SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp. zn. sukls63800/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Prepalepan 5 mg/ml infuzní roztok Prepalepan 10 mg/ml infuzní roztok Prepalepan 15 mg/ml infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml obsahuje levetiracetamum 5 mg. Jeden 100ml vak obsahuje levetiracetamum 500 mg. Jeden ml obsahuje levetiracetamum 10 mg. Jeden 100ml vak obsahuje levetiracetamum mg. Jeden ml obsahuje levetiracetamum 15 mg. Jeden 100ml vak obsahuje levetiracetamum mg. Pomocné látky se známým účinkem: Prepalepan 5 mg/ml: Jeden ml obsahuje 9,84 mg sodíku. Prepalepan 10 mg/ml: Jeden ml obsahuje 9,14 mg sodíku. Prepalepan 15 mg/ml: Jeden ml obsahuje 7,04 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok. Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok, ph: 5,3 6,0 Osmolarita (mosmol/kg): KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Prepalepan je indikován jako monoterapie v léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dospívajících od 16. roku věku s nově diagnostikovanou epilepsií. Prepalepan je indikován jako přídatná terapie v léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí od 4 let věku s epilepsií. v léčbě myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií. 1

2 v léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií. Prepalepan je alternativou pro pacienty, když je perorální podávání dočasně nevhodné. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Monoterapie u dospělých a dospívajících od 16 let věku: Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně, která se má po dvou týdnech zvýšit na úvodní terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávku lze dále zvyšovat o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně. Přídatná terapie pro dospělé ( 18 let) a dospívající (12 až 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více Úvodní terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. Touto dávkou lze zahájit první den léčby. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Změny dávky lze provést zvýšením nebo snížením o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny. Délka léčby Neexistují žádné zkušenosti s podáváním nitrožilního levetiracetamu po dobu delší než 4 dny. Zvláštní populace Starší lidé (65 let a více) U starších pacientů s narušenou funkcí ledvin se doporučuje úprava dávky (viz bod Porucha funkce ledvin níže). Porucha funkce ledvin Denní dávka musí být určena individuálně podle funkce ledvin. U dospělých pacientů postupujte podle následující tabulky a upravte dávku, jak je uvedeno. Pro použití této dávkovací tabulky je potřebný odhad clearance kreatininu (CLcr) pacienta. CLcr v ml/min lze odhadnout z určení kreatininu v séru (mg/dl), a to pro dospělé a dospívající s tělesnou hmotností 50 kg nebo více, podle následujícího vzorce: [140-věk (let)] x tělesná hmotnost (kg) CLcr (ml/min) = (x 0,85 u žen) 72 x kreatinin v séru (mg/dl) CLcr je upravena podle plochy tělesného povrchu (BSA), a to následovně: CLcr (ml/min) CLcr (ml/min/1,73 m 2 ) = x 1,73 BSA subjektu (m 2 ) 2

3 Úprava dávky pro dospělé a dospívající pacienty s tělesnou hmotností více než 50 kg s poruchou funkce ledvin: Skupina Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m 2 Dávka a frekvence ) Normální > až 1500 mg dvakrát denně Mírná až 1000 mg dvakrát denně Středně závažná až 750 mg dvakrát denně Závažná < až 500 mg dvakrát denně Pacienti s onemocněním ledvin v konečné fázi, kteří vyžadují dialýzu (1) až mg jednou denně (2) (1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 750 mg. (2) Po dialýze se doporučuje doplňková dávka 250 až 500 mg. U dětí s poruchou funkce ledvin musí být dávka levetiracetamu upravena na základě funkce ledvin, protože clearance levetiracetamu souvisí s funkcí ledvin. Toto doporučení je založeno na studii u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin. CLcr v ml/min/1,73 m 2 lze odhadnout podle stanovení kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následujícího vzorce pro mladší dospívající a děti (Schwartzův vzorec): Výška (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m 2 ) = Kreatinin v séru (mg/dl) ks= 0,55 u dětí mladších 13 let a u dospívajících dívek; ks= 0,7 u dospívajících chlapců Úprava dávky pro děti a dospívající pacienty s tělesnou hmotností méně než 50 kg s poruchou funkce ledvin: Dávka a frekvence Skupina Clearance kreatininu (ml/min/1,73m 2 ) Děti od 4 let věku a dospívající s tělesnou hmotností méně než 50 kg 5 mg/ml Normální > až 30 mg/kg (2 až 6 ml/kg) dvakrát denně 10 mg/ml 10 až 30 mg/kg (1 až 3 ml/kg) dvakrát denně 15 mg/ml 10 až 30 mg/kg (0,66 až 2 ml/kg) dvakrát denně 3

4 5 mg/ml Mírná až 20 mg/kg (2 až 4 ml/kg) dvakrát denně 10 mg/ml 10 až 20 mg/kg (1 to 2 ml/kg) dvakrát denně 15 mg/ml 10 až 20 mg/kg (0,66 až 1,33 ml/kg) dvakrát denně 5 mg/ml Středně závažná až 15 mg/kg (1 až 3 ml/kg) dvakrát denně 10 mg/ml 5 až 15 mg/kg (0,5 až 1,5 ml/kg) dvakrát denně 15 mg/ml 5 až 15 mg/kg (0,33 až 1 ml/kg) dvakrát denně 5 mg/ml Závažná < 30 5 až 10 mg/kg (1 až 2 ml/kg) dvakrát denně 10 mg/ml 5 až 10 mg/kg (0,5 až 1 ml/kg) dvakrát denně 15 mg/ml 5 až 10 mg/kg (0,33 až 0,66 ml/kg) dvakrát denně 5 mg/ml Pacienti s onemocněním ledvin v konečné fázi, kteří vyžadují dialýzu 10 až 20 mg/kg (2 až 4 ml/kg) jednou denně (1) (2) 10 mg/ml 10 až 20 mg/kg (1 až 2 ml/kg) jednou denně (1) (2) 15 mg/ml 10 až 20 mg/kg (0,66 až 1,33 ml/kg) jednou denně (1) (2) (1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 15 mg/kg. (2) Po dialýze se doporučuje doplňková dávka 5 až 10 mg/kg. Porucha funkce jater U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater se nevyžaduje žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou jater může clearance kreatininu podcenit nedostatečnost ledvin. Proto se doporučuje 50% snížení denní udržovací dávky, pokud je clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m 2. Pediatrická populace Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, způsob podání a sílu podle věku, tělesné hmotnosti a dávky. Monoterapie Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících mladších 16 let jakožto monoterapeutické léčby nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádná data. Přídatná terapie u dětí ve věku 4 až 11 let a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou hmotností méně než 50 kg Úvodní terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně. V závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změny dávky by neměly překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny. Měla by se použít nejnižší účinná dávka. Dávka u dětí s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší je stejná jako u dospělých. Doporučení ohledně dávky u dětí a dospívajících: Tělesná hmotnost Zahajovací dávka: 10 mg/kg dvakrát denně Maximální dávka: 30 mg/kg dvakrát denně 15 kg (1) 150 mg dvakrát denně 450 mg dvakrát denně 20 kg (1) 200 mg dvakrát denně 600 mg dvakrát denně 4

5 25 kg 250 mg dvakrát denně 750 mg dvakrát denně Od 50 kg (2) 500 mg dvakrát denně 1500 mg dvakrát denně (1) Děti s tělesnou hmotností 25 kg nebo méně by měly přednostně zahájit léčbu perorálním roztokem. (2) Dávka u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg nebo vyšší je stejná jako u dospělých. Přídatná terapie pro kojence a děti mladší než 4 roky Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u kojenců a dětí mladších 4 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Terapii levetiracetamem lze zahájit buďto nitrožilním, nebo perorálním podáváním. Přechod z perorálního na nitrožilní podání lze provést přímo bez titrace. Celková denní dávka a frekvence podání by měla být zachována. Prepalepan je určen pouze pro nitrožilní podání. Připravený roztok je určen pouze pro jedno použití. Nemusí se dále ředit a má se podávat nitrožilně pomocí nitrožilní infuze delší než 15 minut. Pozor: Koncentrace se liší od jiných přípravků obsahujících levetiracetam určených pro nitrožilní podání. Léčivý přípravek, který obsahuje částice nebo který změní barvu, se nesmí použít. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiné pyrrolidonové deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Vysazení V souladu se současnou klinickou praxí, pokud musí být levetiracetam vysazen, doporučuje se postupné vysazování (např. u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností vyšší než 50 kg: 500mg snížení dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u dětí a dospívajících s tělesnou hmotnostní nižší než 50 kg: snížení dávky by nemělo překročit 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny). Nedostatečnost ledvin Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou funkce ledvin může vyžadovat úpravu dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se před výběrem dávky doporučuje vyhodnocení funkce ledvin (viz bod 4.2). Sebevražda U pacientů, kteří byli léčeni pomocí antiepileptik (včetně levetiracetamu), byla hlášena sebevražda, pokus o sebevraždu, myšlenky na sebevraždu a sebevražedné chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných studií antiepileptických léčivých přípravků ukázala malé zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus tohoto rizika není znám. Proto by měli být pacienti pozorováni, zda se u nich neobjeví známky deprese a/nebo myšlenky na sebevraždu nebo sebevražedné chování, a měla by se zvážit vhodná léčba. Pacientům (a osobám pečujícím o pacienty) by se mělo doporučit, aby se poradili s lékařem, pokud se objeví známky deprese a/nebo sebevražedných myšlenek nebo chování. Pediatrická populace Dostupné údaje u dětí neukázaly vliv na růst a pubertu. Nicméně dlouhodobé účinky na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a fertilitu u dětí zůstávají neznámé. 5

6 Pomocné látky: Prepalepan 5 mg/ml obsahuje 9,84 mg sodíku na 1 ml. Prepalepan 10 mg/ml obsahuje 9,14 mg sodíku na 1 ml. Prepalepan 15 mg/ml obsahuje 7,04 mg sodíku na 1 ml. Nutno vzít v úvahu u pacientů, na dietě s nízkým obsahem sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antiepileptické léčivé přípravky Předmarketingové údaje z klinických studií prováděných u dospělých ukazují, že levetiracetam neměl vliv na sérové koncentrace stávajících antiepileptických léčivých přípravků (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tyto antiepileptické léčivé přípravky neměly vliv na farmakokinetiku levetiracetamu. Stejně jako u dospělých, ani u pediatrických pacientů neexistuje žádný důkaz o klinicky významných interakcích léčivých přípravků, pokud pacienti užívají dávku do 60 mg/kg levetiracetamu denně. Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4 až 17 let) potvrdilo, že přídatná terapie perorálně podávaného levetiracetamu neměla vliv na stálé sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu. Data však ukázala o 20 % vyšší clearance levetiracetamu u dětí užívajících antiepileptické léčivé přípravky indukující enzymy. Nevyžaduje se úprava dávky. Probenecid U probenecidu (500 mg čtyřikrát denně), látky blokující tubulární sekreci ledvin, byla prokázána inhibice renální clearance primárního metabolitu, ale ne levetiracetamu. Nicméně koncentrace tohoto metabolitu zůstávají nízké. Očekává se, že jiné léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí mohou také snížit renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid nebyl předmětem studie a účinek levetiracetamu na jiné aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSAID, sulfonamidy a metotrexát, není znám. Perorální antikoncepční přípravky a jiné farmakokinetické interakce Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních antikoncepčních přípravků (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) byly nezměněny. Levetiracetam v denní dávce 2000 mg neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu a warfarinu; protrombinové časy byly nezměněny. Současné podávání s digoxinem, perorálními antikoncepčními přípravky a warfarinem nemělo na farmakokinetiku levetiracetamu vliv. Alkohol Nejsou k dispozici žádná data o interakci levetiracetamu s alkoholem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Postmarketingová data z několika prospektivních registrů těhotenství dokumentují výsledky u více než 1000 žen, které byly vystaveny monoterapii levetiracetamu během prvního trimestru těhotenství. Celkově vzato tato data neukazují zásadní nárůst rizika závažných vrozených vad, ačkoliv reprodukční riziko nelze zcela vyloučit. Terapie vícero antiepileptickými léčivými přípravky je spojena s vyšším rizikem vrozených vad než monoterapie, a proto by se měla zvažovat monoterapie. Studie u zvířat prokázala reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Prepalepan není doporučován během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které neužívají antikoncepci, pokud to není klinicky nezbytné. Jako u jiných antiepileptických léčivých přípravků mohou fyziologické změny během těhotenství ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během těhotenství bylo pozorováno snížení plazmatické koncentrace 6

7 levetiracetamu. Toto snížení je výraznější během třetího trimestru (až 60 % výchozí koncentrace před těhotenstvím). Měly by být zajištěny vhodné klinické kontroly těhotných žen léčených levetiracetamem. Ukončení léčby epilepsie může vést ke zhoršení nemoci, což může být nebezpečné pro matku i pro plod. Kojení Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud je však léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba zvážit prospěšnost/riziko léčby s ohledem na důležitost kojení. Fertilita Ve studiích se zvířaty nebyl zjištěn žádný dopad na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné klinické údaje a potenciální riziko pro člověka není známo. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie týkající se účinku na schopnost řídit a obsluhovat stroje. V důsledku možné odlišné individuální citlivosti se u některých pacientů může objevit ospalost nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se doporučuje opatrnost u takových pacientů, když provádějí kvalifikované úkony, např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacienti by neměli řídit ani obsluhovat stroje, dokud není stanoveno, že jejich schopnost provádět tyto činnosti není narušena. 4.8 Nežádoucí účinky Přehled bezpečnostního profilu Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií se všemi studovanými indikacemi, celkem s 3416 pacienty léčenými přípravkem levetiracetam. Tato data jsou doplněna o použití levetiracetamu v odpovídajících otevřených rozšířených studiích a také o postmarketingové zkušenosti. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly nazofaryngitidu, ospalost, bolest hlavy, únavu a závratě. Bezpečnostní profil levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách (dospělí a pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích epilepsie. Protože u nitrožilního použití levetiracetamu byla expozice omezená a protože jsou perorální a nitrožilní lékové formy bioekvivalentní, bezpečnostní informace o nitrožilním levetiracetamu budou záviset na perorálním použití levetiracetamu. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích (dospělí, dospívající, děti a kojenci > 1 měsíc) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny v následující tabulce podle třídy orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence se definuje následovně: velmi časté (> 1/10); časté (> 1/100 až < 1/10); méně časté (> 1/1 000 až < 1/100); vzácné (> 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). Třída orgánových systémů MedDRA Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Kategorie frekvence Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Nazofaryngitida Trombocytopenie, leukopenie Infekce Pancytopenie Neutropenie Agranulocytóza 7

8 Poruchy imunitního systému Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Anorexie Deprese, hostilita/ agrese, úzkost, nespavost, nervozita/podrážděnost Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti Pokus o sebevraždu, myšlenky na sebevraždu, psychotická porucha, abnormální chování, halucinace, zlost, stav zmatenosti, panická ataka, afektivní labilita/výkyvy nálady, agitovanost Hyponatremie Dokonaná sebevražda, porucha osobnosti, abnormální chování Poruchy nervového systému Somnolence, bolest hlavy Záchvat, porucha rovnováhy, závratě, letargie, tremor Amnézie, porucha paměti, abnormální koordinace/ataxie, parestezie, porucha pozornosti Choreoatetóza, dyskineze, hyperkineze Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Vertigo Kašel Bolest břicha, průjem, dyspepsie, zvracení, nauzea Diplopie, rozmazané vidění Pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka Abnormální test jaterních funkcí Alopecie, ekzém, pruritus, Selhání jater, hepatitida Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsononův syndrom, multiformní erytém Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalová slabost, myalgie 8

9 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Astenie/únava Poranění, otravy a procedurální komplikace Poranění Popis vybraných nežádoucích účinků Riziko anorexie je vyšší, když se s levetiracetamem podává topiramát. V několika případech alopecie byl pozorován návrat k původnímu stavu, když byl vysazen levetiracetam. V některých případech pancytopenie byla zjištěna suprese kostní dřeně. Pediatrická populace U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky bylo v placebem kontrolovaných a otevřených rozšířených studiích léčeno levetiracetamem celkem 190 pacientů. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo v placebem kontrolovaných a otevřených rozšířených studiích léčeno levetiracetamem celkem 645 pacientů. 233 z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto věkových skupinách byla data doplněna o postmarketingové zkušenosti s použitím levetiracetamu. Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve všech schválených indikacích epilepsie. Bezpečnostní výsledky u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných klinických studií byly v souladu s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, vyjma behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4 až 16 let bylo hlášeno zvracení (velmi časté, 11,2 %), agitovanost (časté, 3,4 %), výkyvy nálady (časté, 2,1 %), afektivní labilita (časté, 1,7 %), agrese (časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %) častěji než v jiné věkové kategorii nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíce až do méně než 4 let byla hlášena podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) a abnormální koordinace (časté, 3,3 %) častěji než v jiných věkových skupinách nebo v celkovém bezpečnostním profilu. Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pediatrická studie s designem non-inferiority hodnotila kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u dětí ve věku od 4 do 16 lest s parciálními záchvaty. Byl učiněn závěr, že levetiracetam se neliší (je non-inferiorní) oproti placebu s ohledem na změnu oproti výchozímu stavu v rámci skóre Leiter-R na pozornost a paměť, složeném skóre k hodnocení paměti v populaci podle protokolu. Výsledky související s funkcemi v oblasti chování a emocí ukázaly zhoršení u pacientů léčených levetiracetamem v oblasti agresivního chování dle měření standardizovaným a systematickým způsobem s použitím validovaného nástroje (CBCL Achenbachův test poruch chování dítěte). Nicméně subjekty, které užívaly levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, v průměru nepozorovaly žádné zhoršení svých funkcí v oblasti chování a emocí; zejména testy agresivního chování nebyly horší oproti výchozímu stavu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: 9

10 4.9 Předávkování Příznaky U předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agrese, porucha vědomí, respirační deprese a kóma. Léčba předávkování Proti přípravku levetiracetam neexistuje žádná protilátka. Léčba předávkování bude symptomatická a může zahrnovat hemodialýzu. Účinnost extrakce dialyzátorem je 60 % pro levetiracetam a 74 % pro primární metabolit. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14. Léčivá látka levetiracetam je derivát pyrrolidonu (S-enantiomer α-ethyl-2-oxo-1- pyrrolidin acetamid), chemicky nesouvisející se stávajícími antiepileptickými léčivými látkami. Mechanismus účinku Mechanismus účinku levetiracetamu stále není plně objasněn, ale zdá se, že je jiný než mechanismy současných antiepileptických léčivých přípravků. Experimenty in vitro a in vivo ukazují, že levetiracetam nemění základní buněčnou charakteristiku a normální neurotransmisi. Studie in vitro ukázaly, že levetiracetam ovlivňuje intraneuronální hladiny Ca 2+ částečnou inhibicí proudů Ca 2+ N-typu a snížením uvolňování Ca 2+ z intraneuronálních zdrojů. Kromě toho částečně obrací redukce proudů řízených GABA a glycinem, indukovaných zinkem a β-karboliny. Dále bylo prokázáno, že se levetiracetam ve studiích in vitro váže na specifické místo ve tkáni mozku hlodavců. Toto místo vazby je protein 2A synaptického váčku, u kterého se soudí, že je zapojen do fúze váčku a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a související analogy ukazují pořadí afinity pro vázání na protein 2A synaptických váčků, která souvisí s potencí jejich ochrany proti záchvatům u audiogenního modelu epilepsie u myší. Toto zjištění ukazuje, že interakce mezi levetiracetamem a proteinem 2A synaptického váčku přispívá k antiepileptickému mechanismu účinku tohoto léčivého přípravku. Farmakodynamické účinky Levetiracetam vyvolává ochranu proti záchvatům v široké škále zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů bez prokonvulzního účinku. Primární metabolit je neaktivní. U člověka aktivita jak u parciálních, tak generalizovaných epileptických stavů (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) potvrdila širokospektrální farmakologický profil levetiracetamu. Klinická účinnost a bezpečnost Přídatná terapie v léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní, u dospělých, dospívajících a dětí od 4 let věku s epilepsií. U dospělých byla účinnost levetiracetamu prokázána ve 3 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích při dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg denně, podávaných ve 2 rozdělených dávkách, s trváním léčby až 18 týdnů. V souhrnné analýze bylo procento pacientů, kteří dosáhli 50% nebo většího snížení oproti výchozímu stavu ve frekvenci parciálních záchvatů týdně při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,8 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů užívajících 1000, 2000 nebo 3000 levetiracetamu v odpovídajícím 10

11 pořadí a 12,6 % u pacientů užívajících placebo. Pediatrická populace U pediatrických pacientů (4 až 16 let věku) byla účinnost levetiracetamu stanovena v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 198 pacientů a doba trvání léčby byla 14 týdnů. V této studii byl pacientům podáván levetiracetam ve stálé dávce 60 mg/kg/denně (s dávkováním dvakrát denně). 44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů užívajících placebo dosáhlo 50% nebo vyššího snížení oproti výchozímu stavu ve frekvenci parciálních záchvatů týdně. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu minimálně 1 rok. Monoterapie v léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od 16 let věku s nově diagnostikovanou epilepsií. Účinnost levetiracetamu jakožto monoterapie byla stanovena v dvojitě zaslepeném srovnání non-inferiority v paralelních skupinách oproti kontrolovanému uvolňování (controlled release CR) karbamazepinu u 576 pacientů ve věku 16 let nebo starších, s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. Pacienti museli mít neprovokované parciální záchvaty nebo pouze generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni na CR karbamazepin mg/denně nebo levetiracetam mg/denně, doba trvání léčby byla až 121 týdnů v závislosti na odpovědi. Šestiměsíční absence záchvatů bylo dosaženo u 73,0 % pacientů léčených levetiracetamem a 72,8 % pacientů CR karbamazepinu; upravený absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina subjektů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 % subjektů na levetiracetamu a na CR karbamazepinu v daném pořadí). Ve studii odrážející klinickou praxi bylo možné vysadit současně podávané antiepileptikum u omezeného počtu pacientů, u kterých došlo k odpovědi na přídatnou terapii levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69). Přídatná léčba myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií. Účinnost levetiracetamu byla stanovena v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů, u pacientů ve věku 12 let a starších s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty s různými příznaky. U většiny pacientů byla přítomna juvenilní myoklonická epilepsie. V této studii levetiracetamu byla dávka 3000 mg/denně podávána ve 2 rozdělených dávkách. U 58,3 % pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů užívajících placebo došlo k minimálně 50% snížení myoklonických záchvatů týdně. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 % pacientů bez záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu minimálně 1 roku. Přídatná terapie v léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií. Účinnost levetiracetamu byla stanovena v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárními tonicko-klonickými (PGTC) záchvaty s různými příznaky (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní absenční epilepsie, dětská absenční epilepsie nebo epilepsie se záchvaty grand mal při probuzení). V této studii byla dávka levetiracetamu 3000 mg/denně pro dospělé a dospívající nebo 60 mg/kg/denně pro děti, podávaná ve 2 rozdělených dávkách. 72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů užívajících placebo dosáhlo 50% nebo vyššího snížení oproti výchozímu stavu ve frekvenci PGTC záchvatů týdně. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu minimálně 1 roku. 11

12 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetický profil byl charakterizován po perorálním podání. Jedna dávka levetiracetamu 1500 mg, rozpuštěná ve 100 ml kompatibilního rozpouštědla a podávána intravenózní infuzí po dobu více než 15 minut je bioekvivalentní k 1500 mg perorálně podávaného levetiracetamu ve třech 500mg tabletách. Bylo hodnoceno nitrožilní podání dávek až do 4000 mg, rozpuštěných ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podávaných formou infuze po dobu delší než 15 minut, a dávek až 2500 mg, rozpuštěných ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného a podávaných formou infuze po dobu delší než 5 minut. Farmakokinetické a bezpečnostní profily neurčily žádné bezpečnostní problémy. Levetiracetam je vysoce rozpustná a prostupná sloučenina. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou variabilitou v rámci jednoho subjektu i mezi subjekty. Po opakovaném podání není rozdíl v clearance. Farmakokinetický profil levetiracetamu nezávislý na čase byl také potvrzen po nitrožilní infuzi 1500 mg po dobu 4 dnů s dávkováním dvakrát denně. Neexistuje žádný důkaz pro jakékoliv relevantní variability související s pohlavím, rasou nebo denní dobou. Farmakokinetický profil je srovnatelný u zdravých dobrovolníků i u pacientů s epilepsií. Dospělí a dospívající Distribuce Vrcholová koncentrace v plazmě (Cmax) pozorovaná u 17 subjektů po jedné nitrožilní infuzi 1500 mg po dobu delší než 15 minut byla 51 ± 19 µg/ml (aritmetický průměr ± standardní odchylka). Nejsou k dispozici žádné údaje o distribuci v lidské tkáni. Levetiracetam ani jeho primární metabolit nejsou významně vázány na proteiny v plazmě (< 10 %). Objem distribuce levetiracetamu je asi 0,5 až 0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v těle. Biotransformace Levetiracetam není u lidí výrazně metabolizován. Významná metabolická trasa (24 % dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Produkce primárního metabolitu ucb L057 není podpořena jaterními izoformami cytochromu P450. Hydrolýza acetamidové skupiny byla měřitelná ve velkém množství tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní. Byly stanoveny také dva menší metabolity. Jeden byl získán z hydroxylace pyrrolidonového kruhu (1,6 % dávky) a druhý z otevření pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Jiné neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky. Nebyl nalezen žádný důkaz interkonverze enantiomerů in vivo jak pro levetiracetam, tak pro jeho primární metabolit. In vitro byla u levetiracetamu a jeho primárního metabolitu prokázána inhibice aktivit hlavních jaterních izoforem cytochromu P450 u lidí (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), glukuronyl transferázy (UGT1A1 a UGT1A6) a epoxid hydroxylázy. Mimo to levetiracetam neovlivňuje in vitro glukuronidaci kyseliny valproové. V kultuře lidských hepatocytů měl levetiracetam malý nebo žádný vliv na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsobil malou indukci CYP2B6 a CYP3A4. Data z interakce in vitro a data in vivo pro perorální hormonální antikoncepci, digoxin a warfarin ukazují, že se neočekává žádná významná indukce enzymů in vivo. Proto je interakce Prepalepanu s jinými látkami nebo naopak nepravděpodobná. 12

13 Eliminace Poločas v plazmě u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se s ohledem na dávku, cestu podání nebo opakované podání. Střední celková tělesná clearance byla 0,96 ml/min/kg. Hlavní cesta exkrece byla močí, což představovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % bylo vyloučeno do 48 hodin). Exkrece stolicí představovala pouze 0,3 % dávky. Kumulativní exkrece levetiracetamu a jeho primárního metabolitu močí představovala 66 % a 24 % dávky v daném pořadí během prvních 48 hodin. Clearance levetiracetamu a ucbl057 v moči je 0,6 a 4,2 ml/min/kg v daném pořadí, což ukazuje, že levetiracetam byl vylučován glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje také aktivní tubulární sekrecí. Eliminace levetiracetamu souvisí s clearance kreatininu. Starší pacienti U starších pacientů je poločas vyšší asi o 40 % (10 až 11hodin). To souvisí se snížením funkce ledvin u této populace (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Zjevná tělesná clearance jak levetiracetamu, tak jeho primárního metabolitu souvisí s clearance kreatininu. Proto se doporučuje úprava udržovací denní dávky Prepalepanu podle clearance kreatininu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). U anurických dospělých subjektů s onemocněním ledvin v konečné fázi byl poločas asi 25 hodin v období mezi dialýzou a 3,1 hodiny v průběhu dialýzy. Dílčí odbourání levetiracetamu během obvyklých 4 hodin trvání dialýzy bylo 51 %. Porucha funkce jater U subjektů s mírnou a středně těžkou poruchou jater nebyly žádné významné změny v clearance levetiracetamu. U většiny subjektů s těžkou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2). Pediatrická populace Děti (4 až 12 let) Farmakokinetika u pediatrických pacientů po nitrožilním podání nebyla zkoumána. Nicméně na základě farmakokinetických vlastností levetiracetamu, farmakokinetiky u dospělých po nitrožilním podání a farmakokinetiky u dětí po perorálním podání se očekává, že expozice (AUC) levetiracetamu bude podobná u pediatrických pacientů ve věku 4 až 12 let po nitrožilním i perorálním podání. Po podání jedné perorální dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 až 12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zjevná clearance upravená podle tělesné hmotnosti byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých pacientů s epilepsií. Po opakovaném podání perorální dávky (20 až 60 mg/kg/denně) dětem s epilepsií (4 až 12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Vrcholová koncentrace v plazmě byla pozorována 0,5 až 1,0 hodinu po podání dávky. Lineární zvýšení a zvýšení proporcionální k podávané dávce bylo pozorována u vrcholových koncentrací v plazmě a plochy pod křivkou. Poločas eliminace byl přibližně 5 hodin. Zjevná tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg. 13

14 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na potkanech a v menší míře na myších při expozičních hodnotách podobných expozici při klinickém podávání u člověka, a které mohou být důležité pro klinické použití, zahrnovaly změny v játrech ukazující na adaptivní odpověď, např. zvýšení tělesné hmotnosti a centrilobulární hypertrofie, tuková infiltrace jater a zvýšené jaterní enzymy v plazmě. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na samčí nebo samičí fertilitu nebo reprodukci u potkanů při dávkách až 1800 mg/kg/denně (x 6 MRDH na mg/m 2 nebo na expoziční bázi) u rodičů a F1 generace. Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFD) byly provedeny u potkanů při dávkách 400, 1200 a 3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné ze dvou EFD studií k mírnému poklesu tělesné hmotnosti plodu, spojené s mezním zvýšením skeletálních změn/menších anomálií. Nebyl pozorován žádný účinek na embryomortalitu a zvýšený výskyt malformací. Dávka, která ještě nevyvolává nežádoucí účinky (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level), byla 3600 mg/kg/denně u březí samice potkana (x 12 MRHD na bázi mg/m2) a 1200 mg/kg/denně pro plody. Byly provedeny čtyři studie embryo-fetálního vývoje na králících s dávkami 200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/denně. Dávka 1800 mg/kg/denně vyvolala výraznou mateřskou toxicitu a snížení hmotnosti plodu související se zvýšenou incidencí plodů s kardiovaskulárními/skeletálními anomáliemi. NOAEL byla <200 mg/kg/den pro samice a 200 mg/kg/den pro plody (rovná se MRHD na bázi mg/m 2 ). Byla provedena studie perinatálního a postnatálního vývoje na potkanech s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/denně. NOAEL byla 1800 mg/kg/denně pro samice F0 a pro přežití, růst a vývoj F1 potomků až do odstavení (x 6 MRHD na bázi mg/m 2 ). Neonatální a juvenilní studie na potkanech a psech ukázaly, že nedošlo k žádným nežádoucím účinkům v kterýchkoliv standardních mezních bodech vývoje nebo zrání při dávkách až 1800 mg/kg/den (x 6-17 MRHD na bázi mg/m 2 ) Posouzení rizika pro životní prostředí Použití Prepalepanu podle informace o přípravku pravděpodobně nepovede k nepřijatelným dopadům na životní prostředí (viz bod 6.6). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Trihydrát octanu sodného Chlorid sodný Kyselina octová 98% Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě

15 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 C. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení 100ml vak s duálním portem s hliníkovým přebalem. Vak je vyroben z vícevrstvých polyolefinových fólií a je vybaven dvěma podávacími hadičkovými porty; injekčním portem a šroubovacím portem s uzavíracím víčkem. Hadičkové porty jsou vyrobeny z materiálu PP/EVA. Velikost balení: 10 vaků/karton 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Tento léčivý přípravek je pouze na jedno použití; jakýkoliv nevyužitý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EVER Neuro Pharma GmbH Oberburgau Unterach am Attersee, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 5 mg/ml: 21/077/14-C 10 mg/ml: 21/078/14-C 15 mg/ml: 21/079/14-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: DATUM REVIZE TEXTU