SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ACTONEL 5 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: natrii risedronas 5 mg v 1 potahované tabletě (odpovídá acidum risedronicum 4.64 mg). Pomocné látky viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: žluté, oválné potahované tablety označené RSN na jedné straně a 5 mg na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba postmenopauzální osteoporózy: ke snížení rizika vertebrálních fraktur. Léčba potvrzené postmenopauzální osteoporózy: ke snížení rizika fraktury kyčelního kloubu. Prevence osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem osteoporózy (viz bod 5.1). K udržení nebo nárůstu kostní hmoty u postmenopauzálních žen podstupujících dlouhodobou (déle než 3 měsíce) systémovou léčbu kortikosteroidy v dávkách odpovídajících > 7.5 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu. 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučená denní dávka u dospělých je 1 tableta 5 mg perorálně. Absorpce Actonelu je ovlivněna jídlem, pro zajištění adekvátní absorpce by měli pacienti užívat Actonel podle následujících pravidel: Před snídaní: nejméně 30 minut před prvním denním jídlem, jiným léčivým přípravkem, nebo nápojem (jiným než čistá voda). V případě, že Actonel nemůže být podáván před snídaní, je možné jej užívat mezi jednotlivými jídly nebo večer vždy ve stejnou denní dobu, se zvláštním zřetelem na následující doporučení, aby se zajistilo podání Actonelu na prázdný žaludek: Mezi jednotlivými jídly: Actonel by měl být užíván nejméně dvě hodiny před nebo nejméně dvě hodiny po jakémkoli jídle, jiném léčivém přípravku nebo pití (jiném než čistá voda). Večer: Actonel by měl být užíván nejméně dvě hodiny po posledním denním jídle, jiném léčivém přípravku nebo pití (jiném než čistá voda) a nejméně 30 minut před ulehnutím. Pokud dojde k vynechání dávky, je možné užít Actonel před snídaní, mezi jídly nebo večer podle instrukcí uvedených výše. Tablety je nutno polykat celé, nerozpouštět v ústech ani nekousat. Pro usnadnění transportu tablety do žaludku se Actonel užívá ve vzpřímené poloze a zapíjí se sklenicí čisté vody (> 120 ml). Pacienti by neměli po dobu 30 minut od požití tablety ulehnout (viz bod 4.4). 1/7
Mělo by se zvážit doplňkové podávání kalcia a vitamínu D v případě, že jejich dietetický příjem není postačující. Starší pacienti: Žádné úpravy dávkování nejsou nutné, protože biologická dostupnost, distribuce a eliminace u starších pacientů (nad 60 let) v porovnání s mladšími byly obdobné. Děti: Bezpečnost a účinnost Actonelu u dětí a mladistvých není stanovena. 4.3 Kontraindikace Známá přecitlivělost na risedronát sodný nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku. Hypokalcémie (viz bod 4.4). Těhotenství a kojení. Závažné zhoršení renálních funkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Jídla, nápoje (jiné než čistá voda) a léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty (jako jsou vápník, hořčík, železo, hliník) mohou interferovat s absorpcí bisfosfonátů a neměly by se užívat současně s Actonelem (viz bod 4.5). Pro zachování požadované účinnosti je nutné přesně dodržovat doporučené dávkování (viz bod 4.2).Účinnost bisfosfonátů v léčbě postmenopauzální osteoporózy byla ověřena u pacientek s nízkou kostní denzitou (BMD T-skóre v oblasti kyčle nebo bederní páteře - 2,5 SD) a/nebo prevalentní frakturou. Samotný vysoký věk nebo pouhá přítomnost klinických rizikových faktorů pro zlomeninu nejsou důvodem pro zahájení léčby osteoporózy bisfosfonáty. Důkazy podporující účinnost bisfosfonátů včetně Actonelu u velmi starých žen (>80 let) jsou omezené (viz bod 5.1). Některé bisfosfonáty jsou dávány do spojitosti s ezofagitidou a ezofageální ulcerací. Z toho důvodu by pacienti měli věnovat pozornost dávkovacím pokynům (viz bod 4.2). U pacientů, u kterých se v minulosti vyskytly choroby jícnu, které zpožďují průchod jícnem nebo jeho vyprazdňování, např. zúžení nebo achalázie, nebo u pacientů, kteří nejsou schopni setrvat ve vzpřímené poloze po dobu alespoň 30 minut od požití tablety, by měl být risedronát podáván se zvláštní opatrností, protože klinické zkušenosti u těchto skupin pacientů jsou omezené. Předepisující lékař by měl těmto pacientům zdůraznit důležitost dávkovacích pokynů. Hypokalcémie by se měla léčit před zahájením terapie Actonelem. Jiné poruchy kostí a metabolismu minerálů (např. parathyroidní dysfunkce, hypovitaminóza D) by se měly léčit současně se zahájením terapie Actonelem. U pacientů s rakovinou, léčených léčebnými režimy, včetně primárně intravenózně podaných bisfosfonátů, byla hlášena osteonekróza čelisti, obvykle spojená s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitis). Velké množství těchto pacientů také dostávalo chemoterapii a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientů s osteoporózou léčených perorálními bisfosfonáty. U pacientů se současnými rizikovými faktory (např. rakovina, chemoterapie, radioterapie, kortikosteroidy, špatná ústní hygiena) by se mělo před zahájením terapie zvážit provedení zubní prohlídky s odpovídajícím preventivním zákrokem. Během léčby by se tito pacienti měli pokud možno vyhnout invazivnímu stomatologickému zákroku. U pacientů, u kterých se během léčby bisfosfonáty vyvinula osteonokróza čelisti, může stomatologický zákrok zhoršit celkovou situaci. Nejsou k dispozici žádné dostupné údaje pro tvrzení, že přerušení léčby bisfosfonáty u pacientů vyžadujících stomatologický zákrok, snižuje riziko osteonekrózy čelisti. Klinická rozhodnutí ošetřujícího lékaře by měla být pro každého pacienta vedena léčebným plánem, který je založen na individuálním zvážení a hodnocení poměru prospěchu a rizika. 2/7
Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými vrozenými potížemi, jako je intolerance galaktózy, nedostatek Lapp laktázy nebo s glukózo-galaktózovou malabsorbcí, by neměli tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly prováděny cílené interakční studie, avšak během klinických studií nebyly žádné klinicky relevantní interakce s ostatními léčivými přípravky prokázány. Ve studiích fáze III s Actonelem v léčbě osteoporózy bylo hlášeno užívání kyseliny acetylsalicylové nebo NSAID u 33 % resp. 45 % pacientek. Je-li to pokládáno za vhodné, může být Actonel užíván současně s estrogenem jako doplňkem. Současné užívání léků obsahujících polyvalentní kationty (např. vápník, hořčík, železo, hliník) vede k interferenci s absorpcí Actonelu (viz bod 4.4). Actonel není systémově metabolizován, neindukuje enzymy cytochromu P 450 a má nízkou vazbu na bílkoviny. 4.6 Těhotenství a kojení Údaje z léčby těhotných žen jsou u risedronátu sodného nedostatečné. Studie na zvířatech ukazují reprodukčně toxické účinky (viz bod 5.3). Význam těchto účinků pro člověka není znám. Actonel se nesmí podávat během těhotenství a kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly pozorovány žádné účinky ovlivňující schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Risedronát byl zkoumán v klinických studiích III. fáze zahrnujících více než 15000 pacientů. Většina nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích byla mírné až střední závažnosti a obvykle nevyžadovala přerušení léčby. Nežádoucí zkušenosti hlášené v klinických studiích III. fáze u postmenopauzálních žen s osteoporózou léčených až 36 měsíců risedronátem 5 mg/den (n=5020) nebo placebem (n=5048) a dají se považovat za možné nebo pravděpodobně související s risedronátem, jsou uvedeny níže za použití následující konvence (incidence versus placebo jsou uvedeny v závorkách): velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100; <1/10); méně časté ( 1/1000; <1/100); vzácné ( 1/10000; <1/1000); velmi vzácné (<1/10000). Poruchy nervového systému: Časté: bolest hlavy (1,8% vs. 1,4%) Oční poruchy: Méně časté: Iritida* Gastrointestinální poruchy: Časté: zácpa (5,0% vs. 4,8%), dyspepsie (4,5% vs. 4,1%), nauzea (4,3% vs. 4,0%), bolest břicha (3,5% vs. 3,3%), průjem (3,0% vs. 2,7%) Méně časté: Gastritida (0,9% vs. 0,7%), esophagitida (0,9% vs. 0,9%), dysphagia (0,4% vs. 0,2%), duodenitida (0,2% vs. 0,1%), esophageální vřed (0,2% vs. 0,2%) Vzácné: glositida (<0,1% vs. <0,1%), esophageální striktura (<0,1% vs. 0,0%) 3/7
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Časté: muskuloskeletální bolest (2,1% vs. 1,9%) Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde (jaterní): Vzácné: abnormální jaterní testy* Laboratorní nálezy: U některých pacientů byly pozorovány časné, přechodné, asymptomatické a mírné poklesy sérových hladin vápníku a fosforečnanu. Během post-marketiongového užívání byly hlášeny následující dodatečné nežádoucí účinky (není známa četnost výskytu): Oční poruchy: Iritis, uveitis Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně: Osteonekróza čelisti Poruchy kůže a podkoží: Přecitlivělost a kožní reakce včetně angioedému, generalisované vyrážky a puchýřových kožních reakcí, některých vážných. * Žádný relevantní výskyt ve studiích III. fáze s osteoporózou; četnost je založena na výskytu nežádoucích účinků, laboratorních výsledcích a opakovaných nálezech v dřívějších klinických studiích. 4.9 Předávkování Nejsou dostupné žádné specifické informace pro léčbu akutního předávkování risedronátem sodným. Po významném předávkování lze očekávat pokles kalcia v séru. U některých pacientů se také mohou objevit známky a příznaky hypokalcémie. Podáno by mělo být mléko nebo antacida obsahující hořčík, vápník nebo hliník, které se váží na risedronát a snižují tak absorpci risedronátu. V případech velkého předávkování lze uvažovat o výplachu žaludku k odstranění neabsorbovaného risedronátu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty ATC kód: (M05BA07). Risedronát sodný je pyridinyl bisfosfonát, který se váže k hydroxyapatitu kosti a inhibuje osteoklasty vyvolanou resorpci kosti. Odbourávání kosti je redukováno, zatímco aktivita osteoblastů a mineralizace kostí je chráněna. V preklinických studiích risedronát prokázal silnou antiosteoklastovou a antiresorptivní aktivitu, a v závislosti na dávce zvyšoval kostní hmotu a biomechanickou pevnost skeletu. Aktivita risedronátu sodného byla potvrzena měřením biochemických ukazatelů kostního metabolismu v průběhu farmakodynamických a klinických studií. Snížení hodnot biochemických markerů kostního metabolismu bylo pozorováno během 1 měsíce a jejich maxima bylo dosaženo ve 3 6 měsících. Léčba a prevence postmenopauzální osteoporózy: 4/7
S postmenopauzální osteoporózou je spojována řada rizikových faktorů včetně snížení kostní hmoty, nízké minerální denzity kosti, časné menopauzy, anamnézy kouření a rodinné dispozice k osteoporóze. Klinickými následky osteoporózy jsou fraktury. Riziko fraktur se zvyšuje s počtem rizikových faktorů. - V rámci klinických studií byl sledován účinek risedronátu na riziko vzniku fraktur kyčelního kloubu a vertebrálních fraktur. Zahrnuty byly postmenopauzální ženy v časné i pozdní menopauze, které prodělaly frakturu před zařazením do studie i ženy bez prodělané fraktury. Byly hodnoceny denní dávky 2.5 mg a 5 mg a všechny skupiny, včetně kontrolních, užívaly kalcium a vitamín D (v případě nízkých výchozích hladin). Absolutní a relativní riziko vzniku nové vertebrální fraktury bylo stanoveno použitím metody zhodnocení doby do první události (time-to-first event analysis). Do dvou placebem kontrolovaných studií (n=3 661) byly zahrnuty postmenopauzální ženy ve věku do 85 let, které prodělaly před zařazením do studie vertebrální frakturu. Risedronát 5 mg denně po dobu 3 let snížil v porovnání s kontrolní skupinou riziko vzniku nové vertebrální fraktury. U žen, které prodělaly alespoň 2 resp alespoň 1 vertebrální frakturu, bylo snížení relativního rizika 49% resp 41% (výskyt nových vertebrálních fraktur při užívání risedronátu 18.1% resp 11.3% a placeba 29.0% resp 16.3%). Benefit léčby byl patrný již na konci prvního roku terapie. Rovněž byl prokázán přínos léčby u žen, které před zařazením do studie prodělaly mnohočetné fraktury. Ve skupině léčené risedronátem 5 mg denně došlo ke snížení ročního úbytku výšky v porovnání s kontrolní skupinou. Do dvou dalších placebem kontrolovaných studií byly zahrnuty postmenopauzální ženy ve věku nad 70 let, které před zařazením do studie prodělaly vertebrální frakturu, i ženy bez vertebrální fraktury. Pacientky ve věku 70-79 let byly zahrnuty v případě, že hodnoty minerální denzity kosti (dále BMD z angl. bone mineral density) vyjádřené pomocí T-skóre činily v oblasti krčku femuru <-3 SD (hodnoty udávané výrobcem, tj. -2.5 SD podle NHANES III) a ženy měly alespoň jeden další rizikový faktor. Ženy 80 let mohly být zařazeny na základě přítomnosti alespoň jednoho nonskeletálního rizikového faktoru pro frakturu kyčelního kloubu nebo v případě nízké hodnoty BMD v oblasti krčku femuru. Statisticky významného rozdílu v účinnosti risedronátu oproti placebu bylo dosaženo při provedení pooled analýzy dvou léčebných skupin 2.5 mg a 5 mg. Následující výsledky jsou založeny na posteriori analýze podskupin definovaných klinickou praxí a současnými definicemi osteoporózy: - V podskupině pacientek, které měly BMD T-skóre v oblasti krčku femuru -2.5 SD (NHANES III) a prodělaly alespoň jednu vertebrální frakturu před zařazením do studie, snížil risedronát podávaný po dobu 3 let riziko fraktury kyčelního kloubu o 46% oproti kontrolní skupině (výskyt fraktury kyčelního kloubu u skupin léčených risedronátem byl 3.8%, u placeba 7.4%); - Získaná data naznačují, že u velmi starých pacientek ( 80 let) může být význam ochranného působení léčby limitovanější, což je možno vysvětlit vzrůstající důležitostí nonskeletálních faktorů pro vznik fraktury kyčelního kloubu ve stáří. Údaje analyzované v těchto studiích jako sekundární výstupy ukazují pokles rizika vzniku nové vertebrální fraktury u pacientek, které před zařazením do studie prodělaly vertebrální frakturu i u pacientek bez prodělané vertebrální fraktury. Risedronát 5 mg denně podávaný po dobu 3 let zvýšil BMD v oblasti bederní páteře, krčku femuru, trochanteru a zápěstí a zabránil úbytku kostní hmoty ve střední části diafýzy radia v porovnání s kontrolní skupinou. Rok po ukončení tříleté léčby risedronátem 5 mg denně došlo k rychlé reverzibilitě supresivního účinku risedronátu na kostní metabolismus. Léčba Actonelem 5 mg denně u postmenopauzálních žen užívajících současně estrogen vedla oproti samotné léčbě estrogenem ke zvýšení BMD v krčku femuru a ve střední části diafýzy radia. Bioptické vzorky kosti postmenopauzálních žen léčených risedronátem 5 mg denně po dobu 2 až 3 let ukázaly očekávaný střední stupeň snížení kostního obratu. Kost utvářená během léčby Actonelem měla normální lamelární strukturu a kostní mineralizaci. Tato data spolu se sníženým výskytem osteoporotických vertebrálních fraktur u žen s osteoporózou nenaznačují žádný škodlivý účinek na kvalitu kosti. 5/7
Endoskopické nálezy mnoha pacientů s řadou středně závažných až těžkých gastrointestinálních obtíží jak u pacientů užívajících risedronát, tak u kontrolních skupin, nenaznačují žádný důkaz souvislosti mezi léčbou a výskytem žaludečních, duodenálních nebo ezofageálních vředů v obou skupinách, třebaže duodenitida byla u skupiny s risedronátem vzácně pozorována. Ve studii porovnávající dávkování před snídaní a dávkování v jinou denní dobu u žen s postmenopauzální osteoporozou byl nárůst BMD lumbální páteře statisticky vyšší u dávkování před snídaní. Po 12 a 24 měsících ukázal risedronát sodný u postmenopauzálních žen oproti placebu vyšší účinnost ve zvyšování BMD bederní páteře. Kortikosteroidy indukovaná osteoporóza: Klinický program zahrnoval pacienty, kteří zahájili terapii kortikosteridy ( 7.5 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu) během předchozích 3 měsíců nebo pacienty užívajících kortikosteroidy po dobu více než 6 měsíců. Výsledky těchto studií ukazují, že: Actonel 5 mg denně po dobu 1 roku udržuje nebo zvyšuje BMD v oblasti bederní páteře, krčku femuru a trochanteru oproti kontrolní skupině. Actonel 5 mg denně snížil oproti kontrolní skupině výskyt vertebrálních fraktur během 1 roku v pooled studiích, hodnotících bezpečnost léčby. Histologická vyšetření bioptických vzorků kosti pacientů užívajících kortikosteroidy a Actonel 5 mg denně neukázaly známky poruchy mineralizace kosti. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Po perorálně podané dávce je absorpce relativně rychlá (t max ~ 1 hodina) a ve studovaném rozsahu (2.5 až 30 mg) je nezávislá na dávce. Střední biologická dostupnost perorálně podané tablety je 0.63 % a je snížena, je-li risedronát sodný podán s jídlem. Biologická dostupnost u mužů a žen je podobná. Distribuce: Střední distribuční objem v ustáleném stavu je u člověka 6.3 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je asi 24 %. Metabolismus: Není žádný důkaz systémového metabolismu risedronátu sodného. Eliminace: Přibližně polovina absorbované dávky je vyloučena do moči během 24 hodin a 85 % intravenózní dávky je vyloučeno močí po 28 dnech. Střední renální clearance je 105 ml/min. a střední celková clearance je 122 ml/min., s rozdílem pravděpodobně připadajícím clearanci způsobené adsorpcí ke kosti. Renální clearance není závislá na koncentraci a vztah mezi renální clearancí Actonelu a clearancí kreatininu je lineární. Neabsorbovaný risedronát je vyloučen nezměněný stolicí. Po orálním podání profil koncentrace-čas ukazuje tři eliminační fáze s terminálním poločasem 480 hodin. Zvláštní populace: Starší pacienti: nejsou nutné žádné úpravy dávkování. Pacienti užívající kyselinu acetylsalicylovou/nsaid: U pacientů pravidelně (3 nebo více dnů v týdnu) užívajících kyselinu acetylosalicylovou nebo NSAIDs byl výskyt nežádoucích účinků na horní gastrointestinální trakt u pacientů léčených Actonelem obdobný jako u kontrolních skupin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku V toxikologických studiích na potkanech a psech byla patrná na dávce závislá hepatotoxicita risedronátu sodného, primárně jako zvýšení enzymů s histologickými změnami u potkanů. Klinická závažnost těchto pozorování není známa. Testikulární toxicita se vyskytovala u potkanů a psů při vystavení větší expozici než jaká se předpokládala v terapii u lidí. S dávkou související výskyt zvýšeného dráždění horních cest dýchacích byl často zaznamenán u hlodavců. Podobné účinky byly patrné u ostatních bisfosfonátů. Účinky na dolní respirační trakt byly také pozorovány v dlouhodobých studiích u hlodavců, ačkoliv klinický význam těchto nálezů je nejasný. Ve studiích reprodukční 6/7
toxicity při expozicích blízkých klinickým expozicím byly zřetelné osifikační změny na sternu a/nebo lebce fetů léčených potkanů a hypokalcémie a mortalita u březích samic ponechaných vrhnout. Není žádný důkaz teratogenity při 3.2 mg/kg/den u potkanů a 10 mg/kg/den u králíků, ačkoliv data jsou dostupná pouze u malého počtu králíků. Mateřská toxicita zabraňuje testování vysokých dávek. Současné studie na genotoxicitu a kancerogenitu neukázaly žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, krospovidon, magnesium-stearát potah tablet: hypromelosa, makrogol 400, hyprolosa, makrogol 8 000, srážený oxid křemičitý, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Matné PVC/Al blistry po 14ti tabletách, krabička: počet tablet 14 (1x14), 28 (2x14), 84 (6 x 14), 98 (7 x 14), 140 (10 x 14) (nemocniční balení hromadné). Počet tablet 2 x 10 v perforovaných blistrech (nemocniční balení jednotlivé). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 33c, Praha 6, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/002/01 - C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 2.11. 2005 10. DATUM REVIZE TEXTU 1.6.2007 7/7