 12 7 Pokles mortality (95% IS) 25% (-) 30% (15 42) 4% (-35 32) 26% (-10 50) 14% (-37 46) 17% (-18 42) - 36% (-121 16) 3 (-52 38) Tabulka 1: Přehled randomizovaných studií vlivu screeningu na mortalitu na karcinom prsu (2MM mamografie ve dvojí projekci; 1MM mamografie v jedné projekci; CBE klinické vyšetření prsu; IS interval spolehlivosti) První z těchto studií byla Newyorská studie HIP (Health Insurance Plan of Greater New York). Do studie bylo zahrnuto celkem asi 62 000 žen ve věku 40-64 let. Randomizace na testovanou a kontrolní skupinu a zařazování žen do programu trvalo od prosince 1963 do června 1966. Testované skupině byl nabídnut screening pomocí klinického vyšetření prsu a mamografie ve dvou projekcích. První vyšetření proběhlo při vstupu a další 3 vyšetření vždy v ročním intervalu. Deset let po zahájení studie byl prokázán 30% pokles mortality v testované skupině oproti kontrolní (4.) a po 18 letech byl tento pokles asi 25% (3.). Švédská Two-county studie probíhala ve dvou hrabstvích Östergotland a Kopparberg. Do studie byly zařazovány ženy ve věku 40-74 let a náběr probíhal v letech 1977 až 1981. Do testované skupiny bylo zařazeno celkem 77 080 žen a do kontrolní skupiny 55 985 žen. Vyšetřovací metodou byla mamografie v jedné projekci. Screeningový interval pro ženy ve věku 40-49 let byl 24 měsíců, pro ženy ve věku 50-74 let to bylo 33 měsíců. V roce 1985 byla k mamografii pozvána i kontrolní - 16 -
skupina. Po 13 i 20 letech od zahájení studie byl prokázán významný 30% pokles mortality na karcinom prsu v testované skupině oproti skupině kontrolní (5., 6.). Další švédská studie probíhala v Malmö od října 1976 a byly do ní zařazeny ženy ve věku 45-69 let. Ženy narozené v určitém roce byly randomizovány zvlášť do testované nebo kontrolní skupiny. Do testované skupiny bylo nakonec zařazeno 21 088 žen a do kontrolní 21 195 žen. Ženám v testované skupině byl nabídnut screening v intervalech 18-24 měsíců a vyšetřovací metodou byla mamografie v prvních dvou kolech ve dvou projekcích, v dalších kolech byla prováděna mamografie buď v jedné nebo ve dvou projekcích podle hustoty prsní tkáně. Plánovaný konec studie byl v prosinci 1986, kdy nebyl prokázán žádný rozdíl v mortalitě na karcinom prsu mezi testovanou a kontrolní skupinou. Po prvních sedmi letech po zahájení studie byl dokonce kumulativní podíl úmrtí na karcinom prsu vyšší v testované skupině než v kontrolní, ale na konci studie byl zase vyšší počet úmrtí v kontrolní skupině (7.). Při srovnání mortality na karcinom prsu u žen pouze ve věkové skupině 55 let a více byl nalezen 20% pokles mortality. K neprokázání hypotézy o celkovém poklesu mortality na karcinom prsu došlo zřejmě jednak z důvodu poměrně nízké účasti pozvaných žen ve screenigu a jednak proto, že určitá část žen z kontrolní skupiny se z vlastní vůle také podrobila mamografickému vyšetření. Ve Stockholmu byla zahájena randomizovaná studie k prokázání rozdílu mezi mamografií v jedné projekci a žádnou intervencí v roce 1981. Do studie byly zařazovány ženy ve věku 40-64 let. Randomizace probíhala na základě individuálního data narození a do testované skupiny bylo nakonec zařazeno 40 318 žen, zatímco do kontrolní skupiny to bylo 20 000 žen. Proběhla pouze dvě screeningová kola. Druhé kolo bylo dokončeno v roce 1985 a následně byly v roce 1986 pozvány k jednomu mamografickému vyšetření i ženy z kontrolní skupiny. Po průměrné době sledování 11 let byl zaznamenán nevýznamný 26% pokles mortality v testované skupině oproti skupině kontrolní. Při srovnání účinnosti pouze u žen ve věku 50-64 let byl prokázán signifikantní 38% pokles mortality na karcinom prsu (8.). V Gothenburgu byla zahájena randomizovaná studie v prosinci 1982 a zařazovány byly ženy ve věku 39-59 let. Interval mezi vyšetřeními v testované skupině byl 18 měsíců a vyšetřovací metodou byla mamografie ve dvojí projekci. Screening probíhal v letech 1982 1991 a následné sledování mortality na karcinom prsu probíhalo až do konce roku 1996. Byl nalezen nevýznamný 14% pokles mortality v testované skupině oproti skupině kontrolní. Od listopadu 1987 byly pozvány ke screeningu i ženy z kontrolní skupiny. Pro nové hodnocení byla použita poissonovská regrese a byly sestaveny dva různé modely: vliv na úmrtí na nádory diagnostikované během screeningové fáze studie, jak byly vyhodnoceny nezávislou Endpoint Committee (EPC model); vliv na úmrtí z důvodu všech nádorů prsu diagnostikovaných až do prosince 1996 podle národního onkologického - 17 -
registru a úmrtního registru (SCB follow-up model). Nevýznamný 21% pokles mortality na karcinom prsu byl nalezen použitím EPC modelu a použitím SCB follow-up modelu vyšel 23% pokles mortality na hranici statistické významnosti (9.). Do studie probíhající v Edinburgu byly zařazovány v letech 1978-1981 ženy ve věku 45-64 let a v letech 1982-1985 ženy ve věku 45-49 let. Do testované skupiny bylo zařazeno 28 628 žen a do kontrolní skupiny 26 026 žen. Byla provedena bloková randomizace, která však nedokázala zajistit srovnatelnost dvou skupin např. v úmrtnosti z důvodu kardiovaskulárních onemocnění. Po sedmi letech byl prokázán 17% pokles mortality v testované skupině (10.), po 14 letech byl tento pokles pouze 13%, při adjustaci na sociálně-ekonomický status vzrostl na 21% (11.). V Kanadě byly v letech 1980 1988 provedeny dvě studie. První z nich zařazovala ženy ve věku 40-49 let. Celkem 50 430 žen bylo pozváno na úvodní klinické vyšetření. Při tomto vyšetření byla polovina žen randomizována do testovací skupiny, které byla v ročních intervalech nabízena mamografie spolu s klinickým vyšetřením prsu, a druhá polovina do kontrolní skupiny. Prvních 62% žen se zúčastnilo čtyřletého programu, ostatní tříletého. Po sedmi ani po 13 letech nebyl prokázán žádný vliv na mortalitu na karcinom prsu (12., 13.). Druhá kanadská studie probíhala paralelně, zařazovala však ženy ve věku 50-59 let a srovnávala přínos mamografie jako screeningové metody oproti screeningu pomocí klinického vyšetření prsu. Celkem 39 405 žen bylo tedy randomizováno do dvou skupin, z nichž testované skupině byla každoročně nabízena mamografie spolu s klinickým vyšetřením prsu a kontrolní skupině pouze klinické vyšetření prsu. Po 7 letech byl nalezen 3% pokles mortality na karcinom prsu v testované skupině (14.). Design této studie neumožňuje srovnání v poklesu mortality na karcinom prsu ve skupině se screeningem oproti běžné péči. Toto srovnání bylo provedeno použitím modelu MISCAN (15.) a za předpokladu, že screening pomocí klinického vyšetření prsu způsobí pokles v mortalitě na karcinom prsu 20,5% ve srovnání s žádným screeningem, byl odhadnut přínos samotné mamografie na pokles mortality na karcinom prsu na 13,6 34,1%. Tato studie má jistá omezení v tom, že zúčastněné ženy byly dobrovolnice, tedy se lišily v některých demografických charakteristikách oproti běžné kanadské populaci, dokonce byla v této skupině zjištěna vyšší incidence karcinomu prsu než celkový kanadský průměr. 2.2.3. Screeningové programy ve světě Na základě výsledků randomizovaných studií, které prokázaly až 30% pokles mortality z důvodu karcinomu prsu, začaly být postupně ve světě zaváděny organizované screeningové programy. Řada těchto programů vznikla jako regionální v určité části a postupně byla zavedena až na národní úroveň. Přehled screeningových programů zavedených v zemích, které odpověděli na dotazník o - 18 -
stavu screeningových programů je v tabulce (Tabulka 2). Tyto informace pochází z roku 2002 a zdrojem je ICSN (International Cancer Screening Network), která monitoruje stav a hodnotí výsledky jednotlivých screeningových programů (16.). Česká republika je členem této organizace. Nový sběr dat o screeningových programech proběhl v roce 2008, ale aktualizované výsledky bohužel ještě nejsou k dispozici. Základem všech screeningových programů je mamografické vyšetření. Jednotlivé programy se liší kombinací vyšetřovacích metod, věkem zvaných žen a intervalem mezi jednotlivými vyšetřeními. Ve Velké Británii byl národní program zahájen v roce 1988 a je určen pro ženy ve věku 50-64 let. Vyšetření jsou prováděna ve tříletém intervalu a vyšetřovací metodou je mamografie ve dvou projekcích, která v roce 1995 nahradila mamografii v jedné projekci. Většinou je prováděno dvojí čtení. Rozsah programu na národní úroveň byl dosažen v 90. letech (17.) V Nizozemí byl národní program mamografického screeningu zahájen v roce 1989 a je určen pro ženy ve věku 50-74 let, které jsou zvány k mamografickému vyšetření ve dvouletých intervalech. Národní mamografický screening v Německu byl zahájen až na konci roku 2005/ počátku 2006, je organizován pro ženy ve věku 50-70 let, které jsou zvány k vyšetření ve dvouletých intervalech a provádí se dvojí čtení mamografických snímků (18.). Ve Finsku byl zahájen národní screeningový program v roce 1987 a byl zaváděn postupně. Nabízen je ženám ve věku 50-69 let a interval mezi vyšetřeními je dvouletý (19.). Ve Švédsku jsou screeningové programy podle rozhodnutí vlád jednotlivých hrabství. Asi v polovině hrabství je screening nabízen ženám ve věku 40 až 74 let, v druhé polovině ženám 50 až 74 let. Prováděna je mamografie ve dvou projekcích (20.). V Austrálii byl organizovaný screeningový program zahájen v roce 1991. Pro ženy ve věku 50-69 let je poskytován zdarma, vyšetření mamografií ve dvou projekcích je prováděno ve dvouletých intervalech a ženy jsou vždy po dvou letech opakovaně zvány k dalšímu vyšetření. Programu se však mohou zúčastnit všechny ženy už od věku 40 let (21.). V USA organizace U.S.Preventive Services Task Force, the National Cancer Institute, the American Cancer Society a další doporučují screening ženám od 40 let v intervalu 1-2 roky (22., 23., 24.). V Singapuru byl po pilotních studiích provedených v letech 1993-1996 zahájen první organizovaný screeningový program v Asii a to v lednu roku 2002 (25.). V Maďarsku začal celonárodní screeningový program v lednu roku 2002. Je nabízen ženám ve věku 45-65 let, vyšetřovací metodou je mamografie prováděná ve dvouletých intervalech (26.). V Japonsku začal screeningový mamografický program v roce 2000 pro ženy ve věku od 50 let a v roce 2004 začala být mamografie poskytována i ženám od 40 let (27.). Na Novém Zélandu byl národní screeningový program zahájen v roce 1998 pro ženy ve věku 50-64 - 19 -
let, od roku 2005 se mohou programu dobrovolně účastnit všechny ženy ve věku 45-69 let. Vyšetřovací metodou je mamografie ve dvouletých intervalech (28.). V Dánsku funguje screeningový program pouze ve třech krajích ze 16, kde je nabízen ženám ve věku 50-69 let ve dvouletých intervalech (29.). - 20 -
Oblast/ stát Typ programu Rok zahájení Evropa Vyšetřovací metoda Věkový rozsah pro MM Screeningový interval 40-49 let nad 50 let Dánsko Regionální 1991 MM 50-69 NA 2 Francie Národní s regionální implementací 1989 MM+CBE 50-74 NA 2 Island Národní 1987 MM+CBE 40-69 2 2 Itálie Národní s regionální implementací 2000 MM 50-69 NA 2 Lucembursko Národní 1992 MM 50-69 NA 2 Nizozemí Národní 1989 MM 50-74 NA 2 Norsko Národní 1996 MM 50-69 NA 2 Portugalsko Regionální 1990 MM+CBE+BSE 45-64 2 2 Španělsko Regionální 1990 MM 45-69 2 2 Švédsko Regionální 1986 MM 40-74 1,7 2 Švýcarsko Regionální 1999 MM 50-69 NA 2 Velká Británie Severní Amerika Kanada USA Jižní Amerika Národní 1988 MM 50-64 NA 3 Národní s implementací v provinciích Systém mamografického registru 1988 MM+CBE 50-69 NA 2 1995 MM+CBE 40 1 až 2 1 až 2 Uruguay Národní 1990 MM+CBE+BSE 40-64 1 1 Střední východ Izrael Národní 1997 MM 50-74 NA 2 Asie/ Pacifik Austrálie Národní s implementací ve státech 1991 MM 50-69 NA 2 Japonsko Národní 2002 MM+CBE 50-69 NA 2 Nový Zéland Národní 1998 MM 50-64 NA 2 Tabulka 2: Mamografické screeningové programy ve světě. Zdroj:16. (MM mamografie; CBE klinické vyšetření prsu; BSE samovyšetření prsu) - 21 -
2.2.4. Screeningový program v ČR V současné době je organizace mamografického screeningu upravena Metodickým opatřením č. 12 (Doporučený standard při poskytování a vykazování výkonů screeningu nádorů prsu v České republice), které vyšlo ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví ČR v říjnu 2002 a aktualizovanou verzí v částce 2/2007. Organizovaný screeningový program v České republice byl zahájen v září roku 2002. Průběh programu, dodržování stanovených pravidel a vědecký rozvoj projektu je v České republice garantován Komisí pro screening nádorů prsu Ministerstva zdravotnictví ČR a Komisí odborníků pro mamární diagnostiku. Na organizaci, řízení a kontrole screeningového programu se také odborně podílí Asociace mamodiagnostiků České republiky. Program je určen pro ženy ve věku 45-69 let, kterým je nabízeno bezplatné vyšetření ve dvouletých intervalech. Program je však otevřen všem ženám od 40 let, zároveň je možné zkrátit interval mezi vyšetřeními na roční, ale to s finančním příspěvkem klientky. Vyšetřovací metodou je mamografie ve dvou projekcích, většinou je prováděno jedno čtení, v případě potřeby dvojí čtení mamogramu. V současné době probíhá screening na 66 akreditovaných screeningových centrech (Obrázek 5). Seznam akreditovaných screeningových center je uveden v příloze č. 1. Více informací o českém mamografickém screeningu lze nalézt na www.mamo.cz (60.) Na rozdíl od většiny evropských screeningových programů neexistuje v ČR adresné zvaní klientek. Screeningový program je ženám nabízen prostřednictvím sdělovacích prostředků a doporučením praktických lékařů nebo gynekologů. Tato skutečnost negativně ovlivňuje množství žen účastnících se celonárodního screeningového programu. - 22 -
Obrázek 5: Mapa akreditovaných screeningových center Z tohoto důvodu byl v polovině roku 2007 zahájen pilotní projekt zvaní žen k mamografickému screeningu, organizovaný Všeobecnou zdravotní pojišťovnou České republiky, jehož cílem bylo ověřit možnosti zvýšení účasti českých žen na vyšetřeních. Pozvány byly klientky Všeobecné zdravotní pojišťovny, které neměly v posledních 3 letech žádný záznam o mamografickém vyšetřením. Jednalo se o ženy ve věku 45-69 let, které jsou cílovou skupinou screeningového programu, na rozdíl od běžné účasti v programu u pozvaných žen nebyla vyžadována žádanka od praktického lékaře nebo gynekologa. V rámci pilotního projektu byly však ke screeningu pozvány i ženy ve věku 70-74 let, kterým nejsou screeningová vyšetření běžně poskytována. Ve věkové skupině 45-69 let bylo pozváno celkem 491 294 žen a vyšetřeno bylo 79 862 žen, míra účasti tedy dosáhla 16,3%. Ve věkové skupině 70-75 let bylo pozváno celkem 107 343 žen, z nichž vyšetřeno bylo 25 729 žen, což odpovídá míře účasti 24,0%. Celkově bylo tedy pozváno 598 637, z nichž bylo vyšetřeno asi 18% žen a u těchto vyšetřených žen bylo odhaleno 846 karcinomů. Na základě dosažených výsledků lze doporučit pokračování ve zvaní žen do mamografického screeningu, neboť zájem žen a dynamika účasti vykazují rostoucí tendenci. Zvaní žen by mělo být podporováno mediálními a edukačními kampaněmi (30.). - 23 -
2.3. Data management Datový audit (tj. sběr a statistické zpracování dat) mamografického screeningu v ČR je zajišťován Obrázek 6: Datový model centrální databáze mamografického screeningu Institutem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity. Centrálním úložištěm dat screeningového - 24 -
programu v České republice je databáze provozovaná v relačně databázovém systému Oracle 11g. Data jsou sbírána v každém centru zvlášť a jejich zasílání v anonymizované formě do Institutu biostatistiky a analýz probíhá ve dvou kolech v prvním kole (na jaře) jsou sesbírány veškeré aktuální záznamy z jednotlivých center. Data se kontrolují z hlediska integrity a jsou importována do centrální databáze. Dále probíhá validace záznamů, tedy snaha o odhalení nelogických nebo chybných záznamů, které jsou součástí validačního reportu. Validační report mimo seznamu sporných údajů obsahuje i sumární statistiky naimportovaných záznamů. Validační reporty jsou doručeny do center a jsou uspořádány tak, aby bylo možno potenciálně chybné údaje vyhledat a opravit v primárních datech. Seznam položek validačního reportu je uveden v příloze č. 2. Další kolo sběru dat probíhá na podzim, kdy by už záznamy zasílané z center měly obsahovat opravená data za předchozí rok. (31.). Prevalentní vyšetření Věková skupina žen Pozitivní mamogram Negativní mamogram Následné vyšetření Karcinom Bez nálezu Intervalový karcinom První incidentní vyšetření Nikdy nevyšetřené Pozitivní mamogram Negativní mamogram Následné vyšetření Karcinom Bez nálezu Intervalový karcinom Následné incidentní vyšetření Obrázek 7: Schéma screeningových vyšetření Pro sběr dat z mamografického screeningu byl vyvinut speciální softwarový nástroj MaSc (32.). Není vyžadováno, aby všechna centra využívala právě systém MaSc, nicméně v případě užívání jiného systému je pro účely datového auditu nutné exportovat data v předepsaném formátu. - 25 -
Program MaSc umožňuje digitalizaci, import, bezpečnou archivaci a export všech údajů, ale může sloužit i jako plnohodnotný informační systém s kompletní správou dat o klientkách. Ve volitelných modulech umožňuje také objednávání klientek a výkaznictví pro zdravotní pojišťovny. V databázi jsou v několika tabulkách uloženy základní informace o vyšetřených ženách, provedených screeningových i diagnostických vyšetřeních. Databáze rovněž obsahuje údaje o nalezených ložiscích a zkouškách stálosti mamografu. Další tabulky obsahují informace o smazaných a modifikovaných záznamech a dočasná data pro využití při importu. Datový model centrální databáze mamografického screeningu je uveden na obrázku (Obrázek 6). V centrální databázi jsou tedy sbírána data o jednotlivých klientkách, provedených screeningových mamografiích, veškerých doplňujících vyšetřeních až po konečnou diagnózu. Nejsou však už sbírány údaje o léčbě a přežívaní pacientek. Screeningová vyšetření se provádějí ve stanovených intervalech, u českých žen ve dvouletém intervalu. Schéma screeningové procesu je na obrázku (Obrázek 7). Mamografie je schopná odhalit nádory v preklinickém stádiu, tedy takové, které se nijak klinicky neprojevují, její senzitivita však není 100%. Stává se tedy, že některé existující nádory nejsou při screeningovém vyšetření odhaleny a v době mezi dalším plánovaným preventivním vyšetření jsou diagnostikovány na základě klinických příznaků. Jsou i takové nádory, které se vyvinou do klinické fáze (s klinickými příznaky) v intervalu kratším než je stanovený interval mezi mamografickými vyšetřeními. Všechny tyto karcinomy, u kterých se objeví klinické příznaky mezi screeningovými vyšetřeními, se nazývají intervalové karcinomy. K diagnostice těchto intervalových karcinomů může dojít v akreditovaných screeningových centrech, ale zároveň i v diagnostických centrech, tedy mimo národní screeningový program. Veškerá nově vzniklá nádorová onemocnění jsou v ČR hlášena do Národního onkologického registru (NOR), kde jsou tedy kompletní informace o karcinomech nalezených ve screeningu i mimo screeningový program. Podíl intervalových karcinomů je jedním z velice důležitých parametrů, podle kterých lze usuzovat na funkčnost screeningového programu. V ČR v současné době bohužel ještě neexistuje individuální propojení dat sesbíraných v MaSc a NOR, a tedy vzhledem k možnosti záchytu intervalových karcinomů mimo screeningová centra není možné stanovit celkový počet intervalových karcinomů (Obrázek 8). - 26 -
Screeningový program Ženy neúčastnící se screeningového programu Screeningové centrum Diagnostické centrum Intervalový karcinom Ca nalezený ve screeningu Negativní vyšetření Ca nalezený ve screeningu Intervalový karcinom Intervalový karcinom Ca mimo scr. program MaSc NOR Obrázek 8: Schéma sběru dat 2.4. Účinnost screeningu 2.4.1. Indikátory kvality Vzhledem k tomu, že cílem mamografického screeningu je pokles mortality na karcinom prsu, který je v populaci pozorovatelný až po několika desítkách let po zahájení programu, existují charakteristiky, nazývané indikátory kvality, které jsou stanovitelné už v počátcích běžícího programu, a lze z nich usuzovat na budoucí efektivitu screeningového programu (33.). Běžně a opakovaně hodnocenými indikátory kvality v českém screeningovém programu jsou indikátory týkající se validity screeningových testů, předoperační diagnostiky a prognostických faktorů nádorů nalezených ve screeningu: - Validita screeningových testů detekční míra (detection rate - počet žen s diagnózou zhoubného nádoru prsu na 1000 screeningových vyšetření) podíl doplňujících vyšetření (further assessment rate) - 27 -
podíl žen pozvaných k doplňujícímu vyšetření (recall rate) - Předoperační diagnostika poměr počtů benigních a maligních otevřených biopsií - Prognostické faktory nádorů nalezených ve screeningu (pouze nepředléčené nádory) podíl pokročilých zhoubných nádorů (TNM stadium II a více) podíl invazivních zhoubných nádorů o podíl pn0 zhoubných nádorů mezi invazivními o podíl minimálních zhoubných nádorů (do 10 mm, pt1a + pt1b) mezi invazivními Detekční míra je počet žen s diagnózou zhoubného nádoru prsu na 1000 provedených screeningových vyšetření. Podle evropských guidelines by měla detekční míra v prevalentním screeningu dosahovat minimálně trojnásobku očekávané incidence (incidence neovlivněné screeningovým programem), v dalších kolech by měla být alespoň 1,5 násobkem očekávané incidence. Stanovení vhodného rozmezí detekční míry ve screeningovém programu vychází ze vzorečku pro detekční poměr, který je v prevalentním screeningu dán vztahem P s =MS, kde M je délka preklinické screeningem detekovatelné fáze a S je senzitivita testu. Detekční poměr v incidentním screeningu (následující kola) je navíc závislý i na délce screeningového intervalu: Q s = S 1 e r 1 1 S e r, kde r je délka screeningového intervalu, je míra přechodu z preklinické do klinické fáze a S je opět senzitivita testu. Míru přechodu lze vyjádřit jako 1/M (34.). Dalším důležitým indikátorem je podíl doplňujících vyšetření. Vysoký podíl doplňujících vyšetření indikuje nízkou schopnost screeningového vyšetření vyloučit hledanou chorobu. Podíl žen pozvaných k doplňujícímu vyšetření je oproti předchozímu indikátoru stav, kdy vyšetření neproběhne ve stejný den a je nutná další návštěva lékařského zařízení. Jeho hodnotu je výhodné snižovat, aby se neprodlužovalo čekání klientek na konečný výsledek diagnostiky a nenavyšovaly se náklady na cestování. Z kategorie indikátorů kvality týkajících se předoperační diagnostiky je nejpodstatnější poměr počtů benigních a maligních otevřených biopsií. Operace by vzhledem k dostupnosti moderních zobrazovacích a mikroinvazivních metod neměla být součástí diagnostického procesu, ale až léčebným zásahem, proto je cílem co nejvíce minimalizovat počet operovaných benigních nálezů. Snahou screeningového programu je vyhledávat malé a tedy snáz léčitelné nádory. Podíl pokročilých zhoubných nádorů by měl tedy být relativně nízký. Podíl invazivních zhoubných - 28 -
nádorů ze všech nádorů detekovaných screeningem by měl být zase relativně vysoký. Některé in situ karcinomy jsou sice spojeny s vyšším rizikem výskytu invazivního karcinomu, ale příliš velký záchyt těchto nádorů vede k detekci i takových karcinomů, které by nikdy neprogredovaly do klinického stádia a tedy neovlivnily život svojí nositelky (overdiagnosis). Při detekci těchto nádorů dochází i k léčbě, která vzhledem k povaze karcinomu není nezbytná (overtreatment). Podíl pn0 zhoubných nádorů mezi invazivními a podíl minimálních zhoubných nádorů je snahou maximalizovat, protože právě tyto karcinomy mají ze screeningového programu očekávaný benefit. Seznam všech indikátorů kvality a jejich hodnoty doporučené European guidelines je uveden v příloze č. 3. 2.4.2. Účinnost běžícího screeningového programu v ČR Za celou dobu fungování mamografického screeningu již bylo vyšetřeno 1 067 836 žen, u kterých bylo provedeno celkem 1 611 582 vyšetření. Screeningový program může dobře fungovat pouze tehdy, když jsou ženy vyšetřovány opakovaně ve stanoveném intervalu mezi jednotlivými vyšetřeními. V ČR bylo již 467 689 žen vyšetřeno nejméně dvakrát, zúčastnily se tedy dalšího screeningového kola. Celkem u 7 835 žen byl v rámci screeningového programu diagnostikován karcinom prsu, 73% těchto nádorů bylo ve stádiu ptis a pt1 (nádory neinvazivní nebo ve velikosti do 2 cm). Na konci roku 2007 bylo vyšetřeno 51,5 % všech žen, které měly v průběhu let 2002-2007 nárok na vyšetření. 30měsíční pokrytí mamografickým screeningem dosáhlo ke konci roku 2007 49,6% žen ve věku 45-69 let a regionálně dosahuje pokrytí mamografickým screeningem až téměř 70 %. Opakovaně se hodnotí klíčové indikátory kvality (viz. Kapitola 2.4.1). Vývoj těchto zásadních indikátorů kvality českého mamografického screeningu je uveden v tabulce (Tabulka 3). - 29 -
Kalendářní rok 2005 2006 2007 Počet žen se screeningovou mamografií 317060 340357 468923 Počet žen s diagnostikovaných zhoubným nádorem prsu 1443 1563 2490 Detekční míra 4,6 4,6 5,3 Počet žen s doplňujícím vyšetřením 56844 53565 63051 Podíl žen s doplňujícím vyšetřením 17,90% 15,70% 13,40% Počet pozvání k doplňujícímu vyšetření 11939 10430 13533 Podíl pozvání k doplňujícímu vyšetření 3,80% 3,10% 2,90% Počet žen operovaných s benigním výsledkem 290 197 245 Počet žen operovaných s maligním výsledkem 1256 1339 2062 Poměr benigní:maligní operace 0,23 0,15 0,12 Počet nepředléčených nádorů 1397 1513 2427 Počet pokročilých nádorů (TNM II+) 438 438 626 Podíl pokročilých nádorů 31,40% 28,90% 25,80% Počet invazivních nádorů 1280 1364 2167 Podíl invazivních nádorů 91,60% 90,20% 89,30% Počet invazivních nádorů s negativním výsledkem vyšetření mízních uzlin (pn0) 838 893 1387 Podíl invazivních pn0 nádorů 65,50% 65,50% 64,00% Počet minimálních (do 10 mm) invazivních nádorů 459 501 747 Podíl minimálních invazivních nádorů 35,90% 36,70% 34,50% Tabulka 3: Vývoj klíčových indikátorů kvality v letech 2005-2007 v ČR. Zdroj: 35. Z tabulky je patrný pozitivní vývoj hlavních indikátorů kvality v průběhu jednotlivých let běžícího screeningového programu detekční míra postupně vzrůstá, naopak klesá podíl žen s doplňujícím vyšetřením a podíl žen pozvaných k doplňujícímu vyšetření. Klesá poměr počtu maligních a benigních operací, výrazně klesá podíl pokročilých nádorů (35.). Vývoj těchto indikátorů v čase dokumetuje postupné zlepšování kvality mamografického screeningu v ČR a z výsledků je patrné, jak důležité je sledování indikátorů kvality pro monitoraci potenciálního efektu mamografického screeningu na karcinom prsu. Vliv screeningového programu je patrný i na celkové epidemiologické situaci v ČR (Obrázek 9). Po - 30 -
zahájení organizovaného programu došlo ke zřetelnému nárůstu incidence z důvodu vysokého záchytu karcinomů u poprvé vyšetřených žen. V následujících letech výrazně vzrůstá podíl žen vyšetřených v dalších kolech, což se projevuje na celopopulační situaci poklesem incidence (tzv. harvesting effect). Obrázek 9: Vývoj incidence a mortality karcinomu prsu (C50) v ČR. Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR Vzhledem k tomu, že cílem mamografického screeningu je diagnostikovat nádory v co nejčasnějších stádiích, projevuje se jeho efekt výrazně i na rozložení klinických stádií nově diagnostikovaných karcinomů (Obrázek 10). - 31 -
Obrázek 10: Vývoj zastoupení klinických stádií karcinomu prsu v ČR. Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR 2.4.3. Parametry kvality screeningového programu V kapitolách 2.4.1. a 2.4.2. byly uvedeny indikátory kvality, které umožňují hodnocení kvality screeningového programu hned od jeho počátku. Jsou však i další parametry kvality, zejména takové, které ovlivňují nejlepší nastavení programu pro zkoumanou populaci nebo umožňují sledovat, zda je existující nastavení opravdu vhodné. Tyto parametry není možno odhadnout přímo na základě sbíraných dat, ale lze je odhadnout za pomoci vhodného modelu. Důležitým parametrem pro zhodnocení vhodného výběru intervalu mezi screeningovými vyšetřeními je mean sojourn time (MST), tedy odhad střední délky trvání preklinického stádia v populaci. Pokud je mean sojourn time příliš krátký, není ani možné screeningový program organizovat, protože vyšetření by musela být příliš častá, což by zřejmě pro účastníky takového programu nebylo akceptovatelné, navíc v případě mamografického screeningu je každé vyšetření spojeno i s určitou radiační zátěží. Senzitivita testu (S) je schopnost mamografie odhalit existující karcinom. Aby screeningový program fungoval, musí mít používaný test dostatečně velkou sensitivitu, aby nedocházelo k častým falešně negativním nálezům. - 32 -
Na základě senzitivity testu, průměrné délky trvání preklinického stádia a intervalu mezi screeningovými vyšetřeními lze stanovit senzitivitu celého programu (PS), což je pravděpodobnost, že karcinom, který se vyskytne u ženy zapojené do screeningového programu, bude skutečně ve screeningu zachycen a neprojeví se na základě klinických příznaků mezi dvěma vyšetřeními jako intervalový karcinom. Čím vyšší je senzitivita celého programu, tím lépe program funguje. Nízká senzitivita programu se projevuje vysokým výskytem intervalových karcinomů a může být dána buď krátkým sojourn time a nedostatečným intervalem mezi vyšetřeními nebo příliš nízkou senzitivitou screeningového testu. Dalším zajímavým parametrem, který lze zjistit pouze použitím matematického modelování, je overdiagnosis (O), tedy detekce karcinomů ve screeningu, které by v situaci bez screeningu nikdy zachyceny nebyly, protože nikdy neprogredují do klinického stádia a tedy nejsou život ohrožující. Velice zjednodušené odhady některých z těchto parametrů mohou být získány z dat sbíraných v rámci screeningového programu (36.): Za předpokladu 100% senzitivity testu a žádné overdiagnosis lze odhadnout MST jako: MST=P / I, kde P je počet nalezených karcinomů na tisíc žen vyšetřených screeningovým vyšetřením při prevalentním vyšetření, tedy detekční míra, a I je incidence onemocnění na tisíc žen v populaci, kde neprobíhá screening. Senzitivita testu by měla být co nejvyšší, ale žádný test není schopen dosáhnout 100% senzitivity. Proto intervalové karcinomy jsou dvojího typu ty, co byly přítomny v preklinické fázi, ale nebyly odhaleny screeningovým vyšetřením a druhým typem jsou rychle rostoucí nádory, které se vyvinuly a byly diagnostikovány na základě klinických příznaků mezi dvěma screeningovými vyšetřeními. Nelze bezpečně rozhodnout, do které skupiny intervalový karcinom patří, a pro jednoduchý odhad senzitivity předpokládáme, že intervalové karcinomy zachycené do jednoho roku od screeningového vyšetření patří do skupiny těch, které již byly přítomny, ale nebyly screeningovým vyšetřením detekovány, ostatní předpokládáme jako nově vzniklé intervalové karcinomy. Za těchto zjednodušujících předpokladů je odhadem senzitivity testu: S= C s C s F i, kde C s je celkový počet karcinomů detekovaných ve screeningu za dobu trvání programu a F i je celkový počet intervalových karcinomů, které se vyskytly do jednoho roku po negativním screeningovém vyšetření za celou dobu programu. Odhadem senzitivity programu je v podstatě podíl karcinomů, které byly nalezeny ve screeningu a lze ji vyjádřit jako: C s PS =, kde C C s C s je opět celkový počet karcinomů detekovaných ve screeningu za dobu trvání i - 33 -
programu a C i je celkový počet intervalových karcinomů, které se vyskytly mezi všemi intervaly mezi vyšetřeními. Tyto jednoduché odhady jsou limitovány jednak řadou omezujících předpokladů, které nemusí být úplně správné a jednak v situaci českého mamografického programu nejsou dost dobře stanovitelné hlavně vzhledem k nekompletnosti informací o intervalových karcinomech. Také není možné přímo stanovit incidenci v populaci, kde neprobíhá screening, protože žádná kontrolní skupina v uspořádání celonárodního screeningového programu neexistuje a použití historických dat nemusí být vhodné vzhledem k postupnému nárůstu incidence a existenci šedého screeningu (neorganizované preventivní vyšetřování žen před zahájením organizovaného screeningového programu), jehož objem není možné odhadnout. Z tohoto důvodu budou pro odhad těchto parametrů použity modely postavené na markovských řetězcích, které umožňují mnohem realističtější odhady. - 34 -