Sumární chemický vzorec: C 12 H 6 N 2 O 8 SSr 2 Molekulová hmotnost: 513,5

Transkript

1 PharmDr. Josef Suchopár, Mgr. Zdeněk Kučera, Ph.D. Infopharm, a. s., Praha, Remedia, Praha Souhrn Suchopár J., Kučera Z. Strontii ranelas. Remedia 2005; 15: Strontium ranelat je nová účinná látka určená k terapii osteoporózy u postmenopauzálních žen. Přesný mechanismus účinku strontium ranelatu dosud není zcela znám. In vitro v tkáňových kulturách kosti zvyšuje replikaci prekurzorů osteoblastů a snižuje diferenciaci osteoklastů. To vede ke zvýšení kostní formace a snížení resorpce kostní hmoty. V kontrolovaných randomizovaných klinických studiích bylo prokázáno statisticky velmi významné snížení rizika vzniku fraktur krčku kyčelního kloubu a vertebrálních fraktur. Strontium ranelat je indikován k léčbě postmenopauzální osteoporózy a ke snížení rizika vertebrálních a kyčelních fraktur. Strontium ranelat má velmi dobrou toleranci a nízký výskyt nežádoucích účinků. Strontium ranelat je kontraindikovaný při přecitlivělosti na účinnou látku a u pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min). Opatrnosti je třeba u pacientek s anamnézou hluboké žilní trombózy pro mírné zvýšení relativního rizika vzniku tromboembolismu. Strontium ranelat se užívá v jedné denní dávce, nejlépe večer alespoň 2 hodiny po jídle. Strontium ranelat je od roku 2004 v ČR registrován (v rámci tzv. Evropské registrace) a od července 2005 byl uveden na trh. Klíčová slova: strontium strontium ranelat osteoporóza fraktury obratlů fraktury femuru. Summary Suchopár J., Kučera Z. Strontii ranelas. Remedia 2005; 15: Strontium ranelate is a new substance for the treatment of osteoporosis of postmenopausal women. Mechanism of action is not yet precisely known. In vitro using a tissue culture of bone tissue it increases replication of osteoblast precursors and decreases the differentiation of osteoclasts. This results to the increase of bone formation and to the decrease of bone mass resorption. Statistically significant decrease of risk of vertebral and hip fractures was proven in randomized clinical trials. Strontium ranelate is indicated for the treatment of postmenopauzal osteoporosis and to the decrease of risk of vertebral and hip fractures. Strontium ranelate is very well tolerated and it has low occurence of its side effects. Hypersensitive reaction and seriously decreased kidney function (creatinin clearance < 30 ml/l) is a contraindication for strontium ranelate use. Patients with anamnesis of deep venous thrombosis should be treated with caution because of increased risk of thromboembolism. Strontium ranelate is usually administered in one dose daily, in the evening minimally two hours after meal. Strontium ranelate is registered in the Czech Republic from the 2004 (by centralised EU registration), since July 2005 it is launched in the market. Key words: strontium strontium ranelate osteoporosis vertebral fractures femur fractures. Farmakologická skupina Strontium ranelat má dvojí mechanismus úãinku: zvy uje replikaci prekurzorû osteoblastû a sniïuje diferenciaci osteoklastû. Tím vede ke zv ení kostní formace a ke sníïení resorpce kostní hmoty. Strontium ranelat patfií do anatomicko-terapeuticko-chemické skupiny ostatních léãiv ovlivàujících stavbu a mineralizaci kostí (M05BX), kde má pfiidûlen kód M05BX03. Chemické a fyzikální vlastnosti Strontium je stopov prvek, jehoï podíl v pfiírodû ãiní kolem 0,01 %. Je známo celkem 11 izotopû strontia, z nichï 4 jsou stabilní ( 84 Sr, 86 Sr, 87 Sr a 88 Sr) a ostatní nestabilní (radioaktivní) s poloãasem rozpadu nûkolik desítek hodin aï nûkolik desítek dnû [1]. V medicínû se vyuïívá radioaktivní izotop strontia ( 89 Sr s poloãasem rozpadu 50,5 dne), kter je β-záfiiãem, a jeho hlavní vyuïití spoãívá v paliativní terapii kostních metastáz rûzn ch nádorov ch onemocnûní [2]. Strontium obsaïené ve strontium ranelatu je v hradnû ve formû stabilních izotopû pfiirozenû se vyskytujících v pfiírodû. Ranelová sûl strontia zaji Èuje dobrou biologickou dostupnost strontia po perorálním podání a jeho dobrou toleranci (obr. 1) [3]. Sumární chemický vzorec: C 12 H 6 N 2 O 8 SSr 2 Molekulová hmotnost: 513,5 Mechanismus úãinku První informace o moïném vlivu solí strontia na kost pochází z roku 1910 [4]. Ve dvacát ch letech minulého století bylo zji tûno, Ïe podávání vysok ch dávek solí strontia zvífiatûm s deficitem vápníku vede k rachitick m zmûnám [5]. JiÏ v padesát ch letech minulého století pak bylo zji tûno, Ïe podávání nízk ch dávek solí strontia pacientûm s osteoporózou vede k nárûstu kostní hmoty [6]. V 80. letech minulého století bylo provedeno nûkolik experimentálních prací se zvífiaty, které prokázaly, Ïe podávání nízk ch i vysok ch dávek solí strontia laboratorním zvífiatûm pfii adekvátním pfiísunu solí vápníku vede k nárûstu kostní hmoty bez vzniku rachitick ch zmûn nebo zmûn laboratorních parametrû [7, 8]. Na pfielomu 80. a 90. let bylo provádûno klinické hodnocení látky S12911 strontium ranelatu. Pfiesn mechanismus úãinku strontium ranelatu dosud není zcela znám. In vitro v tkáàov ch kulturách kosti zvy uje replikaci prekurzorû osteoblastû a sniïuje diferenciaci osteoklastû [9, 10]. To vede ke zv ení kostní formace a sníïení resorpce kostní hmoty. Tyto úãinky strontium ranelatu nejsou závislé na koncentracích vitaminu D nebo parathormonu. Pfii podávání strontium ranelatu potkanûm dochází k nárûstu hmoty trámãité kosti, zv ení poãtu trámcû a jejich tlou Èky. Strontium se jen velmi málo inkorporuje do krystalické mfiíïky hydroxyapatitu, pfiesto v ak má novû vytvofiená kostní hmota pravidelnûj í strukturu a je mechanicky pevnûj í. Strontium in vitro pûsobí agonisticky na vápníkov receptor, má v ak niï í afinitu ve srovnání s vápníkem [11]. Strontium ranelat v experimentech in vitro stimuluje téï tvorbu chrupavky [12]. Strontium má komplexní, dosud ne zcela objasnûn mechanismus úãinku, má tzv. duální úãinek, tj. vede ke zv ení kostní formace (podobnû jako teriparatid) a sní- C 12 H 6 N 2 O 8 SSr 2 m. h. 513,5 Obr. 1 Strukturní chemický vzorec strontium ranelatu 323

2 Léčivý přípravek obsahující aktuálně dostupný v ČR Ïení kostní resorpce (podobnû jako bisfosfonáty) a jeho dlouhodobé podávání vede ke zv ení kostní formace (obr. 2). Farmakodynamické vlastnosti Strontium se v kostní tkáni zvífiat i lidí adsorbuje na povrchu apatitov ch krystalû a jen minimálnû substituuje vápník v jejich struktufie. V rámci preklinického hodnocení nebyly zji tûny Ïádné nepfiíznivé vlivy strontia na kvalitu kostní tkánû nebo na mineralizaci kostí. Dlouhodobé podávání strontia vede u lidí k mírnému sníïení plazmatick ch koncentrací vápníku a parathormonu, a naopak k mírnému zv ení plazmatick ch koncentrací fosfátû a celkové aktivity alkalické fosfatázy. Tyto zmûny biochemick ch parametrû nebyly spojeny s pfiím mi klinick mi dûsledky. Strontium nemá mutagenní ani kancerogenní úãinky. Strontium chlorid vykazuje v tkáàov ch kulturách klastogenní úãinky [13]. Strontium u experimentálních zvífiat prostupuje placentární bariérou [14] a pfiestupuje do matefiského mléka [15]. Pfii chronickém podávání velmi vysok ch dávek strontia laboratorním zvífiatûm byly pozorovány abnormality kostí a zubû. Docházelo ke zv ení v skytu spontánních fraktur a ke zpoïdûné mineralizaci kostí. Tyto efekty byly plnû reverzibilní po ukonãení podávání strontia. Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se vstfiebává kolem 25 % podané dávky strontia (19 27 %) a kyselina ranelová se jen minimálnû vstfiebává (2,5 %) [3, 16]. Vstfiebaná kyselina ranelová se v organismu nebiotransformuje a vyluãuje se v nezmûnûné formû moãí. Po perorálním podání strontium ranelatu je maximálních plazmatick ch koncentrací strontia dosahováno za 3 5 hodin, souãasn pfiíjem potravy nebo podání solí vápníku vede k prodlouïení ãasu nutného k dosaïení maximálních plazmatick ch koncentrací a ke sníïení biologické dostupnosti strontia o % [3]. Strontium se jen minimálnû váïe na plazmatické bílkoviny (kolem 25 %) a má relativnû velk distribuãní objem (1 l/kg), coï svûdãí o v znamné tkáàové distribuci Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ VLASTNOSTI STRONTIA strontium biologická dostupnost F (%) ,5 ãas dosaïení maximálních plazmatick ch koncentrací t max (hod.) 3 5 vazba na plazmatické bílkoviny (%) 25 distribuãní objem V d (l/kg) 1 renální clearance Cl ren (ml/min) 7 celková clearance Cl celk (ml/min) 12 biologick poloãas eliminace t 1/2 (hod.) 60 ranelat [2,3]. Má pfiedev ím vysokou afinitu ke kostní tkáni, ve které se mírnû koncentruje a jen pomalu se z ní uvolàuje [17]. Biologick poloãas eliminace strontia je kolem 60 hodin (tab. 1). Strontium se vyluãuje jak moãí (renální clearance ãiní 7 ml/min), tak i stolicí (celková clearance ãiní 12 ml/min) [2, 3]. Nebyly zji tûny Ïádné v znamné zmûny farmakokinetick ch vlastností strontia u star ích osob. Není pravdûpodobné, Ïe by tûï í porucha funkce jater mûla vliv na farmakokinetické vlastnosti strontia (nebo kyseliny ranelové). TûÏ í porucha funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min) vede ke zv ení plazmatick ch koncentrací strontia, které v ak není klinicky v znamné, a není tfieba upravovat dávky strontium ranelatu. U tûïkého sníïení funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) není strontium ranelat doporuãován pro nedostatek zku eností [3, 16]. Klinické zku enosti V echny dosud uskuteãnûné randomizované kontrolované studie se strontium ranelatem byly provedeny u postmenopauzálních Ïen. Studie II. fáze klinického hodnocení V rámci II. fáze klinického hodnocení strontium ranelatu byly provedeny dvû randomizované dvojitû slepé kontrolované studie (PREVOS a STRATOS), ve kter ch byl postmenopauzálním Ïenám podáván strontium ranelat, nebo bylo podáváno placebo. Do studie PREVOS [18] bylo zafiazeno 160 neobézních (BMI < 30) Ïen nad 45 let, které byly 6 mûsícû aï 5 let po menopauze, nemûly projevy osteoporózy a nebyly léãeny v pfiedcházejících 3 mûsících léãivy ovlivàujícími kostní metabolismus (napfi. vápník > 500 mg/den, ERT, vitamin D apod.). Îeny zafiazené do studie byly randomizovány do 4 podskupin: první dostávala strontium ranelat v dávkách 125 mg dennû, druhá 500 mg dennû, tfietí mg dennû a ãtvrtá skupina dostávala placebo. V em pacientkám byl souãasnû podáván vápník v mnoïství 500 mg dennû. Studie trvala 2 roky. Primárním cílem studie bylo sledování úãinku strontium ranelatu na hustotu kostního minerálu (bone mineral density BMD) bederních obratlû (L), mûfienou metodou absorpciometrie vyuïívající rentgenového záfiení o dvojí energetické hladinû (dual energy X-ray absorptiometry DXA). Dal ími sledovan mi parametry byly zmûny BMD v kyãelní kosti, BMD v krãku stehenní kosti a hodnoty biochemick ch ukazatelû kostní resorpce a novotvorby. Bylo prokázáno, Ïe podávání strontium ranelatu v dávkách mg dennû ve srovnání s placebem statisticky v znamnû zvy uje hustotu kostního minerálu ve vertebrál- 324

3 ní oblasti (BMD L2 L4: 5,53 ve srovnání s 0,75 v pfiípadû placeba; p < 0,001) i v oblasti kyãle (BMD: 3,21 ve srovnání 0,88 v pfiípadû placeba; p < 0,001). Podávání niï ích dávek strontium ranelatu nevykázalo dostateãn klinick efekt. Do studie STRATOS [19] bylo zafiazeno celkem 353 postmenopauzálních Ïen ve vûku let. Dal ími vstupními kritérii byly: období od menopauzy del í neï 12 mûsícû, minimálnû jedna fraktura obratle (ale ne více neï 2 fraktury v oblasti L1 a L4), BMD < 0,842 g/cm 2, bederní T-skóre < 2,4 SD. V této studii byly pacientky rozdûleny do ãtyfi skupin: první dostávala strontium ranelat v dávkách 500 mg dennû, druhá v dávkách mg dennû, tfietí v dávkách mg dennû a ãtvrtá dostávala placebo. V em pacientkám byl souãasnû podáván vápník v mnoïství 500 mg dennû a vitamin D v dávkách 800 IU dennû. I tato studie trvala 2 roky. Primárním cílem bylo stejnû jako ve studii PREVOS sledování úãinku strontium ranelatu na hustotu kostního minerálu (BMD) bederních obratlû. Dal ími cíli bylo sledování nov ch deformit obratlû, hustota kostního minerálu v oblasti kyãle a biochemick ch markerû. Studii dokonãilo 272 pacientek (77,1 %). Bylo prokázáno, Ïe podávání strontium ranelatu v dávkách mg dennû nebo mg dennû vedlo ke statisticky v znamnému nárûstu BMD v oblasti bederní pátefie o 4,5 % za rok (po dávkách mg dennû), respektive 7,3 % roãnû (po dávkách mg dennû) a k nárûstu BMD v oblasti krãku stehenní kosti o 1,4 % za rok (po dávkách mg dennû), respektive 3,1 % za rok (po dávkách mg dennû). Studie III. fáze klinického hodnocení Následnû v rámci III. fáze klinického hodnocení byly provedeny 2 rozsáhlé randomizované dvojitû slepé a placebem kontrolované studie (SOTI a TROPOS), jimï pfiedcházela pilotní studie FIRST s cílem vybrat pacientky pro studie SOTI a TRO- POS a stabilizovat jejich plazmatické hladiny vápníku a vitaminu D suplementací po dobu 2 24 t dnû. Uspofiádání studií viz obr. 3. Do studie SOTI [20] bylo zafiazeno postmenopauzálních pacientek s osteoporózou (prûkaz sníïení BMD v oblasti bederní pátefie < 0,840 g/cm 2 s T-skóre < 2,4 SD a vertebrální fraktura v anamnéze, minimálnû 5 let od menopauzy) star ích 50 let (prûmûrného vûku 69,7 let). Do studie nebyly zafiazeny pacientky jiï uïívající antiosteoporotickou léãbu ãi trpící váïnou nemocí ovlivàující kostní metabolismus. Hodnoceno bylo pacientek. Pacientky uïívaly strontium ranelat v dávkách mg dennû (n = 719), nebo placebo (n = 723), souãasnû obû skupiny uïívaly vitamin D a vápník. Studie trvala 3 roky a byla dále extendována (polovina pacientek, které uïívaly strontium ranelat, dostávala poté placebo a v echny pacientky, které dostávaly placebo, byly pfievedeny na strontium ranelat). Primárním cílem této studie bylo zjistit, zda podávání strontium ranelatu sniïuje riziko vertebrálních fraktur, sekundárním cílem pak bylo zjistit, zda podávání strontium ranelatu sniïuje riziko mimoobratlov ch zlomenin, a téï vyhodnocení dynamiky ukazatelû kostního obratu, zmûny tûlesné v ky a kvality Ïivota pacientek. Po tfiech letech léãby strontium ranelat sníïil o 41 % incidenci nov ch vertebrálních fraktur ve srovnání s placebem (20,9 % ve srovnání s 32,8 %, relativní riziko 0,59; 95% CI: 0,46 0,73; p < 0,001). JiÏ po roce léãby byl pozorován statisticky v znamn rozdíl v poãtu nov ch fraktur mezi obûma skupinami (6,1 % strontium ranelat ve srov- Obr. 2 Mechanismus úãinku strontium ranelatu 325

4 Tab. 2 NùKTERÉ V SLEDKY STUDIE SOTI (po 3 letech léãby) nání s 11,8 % v pfiípadû placeba, relativní riziko 0,51; 95% CI: 0,36 0,74; p < 0,001). Ve skupinû léãené strontium ranelatem bylo zaznamenáno zv ení BMD oproti placebu o 14,4 % (8,1 % po zohlednûní na obsah strontia) u obratlû v bederní oblasti, o 8,3 % u krãku stehenní kosti a o 9,8 % v oblasti kyãelní. U pacientek léãen ch strontium ranelatem byla jiï po tfiech mûsících statisticky v znamnû zv ená hladina kostního izoenzymu alkalické fosfatázy, a naopak sníïená hladina C-telopeptidu kolagenu oproti placebu. Základní v sledky studie jsou shrnuty v tab. 2. Zatím poslední rozsáhlou randomizovanou dvojitû slepou a placebem kontrolovanou studií byla studie TROPOS [21], do které bylo zafiazeno celkem postmenopauzálních Ïen s osteoporózou (s T-skóre < 2,5 SD, prûmûrná hodnota T-skóre byla 3,1 SD), star ích 70 let (prûmûrného vûku 76,8 roku). Hodnoceno bylo Ïen (anal za intention-to-treat). Rizikovou skupinu tvofiilo 39 % pacientek star- ích 74 let s BMD 3 SD. Pacientky uïívaly strontium ranelat v dávkách mg dennû (n = 2 479), nebo placebo (n = 2 453), suplementace vápníkem a vitaminem D pokraãovala na základû dávek zji tûn ch placebo strontium ranelat statistická v znamnost novû zji tûná zlomenina obratle 32,8 % 20,9 % p < 0,001 více neï jedna nová zlomenina obratle 9,8 % 6,4 % p < 0,02 nárûst (pokles) BMD v oblasti bederní pátefie -1,7 % 12,7 % p < 0,001 v oblasti krãku stehenní kosti -1,1 % 7,2 % p < 0,001 v oblasti kyãle -1,2 % 8,6 % p < 0,001 BMD hustota kostního minerálu podle [20] Meunier, et al., 2004 v run-in fázi. Studie trvala 3 roky a byla dále extendována. Do studie nebyly zafiazeny pacientky jiï uïívající antiosteoporotickou léãbu ãi trpící váïnou nemocí ovliv- Àující kostní metabolismus. Zlomeniny kostrãe, lebky, ãlánkû prstû, kotníkû nebyly povaïovány za zpûsobené osteoporózou, a nebyly proto do studie zahrnuty. Za nonvertebrální fraktury zpûsobené osteoporózou byly povaïovány zlomeniny kyãle, zápûstí, krãku kosti stehenní, pánevní kosti, Ïeber a hrudní kosti, klíãní kosti, kosti païní apod. Primárním cílem této studie bylo zjistit, zda podávání strontium ranelatu sniïuje riziko mimoobratlov ch zlomenin, sekundárním cílem pak bylo zjistit, zda podávání strontium ranelatu sniïuje riziko fraktur obratlû a zda ovlivàuje dynamiku ukazatelû kostního obratu a rozsah neïádoucích úãinkû. Léãba strontium ranelatem vedla v prûbûhu tfií let k 16% sníïení rizika mimoobratlov ch zlomenin (relativní riziko 0,84, 95% CI: 0,702 0,995; p = 0,04). U mimoobratlov ch fraktur definovan ch jako hlavní mimoobratlové fraktury (krãku kosti stehenní, pánve, zápûstí, kosti hrudní, Ïeber, klíãní a païní kosti) byl zaznamenán pokles 19 % (relativní riziko 0,81, 95% CI: 0,66 0,98, p = 0,031). V rizikové Obr. 3 Uspořádání studií provedených se strontium ranelatem v rámci III. fáze klinického hodnocení skupinû pacientek do lo k 36% sníïení zlomenin v oblasti kyãle (relativní riziko 0,64, 95% CI: 0,412 0,997; p = 0,046). SníÏení rizika zlomenin obratlû bylo sledováno podobné jako ve studii SOTI (39 % po 3 letech, 45 % po roce léãby). Na konci studie ãinil rozdíl BMD ve skupinû strontium ranelatu oproti placebu 8,2 % u krãku kosti stehenní a 9,8 % v oblasti kyãle. Nûkteré základní v sledky studie jsou shrnuty v tab. 3. DÛkazy o klinické úãinnosti strontium ranelatu mají znaãnou vypovídací hodnotu. V dlouhodob ch randomizovan ch, placebem kontrolovan ch a zaslepen ch studiích na velkém poãtu postmenopauzálních Ïen (témûfi 8 000) bylo prokázáno, Ïe strontium ranelat sniïuje u pacientek s pfiedchozí zlomeninou obratle riziko vertebrálních fraktur o 41 % (pfii 3leté terapii) a mimoobratlov ch zlomenin o 16 %. K zabránûní jedné vertebrální fraktufie v sekundární prevenci je tfieba po dobu 3 let léãit 9 pacientek. Metaanal za studií SOTI a TROPOS prokázala vedle sníïení rizika fraktur téï v razné zlep ení kvality Ïivota pacientek léãen ch strontium ranelatem ve srovnání s placebem (p < 0,03). Zafiazení do souãasné palety léãiv Pfiíãinou osteoporózy je nerovnováha mezi procesy novotvorby a resorpce kosti. ada dnes pouïívan ch léãiv pûsobí proti resorpci kostní hmoty, aniï by v raznûji zasahovala do procesû její novotvorby. Mezi tato antiresorpãní léãiva patfií napfi. bisfosfonáty (clodronat, pamidronat, alendronat, risedronat, zoledronat), selektivní modulátory estrogenov ch receptorû (raloxifen), kalcitonin, vitamin D a jeho analoga a soli vápníku. Strontium ranelat nepûsobí jen jako antiresorpãní léãivo, existují dûkazy o jeho pozitivnû modulaãních úãincích na kostní novotvorbu, které jej spoleãnû s deriváty parathormonu fiadí do skupiny léãiv oznaãovan ch jako kostní anabolika. Prevence zlomenin je prvofiad m cílem antiosteoporotické léãby. Aãkoliv chybí údaje pfiímého srovnání strontium ranelatu s dal ími léãivy, sníïení rizika fraktur obratlû se zdá b t podobné, jako je tomu v pfiípadû alendronatu (47 %) [22], 5mg risedronatu (49 %) [23], 60mg raloxifenu (30 %) [24] a derivátu parathormonu (65 % po 21 mûsících léãby) [25]. MoÏné budoucí postavení strontium ranelatu na pozadí souãasného doporuãení Spoleãnosti pro metabolická onemocnûní skeletu ukazuje obr. 4. UváÏíme-li, Ïe napfi. ve Velké Británii trpí osteoporózou po 50. roce Ïivota kaïdá 3. Ïena, Ïe pfiibliïnû 20 % lûïkového fondu oboru ortopedie zaujímají pacienti po zlomeninû krãku kyãelního kloubu a Ïe 326

5 Obr. 4 Současné doporučení Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu a potenciální postavení strontium ranelatu; podle [26] Palička, 2005 HRT hormonální substituční terapie, SERM selektivní modulátory estrogenových receptorů, DXA absorpciometrie využívající rentgenového záření o dvojí energetické hladině z nich kolem 20 % zemfie v prvním roce po zlomeninû [27], je zfiejmé, Ïe terapie osteoporózy má znaãn celospoleãensk v znam. Obsáhlé pfiehledy podávající podrobné informace o mechanismu úãinku, farmakokinetick ch i farmakodynamick ch vlastnostech strontium ranelatu a dosud proveden ch kontrolovan ch klinick ch studiích se strontium ranelatem byly v na em písemnictví nedávno publikovány [28, 29]. Z dostupn ch informací vypl vá, Ïe strontium ranelat je léãivem, které sniïuje kostní resorpci a stimuluje kostní formaci, coï prokazatelnû vede k v znamnému sníïení rizika vzniku vertebrálních a nonvertebrálních fraktur. Navíc má strontium ranelat velmi dobrou toleranci a nízk v skyt neïádoucích úãinkû. Indikace Léãba postmenopauzální osteoporózy vede ke sníïení rizika vertebrálních a kyãelních fraktur [16]. Od 1. ãervence 2005 je strontium ranelat hrazen z prostfiedkû vefiejného zdravotního poji tûní s následujícím indikaãním omezením [30]: léãbu strontium ranelatem ordinuje internista, ortoped, revmatolog, endokrinolog a gynekolog u pacientek: a) s komplikovanou osteoporózou definovanou jako T-skóre 2,5 na standardních mûfien ch místech (bederní pátefi, proximální femur, event. pfiedloktí) metodou dvoufotonové kostní denzitometrie a pokud má pacientka osteoporotickou frakturu; b) u kter ch jsou kontraindikovány bisfosfonáty nebo raloxifen; c) nesná ejících jiná antiresorpãní léãiva nebo pfii projevech závaïn ch neïádoucích úãinkû této léãby. Léãba del í neï 2 roky je indikována pouze u pacientek s prokazatelnou zástavou úbytku kostní denzity. Kontraindikace Strontium ranelat je kontraindikován u pacientek s pfiecitlivûlostí na úãinnou látku a není pro nedostatek zku eností doporuãován u pacientek s tûïkou poruchou funkce ledviny (clearance kreatininu pod 30 ml/min) [16]. Strontium ranelat je urãen pouze pro Ïeny v postmenopauze, podávání v graviditû, pfii kojení a u dûtí tedy nepfiichází v úvahu [16]. NeÏádoucí úãinky V dosud proveden ch randomizovan ch placebem kontrolovan ch klinick ch studiích byl strontium ranelat podáván více neï pacientek a placebo téï více neï Tab. 3 NùKTERÉ V SLEDKY STUDIE TROPOS (po 3 letech léãby) pacientek. V skyt neïádoucích úãinkû se v raznû neli il od v skytu neïádoucích úãinkû hlá en ch po podávání placeba [19 21, 31]. Nejãastûji se objevujícím neïádoucím úãinkem byla nauzea a prûjem, které vedly k ukonãení terapie u 2,2 % pacientek uïívajících strontium ranelat (ve srovnání s 1,3 % pacientek uïívajících placebo). K dal ím mûnû ãast m neïádoucím úãinkûm patfií bolesti hlavy, dermatitida nebo koïní ekzémy a zv ení hodnot jaterních transamináz. V rámci klinického hodnocení strontium ranelatu pfied registrací bylo zji tûno mírné zv ení rizika venózního tromboembolismu (zv ení relativního rizika o 42 %, s rozmezím 2 98 %, p = 0,036) a mírné zv ení v skytu neïádoucích úãinkû na CNS (poruchy vûdomí, ztráta pamûti). Lékové interakce Biologickou dostupnost strontium ranelatu sniïují adsorpãní antacida (napfi. hydroxid hlinit nebo hydroxid hofieãnat ), a to o %, a soli vápníku, a to o % [16]. Strontium jako dvojmocn kation mûïe vytváfiet patnû vstfiebatelné komplexy s tetracyklinov mi antibiotiky (doxycyclinem, minocyclinem) nebo chinolonov mi chemoterapeutiky (napfi. ofloxacinem, ciprofloxacinem) [16]. Kyselina ranelová se v organismu nebiotransformuje, není ani induktorem, ani inhibitorem Ïádného z izoenzymû cytochromu P-450, a je tedy vysoce nepravdûpodobné, Ïe by mohla vést k lékov m interakcím pfii souãasném podávání s jin mi léãivy [16]. V dosud proveden ch klinick ch studiích a v postmarketingovém sledování nebyly zji tûny lékové interakce v pfiípadû souãasného podávání strontium ranelatu s NSAIDs, kyselinou acetylsalicylovou, paracetamolem, H 2 -blokátory, inhibitory protonové pumpy, digoxinem, nitráty, blokátory vápníkov ch kanálû, β-blokátory, léãivy ovlivàujícími renin-angiotenzinov systém, perorálními antikoagulancii, antiagregancii, statiny, fibráty, benzodiazepiny nebo β 2 -sympatomimetiky [16]. placebo strontium ranelat statistická v znamnost novû zji tûná nonvertebrální fraktura 12,90 % 11,20 % p < 0,04 novû zji tûná první vertebrální fraktura 14 % 7,70 % p < 0,001 nárûst (pokles) BMD vs v chozí hodnota v oblasti krãku stehenní kosti 2,50 % 5,70 % p < 0,001 v oblasti kyãle 2,70 % 7,10 % p < 0,001 BMD hustota kostního minerálu podle [21] Reginster, et al.,

6 Tûhotenství a kojení Strontium u experimentálních zvífiat prostupuje placentární bariérou [14] a pfiestupuje do matefiského mléka [15]. Není známo, zda a v jakém mnoïství pfiechází strontium placentou nebo do matefiského mléka u lidí. Vzhledem k nedostatku zku- eností a vzhledem ke skuteãnosti, Ïe je strontium ranelat urãen pro postmenopauzální Ïeny, nedoporuãuje v robce strontium ranelatu jeho podávání v tûhotenství a v období kojení [16]. Zvlá tní upozornûní a bezpeãnostní varování Opatrnosti je tfieba u pacientek trpících hlubokou Ïilní trombózou v anamnéze nebo u pacientek s predispozicí k tromboembolismu [16]. Ovlivnûní pozornosti Podávání strontium ranelatu nevede ke sníïení pozornosti nebo ke stavûm, které by mohly vyústit ve vznik jakéhokoli rizika pfii obsluhování strojû nebo fiízení motorov ch vozidel [16]. Pfiedávkování Podávání vysok ch dávek strontium ranelatu (4 g dennû po dobu 25 dnû) zdrav m dobrovolnicím nevedlo ke zv ení v skytu neïádoucích úãinkû nebo k projevûm pfiedávkování. Ani v znamnû vy í dávky (11 g jednorázovû) nevedly v pfiípadû muïsk ch zdrav ch dobrovolníkû k projevûm pfiedávkování nebo neoãekávan m neïádoucím úãinkûm [16]. Neradioaktivní strontium má velmi nízkou toxicitu po perorálním podání [32]. Pfii náhodném pfiedávkování strontium ranelatem doporuãuje v robce podání antacid nebo mléka ãi vyvolání zvracení [16]. Dávkování Podávají se 2 g strontium ranelatu 1krát dennû, nejlépe veãer pfied spaním alespoà 2 hodiny po veãefii [16]. SloÏení KaÏd sáãek obsahuje strontium ranelat v mnoïství 2 g a jako pomocné látky obsahuje aspartam v mnoïství 20 mg (odpovídá 11,2 mg fenylalaninu) [33], dále obsahuje manitol a maltodextrin. Viz tab. 4. Balení Tab. 4 LÉâIVÉ P ÍPRAVKY OBSAHUJÍCÍ STRONTIUM RANELAT AKTUÁLNù DOSTUPNÉ V âr název pfiípravku léková forma velikost orig. balení v robce zemû v robce registraãní ãíslo exspirace Protelos 2 g por gra sus 28 x 2 g Servier Francie EU/1/04/288/003 3 roky Literatura [1] [2] USP DI Drug Information for the Health Care Professional: Strontium chloride SR 89 (Systemic), Thomson MICROMEDEX, vol 124, [3] Reginster JY, et al. Strontium ranelate: a new paradigm on the treatment of osteoporosis. Drugs of Today 2003; 39: [4] Lehnerdt F. Zur frage der substitution des calciums in knochensystem durch strontium. Beitr Path Anat 1910; 47: [5] Shipley PG, Park EA. Studies on experimental rickets. XX. The effects of strontium administration on the histological structure of growing bones. Bull Johns Hopkins Hosp Balt 1922; 33: [6] Janes JM, McCaslin F. The effect of strontium lactate in ther treatment of osteoporosis. Mayo Clin Proc 1959; 34: [7] Ferraro EF, et al. A comparison of the effects of strontium chloride and calcium chloride on alveolar bone. Calcif Tissue Int 1983; 35: [8] Reid IR, et al. The assessment of intestinal calcium absorption using stable strontium. Calcif Tissue Int 1986; 38: [9] Marie PJ, et al. Mechanism of action and therapeutic potential of strontium in bone. Calcif Tissue Int 2001; 69: [10] Marie PJ, et al. Optimising bone metabolism in osteoporosis: insight into the pharmacologic profile of strontium ranelate. Osteoporos Int 2003; 14 (suppl 3): S9 S12. [11] Coulombe J, et al. In vitro effects of strontium ranelate on the extracellular calcium-sensing receptor. Biochem Biophys Res Commun 2004; 323; [12] Reginster JY, et al. Strontium Ranelate in Osteoporosis. Curr Pharm Design 2002; 8: [13] Ghosh S, Talukder G, Sharma A. Clastogenic activity of strontium chloride on bone marrow cells in vivo. Biol Trace Elem Res 1990; 25: [14] Onyskowova Z, Josifko M. Strontium-85 in the fetuses of pregnant rats and mice. J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol 1985; 29: 1 7. [15] Anderson RR. Trace elements in milk of guinea pigs during a 20-day lactation. J Dairy Sci 1990; 73: [16] Souhrn údajû o pfiípravku: Protelos 2 g por gra sus (Servier, ). [17] Dahl SG, et al. Incorporation and distribution of strontium in bone. Bone 2001; 28: [18] Reginster JY, et al. Strontium ranelate reduces the risk of hip fracture in women with postmenopausal osteoporosis. PREVOS trial (prevention of early postmenopausal bone loss by strontium ranelate). Osteoporosis Int 2002; 13: [19] Reginster JY, Meunier PJ. Strontium ranelate phase 2 dose-ranging studies PREVOS and STRA- TOS studies. Osteoporosis Int 2003; 14 (suppl 3): [20] Meunier PJ, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. SOTI trial (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention Trial). N Engl J Med 2004; 350: [21] Reginster JY, et al. Strontium Ranelate Reduces the Risk of Nonvertebral Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis: Treatment of Periferal Osteoporosis (TROPOS) Study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: [22] Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet 1996; 348: [23] Reginster JY, Minne HW, Sorensen OH, et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteopor Int 2000; 11: [24] Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999 Aug 18; 282: , Erratum in: JAMA 1999; 282: [25] Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344: [26] Symposium spoleãnosti Servier (viz [27] National Osteoporosis Society. What is osteoporosis? [28] Jen ovsk J. Stroncium ranelát nov lék a nov princip v léãbû osteroporózy. Medicína po promoci 2004; 5: [29] Kutílek. Stroncium ranelát perspektivní pfiípravek pro léãbu osteoporózy. Osteologick bulletin 2005; 10: [30] Vyhlá ka, kterou se mûní vyhlá ka ã. 589/2004 Sb., o úhradách léãiv a potravin pro zvlá tní úãely. Sbírka zákonû, âeská republika, ãástka 82, rozeslána 15. ãervna 2005, strana [31] Spector T, Selby P. Strontium ranelate: a new treatment for osteoporosis. Osteoporosis Rev 2004; 12: [32] Bingham E, Cohrssen B, & Powell CH. Patty's Toxicology, 5th ed, John Wiley & Sons, New York, NY, [33] Laboratoires Servier, osobní komunikace, záfií