A/Indonesia/05/2005 (H5N1), použitá varianta (PR8-IBCDC-RG2) 3,75 mikrogramu **

Transkript

1 . NÁZEV PŘÍPRAVKU Prepandrix suspenze a emulze pro injekční emulzi. Prepandemická vakcína proti chřipce (H5N) (štěpený virion, inaktivovaná, obsahující adjuvans). KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Po smísení obsahuje (0,5 ml): Štěpený virus chřipky, inaktivovaný, obsahující antigen * ekvivalentní: A/Indonesia/05/005 (H5N), použitá varianta (PR8-IBCDC-RG),75 mikrogramu ** * připraveno ve vejcích ** hemaglutinin Adjuvans AS0 obsahující skvalen (0,69 miligramu), DL-α-tokoferol (,86 miligramu) a polysorbát 80 (4,86 miligramu) Smísením injekční lahvičky se suspenzí a injekční lahvičky s emulzí vznikne multidávkové balení. Množství dávek v injekční lahvičce naleznete v bodě 6.5. Pomocná látka se známým účinkem Vakcína obsahuje 5 mikrogramů thiomersalu (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6... LÉKOVÁ FORMA Suspenze a emulze pro injekční emulzi. Suspenze je bezbarvá slabě opalescentní tekutina. Emulze je bělavá až slabě žlutá homogenní mléčná tekutina. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4. Terapeutické indikace Aktivní imunizace proti viru influenzy typu A subtypu H5N. Tato indikace je založena na údajích o imunogenicitě získaných na zdravých subjektech od 8 let věku po podání dvou dávek vakcíny připravené z kmene subtypu H5N (viz bod 5.). Prepandrix se má používat v souladu s oficiálními doporučeními. 4. Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí ve věku nad 8 let: Jedna o objemu 0,5 ml ve zvolený den. Druhá vakcíny o objemu 0,5 ml se má podat v intervalu nejméně tří týdnů až dvanácti měsíců po první dávce pro maximální účinnost.

2 Zvláštní populace: Na základě velmi omezených údajů mohou dospělí starší 80 let potřebovat k dosažení imunitní odpovědi podání dvojité dávky vakcíny Prepandrix ve zvolený den a poté v intervalu nejméně tří týdnů (viz bod 5.). Kompletní očkovací schéma vakcíny Prepandrix tvoří dvě dávky. Nicméně, v případě oficiálně vyhlášené pandemie chřipky, může být jedincům, kteří byli dříve očkováni jednou nebo dvěma mi vakcíny Prepandrix obsahující HA antigen odvozený z jiného kmene stejného subtypu viru chřipky jako je virus pandemické chřipky, podána jedna vakcíny Adjupanrix místo dávek dvou, které je třeba podat dříve neočkovaným jedincům. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vakcíny Prepandrix u dětí mladších let a u dětí a dospívajících ve věku 0 až 7 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. U dětí ve věku až 9 let jsou údaje o bezpečnosti a imunogenitě vakcíny obsahující adjuvans AS0 a,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 (H5N) a vakcíny s obsahem poloviční dávky (tj.,875 µg HA a polovičního množství adjuvans AS0) očkované v den 0 a v den velmi omezené. Viz body 4.4, 4.8 a 5.. Způsob podání Očkování se má provádět formou intramuskulární injekce, přednostně do deltového svalu nebo do anterolaterální strany stehna (v závislosti na svalové hmotě). V případě podání dvojité dávky má být každá injekce aplikována do opačných končetin. Návod ke smísení této vakcíny před jejím podáním je uvedeno v bodě Kontraindikace Anafylaktická (tj. život ohrožující) reakce v anamnéze na kteroukoli látku nebo na stopové zbytky látek obsažených ve vakcíně (vaječná a kuřecí bílkovina, ovalbumin, formaldehyd, gentamicin-sulfát a deoxycholát sodný). Viz body 4.4, 4.8 a 6.. Očkování se má odložit u jedinců se závažným horečnatým onemocněním nebo akutní infekcí. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Opatrnosti je zapotřebí při aplikaci vakcíny osobám se známou hypersenzitivitou (jinou než je anafylaktická reakce) na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6., na thiomersal a na residua (na vaječnou a kuřecí bílkovinu, ovalbumin, formaldehyd, gentamicin-sulfát a deoxycholát sodný). Podobně jako u všech injekčních vakcín musí být pro případ, že se po aplikaci této vakcíny vzácně vyvine anafylaktická reakce, vždy okamžitě dostupná odpovídající lékařská péče a dohled. Prepandrix nelze za žádných okolností aplikovat intravaskulárně. Pro subkutánní podání vakcíny Prepandrix nejsou žádné dostupné údaje. Proto je třeba, aby zdravotničtí pracovníci zvážili přínos a možná rizika podání vakcíny osobám s trombocytopenií nebo s jakoukoli poruchou koagulace, které mohou být kontraindikací intramuskulárního podání, pokud možný přínos očkování nepřeváží riziko krvácení.

3 Údaje o podání vakcín s adjuvans AS0 před podáním nebo po podání jiných typů vakcín proti chřipce určených pro použití v případě hrozící pandemie nebo pandemie, nejsou k dispozici. U pacientů s endogenní nebo iatrogenní imunosupresí nemusí být protilátková odpověď dostatečná. Protektivní imunitní odpovědi nemusí být dosaženo u všech očkovaných osob (viz bod 5.). Jako psychogenní reakce na injekční stříkačku s jehlou se může objevit v průběhu, nebo i před očkováním synkopa (mdloba). Synkopa může být během zotavování doprovázena různými neurologickými příznaky, jako jsou přechodné poruchy zraku, parestézie a tonicko-klonické křeče končetin. Je důležité předem zajistit, aby při eventuální mdlobě nemohlo dojít k úrazu. Epidemiologické studie týkající se další vakcíny obsahující AS0 adjuvans (Pandemrix HN, rovněž vyráběné ve stejné továrně jako vakcína Prepandrix) ukázaly v několika evropských zemích zvýšené riziko výskytu narkolepsie s nebo bez kataplexie u očkovaných ve srovnání s neočkovanými jedinci. U dětí/dospívajících (ve věku do 0 let) tyto studie ukázaly výskyt dalších,4 až 8 případů nad běžnou incidenci na očkovaných jedinců. Dostupná epidemiologická data u dospělých ve věku nad 0 let ukázala přibližně další případ na očkovaných jedinců. Tato data naznačují, že toto dodatkové navýšení rizika má tendenci ke snížení se zvyšujícím se věkem očkovaného. V současné době nejsou žádné doklady indikující, že by vakcína Prepandrix mohla být spojena s rizikem narkolepsie. Pediatrická populace Klinická data u dětí mladších 6 let, které obdržely dvě dávky chřipkové vakcíny vyrobené v rámci připravenosti na pandemii nebo dvě dávky zoonotické chřipkové vakcíny (H5N) ukazují, že po podání druhé dávky se zvyšuje četnost výskytu horečky ( 8 C měřeno v axile). Proto se u malých dětí (např. přibližně do 6 let věku) doporučuje po očkování sledovat teplotu a provést opatření ke snížení horečky (jako je podání antipyretik dle klinické potřeby). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nejsou k dispozici údaje o současném podání vakcíny Prepandrix s jinými vakcínami. Pokud by měla být vakcína podána současně s jinou vakcínou, pak je nutno vakcíny aplikovat do různých končetin. Je třeba pamatovat na to, že nežádoucí účinky mohou být výraznější. Pokud se pacient podrobuje imunosupresivní terapii, může být imunologická odpověď snížena. Po očkování proti chřipce se mohou vyskytnout falešně pozitivní výsledky sérologických testů používajících metodu ELISA na stanovení protilátek proti viru lidské imunodeficience- (HIV-), viru hepatitidy C a zejména proti HTLV-. V těchto případech je metoda Western Blot negativní. Tyto přechodně falešně pozitivní výsledky mohou být způsobeny tvorbou protilátek IgM v rámci odpovědi na očkování. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství V současné době nejsou žádné údaje o podávání vakcíny Prepandrix těhotným ženám. Vakcína obsahující AS0 a HA odvozený z HNv byla podávána ženám ve všech trimestrech těhotenství. Informace o výsledcích více než žen očkovaných během těhotenství jsou v současné době omezené. Nejsou známky zvýšeného rizika nežádoucích následků u více než 00 těhotných žen sledovaných v prospektivní klinické studii. 4

4 Studie na zvířatech s vakcínou Prepandrix obsahující kmen A/VietNam/94/004 nenaznačují reprodukční toxicitu (viz bod 5.). Údaje získané od těhotných žen, které byly očkovány různými inaktivovanými sezónními vakcínami bez adjuvans, nesvědčí pro malformace nebo fetální či neonatální toxicitu. Použití vakcíny Prepandrix během těhotenství by mělo být zváženo a pokud je očkování nezbytné, je nutné, aby bylo v souladu s oficiálními doporučeními. Kojení Prepandrix může být aplikován kojícím ženám. Fertilita Data týkající se fertility nejsou dostupná. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Některé z účinků uvedených v bodě 4.8 Nežádoucí účinky mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Přehled bezpečnostního profilu Klinické studie hodnotily výskyt nežádoucích účinků přibližně u subjektů ve věku 8 let a starších očkovaných vakcínou Prepandrix obsahující nejméně,75 mikrogramu HA z kmene A/Vietnam/94/004 (H5N). U dospělých ve věku 8 až 60 let byly po očkování nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jako bolest v místě podání injekce (76,6 %), svalová bolest (46,8 %) únava (4,6 %), bolest hlavy (5, %) a bolest kloubů (,5 %). U subjektů > 60 let věku byly po očkování nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jako bolest v místě podání injekce (,6 %). V klinických studiích, ve kterých byly subjekty (N = 0) očkovány vakcínou Prepandrix obsahující,75 mikrogramu HA z kmene A/Indonesia/05/005 (H5N) a AS0, byly typy a četnosti nežádoucích účinků srovnatelné s níže uvedenými nežádoucími účinky. Seznam nežádoucích účinků Hlášené nežádoucí účinky jsou uvedeny podle frekvence výskytu následovně: Četnost je následující: Velmi časté ( /0) Časté ( /00 až < /0) Méně časté ( / 000 až < /00) Vzácné ( /0 000 až < / 000) Velmi vzácné (< /0 000) V každé skupině frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému Časté: lymfadenopatie. 5

5 Psychiatrické poruchy Méně časté: nespavost. Poruchy nervového systému Velmi časté: bolest hlavy. Méně časté: parestézie, somnolence, závrať. Gastrointestinální poruchy Méně časté: gastrointestinální symptomy (jako je průjem, zvracení, bolest břicha, nauzea). Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: ekchymóza v místě vpichu, zvýšené pocení. Méně časté: svědění, vyrážka. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: artralgie, myalgie. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: indurace, otok, bolest a zarudnutí v místě vpichu injekce, horečka, únava. Časté: svalový třes, onemocnění podobné chřipce, reakce v místě vpichu (jako je pocit tepla, svědění). Méně časté: nevolnost. Nejsou k dispozici žádná data z postmarketingového sledování aplikace vakcíny Prepandrix. V průběhu postmarketingového sledování po očkování vakcínou obsahující adjuvans AS0 a,75 µg HA odvozeného z kmene A/California/7/009 (HN) byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Poruchy imunitního systém Anafylaxe, alergické reakce. Poruchy nervového systému Febrilní křeče. Poruchy kůže a podkožní tkáně Angioedém, generalizované kožní reakce, kopřivka. Navíc, při postmarketingovém sledování interpandemických trivalentních vakcín byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Vzácné: Neuralgie, přechodná trombocytopenie. Velmi vzácné: Vaskulitida s přechodným postižením ledvin. Neurologické poruchy, jako je encefalomyelitida, neuritida a syndrom Guillain-Barré. Pediatrická populace V klinické studii (D-H5N-009) byla u dětí ve věku až 5 let a 6 až 9 let hodnocena reaktogenita po podání buď dvou dávek pro dospělé (tj. 0,5 ml) nebo dvou polovičních dávek pro dospělé (tj. 0,5 ml) (v intervalu dní) chřipkové vakcíny vyrobené v rámci připravenosti na pandemii (H5N A/Vietnam/94/004 vyrobené v Drážďanech, Německo). Rozdíl v četnosti místních a celkových sledovaných nežádoucích účinků ve skupinách dětí očkovaných polovičními mi pro dospělé a u očkovaných mi pro dospělé byl pozorován po 6

6 každé dávce. Po podání druhé poloviční dávky pro dospělé nebo dávky pro dospělé se ale reaktogenita nezvyšovala s výjimkou četnosti výskytu celkových příznaků, které byly vyšší po druhé dávce, zvláště výskyt horečky u dětí < 6 let. Četnost nežádoucích účinků po každé dávce je uvedena v následující tabulce: Nežádoucí účinky - 5 let 6-9 let Indurace 9,9 % 8,6 %,0 %, % Bolest 48,5 % 6,9 % 68,0 % 7,5 % Zarudnutí 0,9 % 9,6 %,0 % 6, % Otok,9 % 4,7 % 4,0 % 0,4 % Horečka (> 8 C) 4,0 %, %,0 % 7, % Horečka (> 9 C) - četnost na dávku - četnost na subjekt,0 %,9 % 5, % 0, % 0 % 0 % 7, % 4, % Ospalost 7,9 %,4 % NA NA Podrážděnost 7,9 % 8,6 % NA NA Nechutenství 6,9 % 6,5 % NA NA Svalový třes,0 %,4 % 4,0 % 4, % NA = není dostupné V jiných klinických studiích, kdy děti ve věku 6 měsíců až 7 let obdržely Prepandrix, se zvýšila četnost některých nežádoucích účinků (včetně bolesti v místě vpichu, zarudnutí a horečky), které byly pozorovány po druhé dávce u dětí mladších 6 let. Tento léčivý přípravek obsahuje jako konzervační prostředek thiomersal (organická sloučenina s obsahem rtuti), který může vyvolat reakce přecitlivělosti (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Nebyl hlášen žádný případ předávkování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: vakcíny proti chřipce, ATC kód J07BB0. Farmakodynamické vlastnosti Imunitní odpověď na kmen A/Indonesia/05/005 (H5N) V klinické studii (Q-Pan-H5N-00) ve které byly 40 subjektům ve věku 8-60 let podány v den 0 a v den dvě dávky vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného od A/Indonesia/05/005 (H5N), byly odpovědi anti-ha protilátek následující: Protilátka anti-ha Imunitní odpověď na kmen A/Indonesia/05/005 7

7 Den N = 40 Den 4 N = 40 Den 80 N = 8 Míra séroprotekce 45,7 % 96,4 % 49, % Míra sérokonverze 45,7 % 96,4 % 48,6 % Faktor sérokonverze 4,7 95, 5, míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; míra sérokonverze: podíl subjektů, které byly před vakcinací buď séronegativní a po vakcinaci měly protektivní postvakcinační titr :40, nebo které byly před vakcinací séropozitivní a po vakcinaci měly čtyřnásobné zvýšení titru; faktor sérokonverze: poměr postvakcinačního geometrického středního titru (GMT) a prevakcinačního GMT. Čtyřnásobné zvýšení sérových titrů virus neutralizačních protilátek bylo pozorováno u 79, % subjektů ke dni po podání první dávky, u 95,8 % subjektů ke dni po podání druhé dávky a u 87,5 % subjektů 6 měsíců po podání druhé dávky. V druhé studii byly 49 subjektům ve věku 8-60 let podány v den 0 a den dvě dávky vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Indonesia/05/005 (H5N). 4. den po zahájení očkování byla míra sérokonverze anti-ha protilátek 98 %, séroprotekce byla u všech subjektů a faktor sérokonverze byl 88,6. Navíc, všechny subjekty měly titry virus neutralizačních protilátek alespoň :80. Očkování AS0 adjuvovanou vakcínou s obsahem,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 (H5N) Pediatrická populace V klinické studii (D-Pan-H5N-009) byly děti ve věku až 5 let a 6 až 9 let očkované dvěma buď plnými (0,5 ml) nebo polovičními mi (0,5 ml) AS0 adjuvované vakcíny obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 (H5N) v den 0 a. V den 4 byla protilátková anti- HA odpověď následující: Protilátka anti-ha Imunitní odpověď na kmen A/Vietnam/94/004 až 5 let 6 až 9 let N = 49 N = 44 N = 4 N = 4 Míra séroprotekce 95,9 % 00 % 00 % 00 % Míra sérokonverze 95,9 % 00 % 00 % 00 % Faktor sérokonverze 78,5 9, 08, 76,7 míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; míra sérokonverze: podíl subjektů, které byly před vakcinací buď séronegativní a po vakcinaci měly protektivní postvakcinační titr :40, nebo které byly před vakcinací séropozitivní a po vakcinaci měly čtyřnásobné zvýšení titru; faktor sérokonverze: poměr postvakcinačního geometrického středního titru (GMT) a prevakcinačního GMT. Klinický význam titrů hemaglutinačně inhibičních protilátek (HI) :40 u dětí není znám. U subjektů v D-Pan-H5N-009 studii byla sledována přetrvávající imunitní odpověď. Míra séroprotekce 6, a 4 měsíců po očkování byla následující: Protilátka anti-ha Imunitní odpověď na kmen A/Vietnam/94/004-5 let 6 měsíců po očkování měsíců po očkování 4 měsíců po očkování 8

8 (N = 50) (N = 9) (N = 47) (N = 7) (N = 7) (N = 6) Míra séroprotekce 56,0 % 8,8 % 8, % 48, % 8, % 7, % míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; Protilátka anti-ha Imunitní odpověď na kmen A/Vietnam/94/ let 6 měsíců po očkování měsíců po očkování 4 měsíců po očkování (N = 44) (N = 4) (N = 7) (N = 5) (N = 7) (N = 4) Míra séroprotekce 6,6 % 78,0 % 4, % 6,9 % 4, % 67,6 % míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; Neutralizační protilátková odpověď v den 4 a po 6, a 4 měsících byla následující: Sérové virus neutralizační protilátky Imunitní odpověď na kmen A/Vietnam/94/004 až 5 let. den po druhé dávce 6 měsíců po očkování N = 47 Plná N = 4 N = 49 měsíců po očkování N = 47 4 měsíců po očkování N = 47 GMT 044,4 4578, 78, 8,9 0,5 Míra sérokonverze 95,6 % 97,4 % 87, % 8, % 80,0 % :80 00 % 00 % 00 % 9,6 % 95,7 % geometrický střední titr čtyřnásobné zvýšení titru virus neutralizačních protilátek v séru procento subjektů, které měly titry virus neutralizačních protilátek v séru alespoň :80 Sérové virus neutralizační protilátky Imunitní odpověď na kmen A/Vietnam/94/004 6 až 9 let. den po druhé dávce 6 měsíců po očkování N = 4 Plná N = 4 N = 40 měsíců po očkování N = 6 4 měsíců po očkování N = 8 GMT 55, 0,5 756, 79,4 4,5 Míra sérokonverze 00 % 00 % 95,0 % 67,6 % 6,9 % :80 00 % 00 % 00 % 86, % 97,4 % geometrický střední titr čtyřnásobné zvýšení titru virus neutralizačních protilátek v séru procento subjektů, které měly titry virus neutralizačních protilátek v séru alespoň :80 Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vakcínou Prepandrix u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s infekcí kmenem viru chřipky obsaženým ve vakcíně nebo souvisejícím kmenem (viz bod 4. informace pro použití u dětí). Zkřížená imunitní odpověď vyvolaná podáním vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA 9

9 odvozeného z kmene A/Indonesia/5/005 (H5N) Po podání dávek vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Indonesia/05/005 v den 0 a den 40 subjektům ve věku 8-60 let byly odpovědi anti-ha protilátek na kmen A/Vietnam/94/004 následující: Protilátka anti-ha Imunitní odpověď na kmen A/Vietnam/94/004 Den N = 40 Den 4 N = 40 Míra séroprotekce 5 % 59, % Míra sérokonverze, % 56,4 % Faktor sérokonverze,7 6, míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; míra sérokonverze: podíl subjektů, které byly před vakcinací buď séronegativní a po vakcinaci měly protektivní postvakcinační titr :40, nebo které byly před vakcinací séropozitivní a po vakcinaci měly čtyřnásobné zvýšení titru; faktor sérokonverze: poměr postvakcinačního geometrického středního titru (GMT) a prevakcinačního GMT. Ke dni 80 byla míra séroprotekce %. Čtyřnásobné zvýšení sérových titrů virus neutralizačních protilátek proti kmeni A/Vietnam/94/004 mělo 49 % subjektů dní po podání první dávky, 67, % subjektů dní po podání druhé dávky a 44,9 % subjektů 6 měsíců po podání druhé dávky. Zkřížená imunitní odpověď po podání AS0 adjuvované vakcíny obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 (H5N) U subjektů ve věku až 5 let a 6 až 9 let očkovaných dvěma buď plnými nebo polovičními mi AS0 adjuvované vakcíny obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 (H5N) byla v den 4 protilátková anti-ha odpověď proti kmenu A/Indonesia/5/005/ následující: Protilátka anti-ha Imunitní odpověď na kmen A/Indonesia/5/005 až 5 let 6 až 9 let N = 49 N = 44 N = 4 N = 4 Míra séroprotekce 7,4 % 95,5 % 74,4 % 79, % Míra sérokonverze 7,4 % 95,5 % 74,4 % 79, % Faktor sérokonverze 0,7,6, 8,5 míra séroprotekce: podíl subjektů s titrem hemaglutinačně inhibičních protilátek (HI) :40; míra sérokonverze: podíl subjektů, které byly před vakcinací buď séronegativní a po vakcinaci měly protektivní postvakcinační titr :40, nebo které byly před vakcinací séropozitivní a po vakcinaci měly čtyřnásobné zvýšení titru); faktor sérokonverze: poměr postvakcinačního geometrického středního titru (GMT) a prevakcinačního GMT. U subjektů v D-Pan-H5N-009 studii byla sledována přetrvávající imunitní odpověď. Míra séroprotekce 6, a 4 měsíců po očkování byla následující: Protilátka anti- HA Imunitní odpověď na kmen A/Indonesia/5/005 až 5 let 6 měsíců měsíců 4 měsíců 0

10 N = 7 N = 7 N = 6 N = 49 N = 47 N = 47 Míra séroprotekce 6, % 70,4 % 6, % 44,4 % 0,6 % 5,8 % míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; Protilátka anti- HA Imunitní odpověď na kmen A/Indonesia/5/005 6 až 9 let 6 měsíců měsíců 4 měsíců N = 4 N = 4 N = 6 N = 5 N = 7 N = 4 4,8 % 64,7 % 9,4 % 4,9 % 0,8 % 9,4 % Míra séroprotekce míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; Ve skupině dětí očkovaných poloviční dávkou vakcíny navíc zůstal vysoký poměr subjektů s titrem virus neutralizačních protilátek nad :80 až do 4 měsíců po první dávce. Virus neutralizační protilátková odpověď byla následující: Sérové virus Imunitní odpověď na kmen A/Indonesia/5/005 neutralizační protilátky Den 4 N = 46 6 měsíců N = 48 až 5 let 6 až 9 let měsíc 4 měsí Den 4 6 měsíců ů ců N = 4 N = 40 N = 47 N = 47 měsíců N = 5 4 měsí ců N = 8 GMT,4 4, 77,7 88,5 4, 08,4 8, 46,0 Míra séropozitivity 95,6 % 9,0 % 97,9 % 97,9 % 97, % 97, % 94, % 97,4 % :80 75,6 % 7, % 85, % 80,9 % 88,9 % 70, % 86, % 8,6 % geometrický střední titr procento subjektů s titry :8 procento subjektů s titry virus neutralizačních protilátek v séru alespoň :80 Alternativní schémata Prodloužený dávkovací interval byl zkoumán ve studii D-H5N-0, ve které obdržela skupina jedinců ve věku 8 60 let dvě dávky vakcíny Prepandrix v intervalu 6 nebo měsíců. Dvacet jedna dní po podání druhé dávky byla u jedinců, kteří obdrželi vakcínu po 6 měsících, míra séroprotekce 89,6 % a míra odpovědi na vakcínu 95,7 % proti A/Vietnam/94/004. Dvacet jedna dní po podání druhé dávky byla u jedinců, kteří obdrželi vakcínu po měsících, míra séroprotekce 9,0 % a míra odpovědi na vakcínu 00,0 %. V této studii byla rovněž sledována zkřížená imunitní odpověď proti A/Indonesia/5/005. Dvacet jedna dní po druhé dávce byla u jedinců, kteří obdrželi vakcínu po 6 měsících, míra séroprotekce 8, % a míra odpovědi na vakcínu 00,0 %. Dvacet jedna dní po druhé dávce byla u jedinců, kteří obdrželi vakcínu, po měsících míra séroprotekce 84,0 % a míra odpovědi na vakcínu 00,0 %. Podání jedné dávky vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Indonesia/05/005 podávané po jedné nebo po dvou dávkách vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004. V klinické studii (D-Pan-H5N-0) byly subjekty ve věku 8-60 let očkovány jednou dávkou

11 vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného buď z kmene A/Vietnam/94/004 nebo z kmene A/Indonesia/05/005 6 měsíců poté, co byly očkovány jednou nebo dvěma mi základního očkování vakcínou s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 v den 0, respektive v den 0 a. Odpovědi anti-ha protilátek byly následující: Protilátka anti-ha Proti kmeni A/Vietnam dní po přeočkování s kmenem A/Vietnam N = 46 Proti kmeni A/Indonesia dní po přeočkování s kmenem A/Indonesia N = 49 Po jedné základní dávce Po dvou základních dávkách Po jedné základní dávce Po dvou základních dávkách Míra séroprotekce 89,6 % 9, % 98, % 9,9 % Míra sérokonverze 87,5 % 8,6 % 98, % 9,8 % posilovací dávky Faktor sérokonverze posilovací dávky 9,,5 55, 45,6 míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; míra sérokonverze posilovací dávky: podíl subjektů, které byly před přeočkováním buď séronegativní a po přeočkování měly protektivní postvakcinační titr :40, nebo které byly před přeočkováním séropozitivní a po přeočkování měly čtyřnásobné zvýšení titru; faktor sérokonverze posilovací dávky: poměr geometrického středního titru (GMT) před přeočkováním a GMT po přeočkování. Bez ohledu na to, zda byla před 6 měsíci podána jedna nebo dvě dávky základního očkování, byly míra séroprotekce proti A/Indonesia po dávce vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 > 80 % a míra séroprotekce proti kmeni A/Vietnam po dávce vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Indonesia/05/005 > 90 %. Všechny subjekty dosáhly titrů virus neutralizačních protilátek alespoň :80 proti každému z těchto dvou kmenů bez ohledu na typ HA ve vakcíně, resp. vakcínách a bez ohledu na počet předchozích dávek. V další klinické studii (D-Pan-H5N-05) obdrželo 9 subjektů ve věku 8-60 let jednu dávku vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Indonesia/05/005 4 měsíců poté, co jim byly podány dvě dávky vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 v den 0 a den. Míra séroprotekce proti kmeni A/Indonesia byla v den po přeočkování 9 % a v den 80 69, %. V další klinické studii (D-Pan-H5N-08) obdrželo 87 subjektů ve věku 8-60 let jednu dávku vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozené z kmene A/Indonesia/05/005 6 měsíců poté, co jim byly podány dvě dávky vakcíny odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004. V den po přeočkování byla míra séroprotekce 00 %, míra sérokonverze posilovací dávky 99,7 % a faktor sérokonverze posilovací dávky proti kmeni A/Indonesia/5/005 byl,8. Další informace Protilátková odpověď anti-ha a odpověď neutralizačních protilátek proti kmeni A/Indonesia/05/005 po očkování vakcínou s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného ze stejného kmene byla srovnatelná s imunitní odpovědí na kmen A/Vietnam/94/004 vyvolanou vakcínou s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného ze stejného kmene. Proto použití údajů získaných s vakcínou s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 pro vakcínou s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Indonesia/05/005 lze považovat za relevantní. V klinických studiích, které hodnotily imunogenicitu vakcíny obsahující adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004, byla u subjektů ve věku 8 60 let odpověď

12 anti-hemaglutininových (anti-ha) protilátek následující: Protilátka anti-ha Imunitní odpověď na kmen A/Vietnam/94/004 Schéma 0, dní (D-Pan-H5N-00) Schéma 0, 6 měsíců (D-Pan-H5N-0) dní po dní po 7 dní po druhé dávce první dávce druhé N = 94 N = 55 dávce dní po první dávce N = 95 dní po druhé dávce N = 48 N = 47 Míra séroprotekce 44,5 % 94, % 8, % 89,4 % 89,6 % Míra sérokonverze 4,5 % 9,7 % 8, % 89,4 % 89,6 % Faktor sérokonverze 4, 9,8, 8, 54, míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; míra sérokonverze: podíl subjektů, které byly před vakcinací buď séronegativní a po vakcinaci měly protektivní postvakcinační titr :40, nebo které byly před vakcinací séropozitivní a po vakcinaci měly čtyřnásobné zvýšení titru; faktor sérokonverze: poměr postvakcinačního geometrického středního titru (GMT) a prevakcinačního GMT. Po dvou dávkách podaných v intervalu dní nebo po 6 měsíců mělo 96,0 % subjektů čtyřnásobné zvýšení titrů virus neutralizačních protilátek v séru a % mělo titr alespoň :80. U subjektů v D-Pan-H5N-00 studii byla sledována přetrvávající imunitní odpověď. Míra séroprotekce 6,, 4 a 6 měsíců po první dávce byla následující: Protilátka anti-ha 6 měsíců po první dávce N = 56 Imunitní odpověď na kmen A/Vietnam/94/004 měsíců po první dávce N = měsíců po první dávce N = 4 6 měsíců po první dávce N = 87 Míra séroprotekce 40, %,4 % 6, % 6, % míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; V další studii (D-Pan-H5N-00) obdrželo 97 subjektů starších 60 let (rozdělených do skupin od 6 do 70 let, od 7 do 80 let a starší 80 let) buď jednu dávku nebo dvojitou dávku vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 (H5N) v den 0 a. Ke dni 4 byla anti-ha protilátková odpověď následující: Protilátka anti-ha Jedna N = 9 Imunitní odpověď na kmen A/Vietnam/94/004 (D4) 6 až 70 let 7 až 80 let > 80 let Dvě Jedna Dvě Jedna dávky dávky N = 9 N = 48 N = 4 N = Dvě dávky N = 0 Míra 84,6 % 97,8 % 87,5 % 9,0 % 6,5 % 90,0 % séroprotekce Míra 74,7 % 90, % 77, % 9,0 % 8,5 % 50,0 % sérokonverze Faktor sérokonverze,8 6,5,7,4,8 7,7 míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; míra sérokonverze: podíl subjektů, které byly před vakcinací buď séronegativní a po vakcinaci měly protektivní postvakcinační titr :40, nebo které byly před vakcinací séropozitivní a po vakcinaci měly čtyřnásobné zvýšení titru; faktor sérokonverze: poměr postvakcinačního geometrického středního titru (GMT)

13 a prevakcinačního GMT. Ačkoli byla dosažena adekvátní imunitní odpověď ke dni 4 po podání dvou jednotlivých dávek vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 (H5N), vyšší odpověď byla pozorována po podání dvou dvojitých dávek vakcíny. Velmi omezené údaje u séronegativních subjektů starších 80 let (N = 5) ukazují, že po podání dvou jednotlivých dávek vakcíny s adjuvans AS0 obsahující,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/94/004 (H5N) nedosáhl žádný subjekt míry séroprotekce. Nicméně po podání dvou dvojitých dávek vakcíny byla míra séroprotekce ke dni 4 75 %. U subjektů v D-Pan-H5N-00 studii byla sledována přetrvávající imunitní odpověď. Míra séroprotekce 6, a 4 měsíců po očkování byla následující: Protilátka anti-ha Imunitní odpověď na kmen A/Vietnam/94/004 6 měsíců po očkování měsíců po očkování 4 měsíců po očkování Jedna (N = 40) Dvě dávky (N = ) 4 Jedna (N = 86) Dvě dávky (N = 8) Jedna (N = 86) Dvě dávky (N = 8) Míra séroprotekce 5,9 % 69,5 % 45, % 44,4 % 7, % 0,9 % míra séroprotekce: podíl subjektů s hemaglutinačně inhibičním titrem (HI) :40; Navíc u 44,8 % subjektů a u 56, %, subjektů podle příslušné dávkovací skupiny (dvě jednotlivé nebo dvě dvojité dávky) došlo ode dne 0 ke dni 4 ke 4-násobnému zvýšení titru neutralizačních protilátek v séru a ke dni 4 byl u 96,6 %, respektive 00 %, subjektů titr alespoň :80. Dvanáct a dvacet čtyři měsíce po očkování byly titry virus neutralizační protilátková odpověď následující: Sérové virus Imunitní odpověď na kmen A/Vietnam/94/004 neutralizační protilátky měsíců po očkování 4 měsíců po očkování Jedna N = 5 Dvě dávky N = 54 Jedna N = 49 Dvě dávky N = 54 GMT 74,8 7,0 9,0 8,8 Míra séropozitivity 7,5 % 7,8 % 6,7 % 40,7 % :80 8,4 % 90,7 % 9,8 % 00 % geometrický střední titr čtyřnásobné zvýšení titru virus neutralizačních protilátek v séru procento subjektů, které měly titry virus neutralizačních protilátek v séru alespoň :80 Informace z neklinických studií: Schopnost vakcíny vyvolat ochranu proti homologním a heterologním kmenům byla hodnocena v neklinických studiích za použití modelových testů na fretkách. V každém experimentu byla čtyřem skupinám po 6 fretkách intramuskulárně podána vakcína s adjuvans AS0 obsahující HA odvozeného z kmene H5N/A/Vietnam/94/04 (NIBRG-4). Dávky 5,5,,7 nebo 0,6 mikrogramu HA byly testovány v experimentu s homologním kmenem a dávky 5, 7,5,,8 nebo,75 mikrogramu HA byly testovány v experimentu s heterologním kmenem. Kontrolní skupiny zahrnovaly fretky, kterým bylo podáno samotné adjuvans, vakcína bez adjuvans (5 mikrogramů HA) nebo fosforečnanem pufrovaný fyziologický roztok. Fretky byly očkovány

14 v den 0 a a poté byly v den 49 intratracheální cestou provokovány smrtelnou dávkou kmene H5N/A/Vietnam/94/04 nebo heterologního kmene H5N/A/Indonesia/5/05. Z fretek, které dostaly adjuvovanou vakcínu, bylo chráněno 87 % respektive 96 % před smrtelnou dávkou homologního a heterologního kmene. U očkovaných zvířat bylo také oproti kontrole redukováno vylučování virů do horních cest dýchacích, což naznačuje snížení rizika virového přenosu. Všechna zvířata, ať už z kontrolní skupiny bez adjuvans nebo z kontrolní skupiny s adjuvans, uhynula nebo musela být pro celkově špatný stav tři až čtyři dny po začátku provokace utracena. 5. Farmakokinetické vlastnosti Neuplatňuje se. 5. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, akutní toxicity a toxicity po opakovaném podávání, lokální snášenlivosti, samičí fertility, embryofetální a postnatální toxicity (až do konce období laktace) neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. S vakcínou Prepandrix obsahující A/VietNam/94/004 byly provedeny reprodukční studie toxicity na zvířatech. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6. Seznam pomocných látek Injekční lahvička se suspenzí: Polysorbát 80 Oktoxinol 0 Thiomersal Chlorid sodný (NaCl) Hydrogenfosforečnan sodný (Na HPO 4) Dihydrogenfosforečnan draselný (KH PO 4) Chlorid draselný (KCl) Chlorid hořečnatý (MgCl ) Voda pro injekci Injekční lahvička s emulzí: Chlorid sodný (NaCl) Hydrogenfosforečnan sodný (Na HPO 4) Dihydrogenfosforečnan draselný (KH PO 4) Chlorid draselný (KCl) Voda pro injekci Adjuvancia viz bod. 6. Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6. Doba použitelnosti 5 let. Po smísení se vakcína musí použít během 4 hodin. Chemická a fyzikální stabilita vakcíny po smísení byla při 5 C prokázána po dobu 4 hodin. 5

15 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce ( C až 8 C). Nesmí zmrznout. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě Druh obalu a obsah balení Jedno balení obsahující: - jedno balení s 50 injekčními lahvičkami (sklo typu I) se,5 ml suspenze se zátkou (butylpryž). - dvě balení s 5 injekčními lahvičkami (sklo typu I) se,5 ml suspenze se zátkou (butylpryž). Objem vzniklý smísením injekční lahvičky se suspenzí (,5 ml) a injekční lahvičky s emulzí (,5 ml) odpovídá 0 dávkám vakcíny (5 ml). 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Balení vakcíny Prepandrix se skládá ze dvou kontejnerů: Suspenze: multidávková injekční lahvička obsahující antigen; Emulze: multidávková injekční lahvička obsahující adjuvans. Před podáním se obě složky musí smísit. Návod na mísení a na aplikaci vakcíny:. Před smísením obou složek, se emulze (adjuvans) a suspense (antigen) má nechat vytemperovat na pokojovou teplotu (minimálně během 5 minut); každá injekční lahvička by se měla protřepat a vizuálně zkontrolovat zda neobsahuje jakékoliv cizorodé částice a/nebo zda není změněn fyzikální vzhled. Pokud jsou pozorovány cizorodé částice nebo změna vzhledu (včetně částic pryže ze zátky), je třeba vakcínu vyřadit.. Vakcína se smísí tak, že se obsah celé injekční lahvičky obsahující adjuvans natáhne do 5 ml injekční stříkačky a přidá se do injekční lahvičky obsahující antigen. K této injekční stříkačce se doporučuje použít jehlu velikosti -G. V případě, že ale není k dispozici tato velikost jehly, může být použita jehla velikosti -G. Ke snadnějšímu odebrání celého obsahu by měla být injekční lahvička obsahující adjuvans držena v poloze dnem vzhůru.. Po přidání adjuvans do antigenu se směs musí důkladně protřepat. Smísená vakcína je bělavá až slabě žlutá homogenní mléčná emulze. Pokud jsou pozorovány jiné změny, je třeba vakcínu vyřadit. 4. Objem injekční lahvičky vakcíny Prepandrix po smísení je alespoň 5 ml. Vakcína by měla být podávána v souladu s doporučeným dávkováním (viz bod 4.). 5. Před každou aplikací se injekční lahvička musí protřepat a vizuálně zkontrolovat na přítomnost jakýchkoli cizích částic a/nebo abnormálního fyzikálního vzhledu. V případě zpozorování něčeho neobvyklého (včetně částic pryže ze zátky), je nutno vakcínu znehodnotit. 6. Jedna vakcíny 0,5 ml se odebere do ml injekční stříkačky a podává se intramuskulárně. K této injekční stříkačce se doporučuje použít jehlu velikosti ne větší než -G. 7. Po smísení musí být vakcína použita do 4 hodin. Smísená vakcína může být uchována buď v chladničce ( C 8 C), nebo při pokojové teplotě nepřesahující 5 C. Pokud je smísená vakcína uchovávána v chladničce, měla by se před odebráním každé dávky nechat vytemperovat na pokojovou teplotu (minimálně během 5 minut). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 6

16 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI GlaxoSmithKline Biologicals s.a. rue de l'institut 89 B-0 Rixensart, Belgie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU//08/45/00 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 4. května 008 Datum prodloužení registrace: 8. listopadu DATUM REVIZE TEXTU 0/09/08 Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky 7