Farmakoterapie poruch spánku

Transkript

1 poruch spánku Doc. MUDr. Iva Příhodová, Ph.D. Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd, 1. LF UK a VFN, Praha Souhrn Příhodová I. poruch spánku. Remedia 2017; 27: Onemocnění spojená s narušením nebo zkrácením spánku a s nadměrnou denní spavostí svými zdravotními důsledky významně snižují kvalitu života. Narůstající výskyt nespavosti vede k nadměrnému a neracionálnímu užívání hypnotik namísto nefarmakologických postupů, které jsou léčbou první volby. je indikována u akutní insomnie, u chronické insomnie má její krátkodobé použití podporovat režimová opatření a psychoterapeutické postupy. V léčbě insomnie se upřednostňují nebenzodiazepinová hypnotika. Dalšími používanými léčivy jsou benzodiazepiny, antidepresiva a melatonin. Častým neurologickým onemocněním je syndrom neklidných nohou, který může způsobovat chronickou nespavost a vyžaduje specifickou farmakoterapii (dopaminergní léky, ligandy kalciových kanálů, opioidy). Vzácnými chorobami, obvykle s potřebou celoživotní léčby, jsou centrální hypersomnie (narkolepsie a idiopatická hypersomnie). V této indikaci se užívají stimulancia a k potlačení projevů kataplexie antidepresiva. Klíčová slova: poruchy spánku farmakoterapie insomnie syndrom neklidných nohou hypersomnie narkolepsie. Summary Prihodova I. Pharmacotherapy of sleep disorders. Remedia 2017; 27: Disorders associated with fragmentation or shortening of sleep and/or with excessive daytime sleepiness may have a serious health consequences, and significantly decrease quality of life. The growing prevalence of insomnia leads to frequent and irrational use of hypnotics instead of nonpharmacologic approaches which are considered as a first line treatment. Pharmacotherapy is indicated in acute insomnia. In chronic insomnia, the short term drug administration should supplement behavioral, and psychotherapeutic methods. Nonbenzodiazepine hypnotics are preferred drugs for treatment of insomnia. Benzodiazepines, antidepressants and melatonin are used as well. Restless leg syndrome is a common neurological disease which can cause chronic insomnia and requires specific pharmacotherapy (dopaminergic drugs, calcium channel ligands, opioids). Central hypersomnias (narcolepsy and idiopathic hypersomnia) are rare disorders usually necessitating life long therapy. Stimulants and antidepressants are used in central hypersomnias to improve vigilance and supress cataplexy, respectively. Key words: sleep disorders pharmacotherapy insomnia restless leg syndrome hypersomnia narcolepsy. Úvod Poruchy spánku jsou častými onemocněními, která jsou spojena s nezanedbatelnými zdravotními důsledky. Nedostatečná kvalita nebo zkrácení doby spánku vede ke zhoršení kognitivních schopností, nehodám, rozvoji poruch nálady, může ovlivňovat kardiovaskulární funkce, metabolické parametry a imunitní systém. Spojení poruch spánku s interními chorobami je dobře prokázáno zejména u spánkové apnoe a je zkoumáno také u syndromu neklidných nohou a insomnie. Chronická insomnie může vést k rozvoji deprese. Hypersomnie ovlivňuje kvalitu života ještě výrazněji než nespavost. U některých poruch spánku je metodou volby nefarmakologická léčba u obstrukční spánkové apnoe léčba pozitivním přetlakem v dýchacích cestách, u chronické insomnie edukační, režimová opatření a psychoterapie. Článek se zabývá spánkovými poruchami, u nichž má farmakologická léčba důležitý význam insomnie, syndrom neklidných nohou a centrální hypersomnie. Insomnie Insomnie se vyskytuje u % dospělé populace. Obtíže s usínáním (charakterizované trváním delším než 30 minut), s udržením spánku nebo s předčasným ranním probouzením jsou spojeny s pocitem nedostatečného, neosvěživého spánku. Současně se objevuje nejméně jeden ze spektra denních příznaků (únava, ospalost, poruchy pozornosti, koncentrace, paměti, změny chování a nálady, snížení motivace a energie, tendence k chybám a nehodám, narušení výkonnosti v pracovní oblasti, potíže v rodinných a sociálních vztazích) nebo obavy a úzkosti vázané na spánek. Insomnie se může vyskytovat jako samostatné onemocnění (primární, neorganická insomnie) nebo v souvislosti s různými psychiatrickými, somatickými chorobami, s abúzem nebo přerušením užívání alkoholu či drog (sekundární insomnie). Často je obtížné rozlišit, které onemocnění začalo dříve, a insomnie může přetrvávat i po odeznění základního onemocnění; proto Mezinárodní klasifikace poruch spánku toto dělení opustila a rozlišuje pouze akutní a chronickou insomnii. Chronická insomnie se vyskytuje po tři a více nocí během týdne po dobu tří a více měsíců. Akutní insomnie trvá kratší dobu než tři měsíce a bývá reakcí na stresující události [1]. Diagnostika insomnie je založena především na subjektivních údajích. Polysomnografické vyšetření není ve většině případů indikováno. Doporučuje se psychologické a psychiatrické vyšetření vzhledem k častým komorbidním poruchám nálady, které ovlivňují výběr léčby. Ze spánkových poruch se insomnie vyskytuje u syndromu neklidných nohou, který je probrán samostatně. Nespavost je také nežádoucím účinkem běžně užívaných léků (například antidepresiva, psychostimulancia, kodein, betablokátory, diuretika, hypolipidemika, teofylin). Insomnie má tendenci k chronickému průběhu, se zdravotními následky v podobě rozvoje deprese, hypertenze, nadužívání hypnotik a návykových látek. Léčba Nefarmakologické přístupy zaujímají v léčbě chronické insomnie první místo. Základem je edukace o spánkovém režimu, relaxační metody, restrikce doby spánku. Tyto metody se uplatňují samostatně nebo v rámci kognitivně behaviorální terapie (KBT). Účinnost KBT byla potvrzena mnoha studiemi, a to i u insomnie spojené s jiným onemocněním. je opodstatněná především u akutní insomnie, kdy zabraňuje přechodu do chronicity. U chronické insomnie má být její použití časově ohraničeno na několik týdnů 194 poruch spánku

2 přehledy, názory, diskuse (2 4 týdny) nebo na intermitentní podávání (4 5 dní v týdnu) [2 4]. Krátkodobé podávání hypnotika na začátku KBT může být výhodné, protože přináší rychlejší zlepšení ve srovnání se samotnou KBT a tento postup prokazuje nejlepší dlouhodobý efekt [5]. Dlouhodobé podávání hypnotik se nedoporučuje pro nežádoucí účinky, návykovost, rozvoj tolerance, rebound insomnie po vysazení [3]. Nebenzodiazepinoví agonisté benzodiazepinových receptorů Tato hypnotika třetí generace, tzv. Z hypno ti ka, jsou léky první volby [2,3]. Mají méně výrazné nežádoucí účinky a návykový potenciál ve srovnání s ben zo diazepi no vý mi hypnotiky, což je dáno jejich selektivní vazbou na podjednotku omega 1 GABA A receptoru. Zkracují dobu usínání, snižují počet a délku nočních probuzení. Na rozdíl od benzodiazepinů nepotlačují REM spánek, a neovlivňují tedy strukturu spánku. Hypnotika třetí generace jsou spojena jen s malým rizikem rebound fenoménu (znovuobjevení se insomnie po vysazení). Nežádoucí účinky zahrnují bolest hlavy, závratě, somnolenci, riziko pádů, protrahované stavy parasomnie. Jsou jednoznačně účinná a bezpečná v léčbě krátkodobé nespavosti. Méně jednoznačná je jejich indikace u chronické insomnie. Účinnost a bezpečnost byla hodnocena převážně v krátkodobých studiích (4 týdny), dlouhodobé studie (6 12 měsíců) jsou ojedinělé. Léčba by měla být podávána po co nejkratší dobu a v co nejnižší dávce [3,6]. Mezi tato léčiva patří zolpidem, zopiklon, eszopiklon a zaleplon. V České republice jsou dostupné zolpidem a zopiklon. Zolpidem, imidazopyridinový derivát, má poměrně krátký biologický poločas eliminace (1,5 2,4 hodiny) a ovlivňuje zejména potíže s usínáním. Podává se v dávce 5 10 mg těsně před spaním. Zopiklon, ze skupiny cyklopyrolonů, a jeho levotočivá forma eszopiklon mají delší biologický poločas (5 7 hodin) a jsou vhodné k léčbě nočního a předčasného ranního probouzení, mohou však způsobovat ranní útlum. Zaleplon je pyrazolopyrimidin s rychlým nástupem účinku a s velmi krátkým biologickým poločasem (1 hodina). Používá se zejména při poruše usínání. Zaleplon i zolpidem lze užít také při nočním probuzení (nejméně 4 hodiny před ranním vstáváním). Benzodiazepiny Benzodiazepiny se váží se na podjednotky omega 1 a 2 receptoru GABA A, a proto mají širší spektrum účinků. Vazbou na podtyp omega 2 ovlivňují kognici, paměť a tlumí úzkost. Zkracují latenci usnutí, prodlužují dobu spánku, snižují počet probuzení a dobu noční bdělosti, subjektivně zlepšují kvalitu spánku, ale narušují fyziologickou strukturu spánku prodlužují NREM 2 spánek, redukují REM spánek a zejména hluboký spánek. Hlavním problémem je rozvoj tolerance a riziko závislosti, které stoupá s délkou podávání a s dávkou. Podle délky působení se dělí na benzodiazepiny s krátkým (< 6 hodin), středním (6 24 hodin) a dlouhým (> 24 hodin) biologickým poločasem. Nevýhodou při použití středně a dlouhodobě působících benzodiazepinů bývá ranní a denní útlum, ospalost, únava, závratě, narušení kognice, pozornosti, reakčního času. Dalšími nežádoucími účinky jsou hypotenze, pády, ataxie, dysart rie, deprese a anterográdní amnézie. Zhoršují spánkovou apnoi a interagují s jinými psychoaktivními léky a s alkoholem. Po vysazení dochází k reboundu insomnie. V léčbě nespavosti jsou využívány u úzkostných pacientů pro anxiolytický efekt [2 4]. Z krátkodobě působících benzodiazepinů jsou v ČR dostupné cinolazepam a midazolam. Nevýhodou může být výskyt insomnie a úzkosti ve druhé polovině noci. Benzodiazepiny se středně dlouhým (oxazepam) a dlouhým biologickým poločasem eliminace (diazepam, klonazepam) se používají spíše výjimečně pro pacienty, kteří se budí během noci nebo brzy ráno. Antidepresiva se sedativním působením Tato léčiva prokázala dobrou účinnost u pacientů s insomnií a depresí. Efekt u pacientů s insomnií bez deprese nebyl dostatečně hodnocen. Používá se trazodon, mirtazapin, méně často amitriptylin. Sedativní účinky mohou přetrvávat do dalšího dne, v případě amitriptylinu i déle. Trazodon je inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a antagonista receptorů 5 HT 2A, 5 HT 2C, adrenergních α 1 a α 2 receptorů a histaminových H 1 receptorů. Zkracuje dobu usínání, prodlužuje dobu spánku, pozitivně ovlivňuje architekturu spánku (prodlužuje delta spánek a nemění REM spánek). U starších lidí může vyvolávat ortostatickou hypotenzi, somnolenci a poruchy srdečního rytmu. Iniciální dávku mg lze zvyšovat do 150 mg. Mirtazapin působí jako antagonista adrenergních α 2 receptorů, receptorů 5 HT 2A, 5 HT 3 a histaminových H 1 receptorů. Ovlivňuje i nespavost s předčasným pro bu zením. Podává se obvykle v dávce 7,5 15 mg [3,4]. Nežádoucím účinkem je vzestup tělesné hmotnosti a vyvolání nebo zhoršení syndromu neklidných nohou, což často vede k ukončení terapie. Amitriptylin (dávka 12,5 50 mg) je indikován omezeně pro nežádoucí anticholinergní účinky, riziko vzniku hypertenze a arytmie. Melatonin, agonisté melatoninu Melatonin, hormon produkovaný epifýzou, se podílí na řízení cirkadiánního rytmu a má vlastní mírný hypnotický účinek. Jeho vylučování s věkem klesá. Je dostupný ve formě přípravku s prodlouženým uvolňováním, který je indikován v léčbě nespavosti u pacientů starších 55 let [2]. Doporučenou dávkou jsou 2 mg podávané 1 2 hodiny před ulehnutím. Z agonistů melatoninových receptorů MT 1 a MT 2 je pro léčbu insomnie schválen ve Spojených státech amerických ramelteon [7]. V Evropě nebyl tento přípravek schválen pro nedostatečně prokázaný účinek. Ostatní léky na nespavost Novou skupinou léčiv jsou antagonisté orexinového receptoru. Orexin A a B jsou hypotalamické neuropeptidy, které mají klíčovou roli v řízení bdělosti a spánku. V USA byl schválen suvorexant, který má biologický poločas 12 hodin, může způsobovat denní ospalost a má potenciál k závislosti a abúzu [8]. Antipsychotika se používají ve zvláštních situacích, zejména u insomnie kombinované s psychiatrickými nebo neurologickými chorobami či u farmakorezistentní insomnie. Používají se především atypická antipsychotika (quetiapin, olanzapin, risperidon, tiaprid, melperon) [3,4]. Gabapentin a pregabalin mohou zlepšovat spánek u bolestivých stavů. Používání antihistaminik, která mají výrazný sedativní efekt (hydroxyzin, promethazin, bisulepin), není obecně doporučováno pro nedostatečně ověřenou účinnost a bezpečnost [3]. Účinek široce používaných herbálních (kozlík, třezalka, meduňka, heřmánek, mučenka, chmel, cava) a jiných volně prodejných přípravků není prokázán, pouze u kozlíku je doložen mírný efekt na usnutí [3]. Syndrom neklidných nohou Syndrom neklidných nohou (restless leg syndrome, RLS) se vyskytuje u 5 10 % populace. Může být příčinou nespavosti. Vzhledem ke specifické léčbě je nutno na tuto příčinu u pacientů s nespavostí pomýšlet. Diagnostika je založena na typických klinických příznacích: nucení k pohybu dolními končetinami spojené s nepříjemnými pocity, potíže se objevují nebo zhoršují v klidu (např. při delším sezení) a nečinnosti během dne, pohyb přináší částečnou nebo úplnou úlevu od nepříjemných pocitů alespoň po dobu jeho trvání, potíže se objevují nebo zhoršují večer nebo během noci [1]. poruch spánku 195

3 Tyto projevy brání usnutí a vedou k opakovanému probouzení. Noční polysomnografie je indikována pouze v případě diagnostické nejistoty, u 80 % pacientů s RLS se během noci (ve spánku, někdy i v bdělosti) vyskytují periodické pohyby končetinami, které mohou být spojeny s probouzecími reakcemi narušujícími spánek. V patofyziologii RLS hraje roli porucha metabolismu dopaminu spojená s nedostatkem železa. K základnímu vyšetření patří stanovení plazmatické koncentrace ferritinu. Syndrom neklidných nohou se dělí na primární (idiopatický) a sekundární (při anémii, těhotenství, renálním selhání, neurologických onemocněních, farmakogenně podmíněný). Může jej vyvolávat nebo zhoršovat řada léčiv: většina antidepresiv kromě trazodonu a bupropionu, neuroleptika, antiemetika blokující dopamin (metoklopramid), sedativní antihistaminika. Idiopatický RLS je do značné míry geneticky podmíněn (60 % pacientů má pozitivní rodinnou anamnézu) [1,9]. Léčba Léčba je stratifikována podle tíže a frekvence projevů (k hodnocení lze použít škálu RLS). Při mírných projevech postačují režimová a behaviorální opatření (pravidelný spánkový režim, přiměřená fyzická aktivita, mentální aktivita v období fyzického klidu, masáže, protahování dolních končetin, vynechání kofeinu, kouření a alkoholu). Při poklesu plazmatické koncentrace ferritinu pod 75 µg/l se doporučuje suplementace železa [10]. Efekt této terapie nebyl zatím přesvědčivě prokázán [11]. Nebyla také prokázána vyšší účinnost intravenózního podání železa ve srovnání s podáním perorálním, které se upřednostňuje jako jednodušší a bezpečnější způsob. Poměrně časté jsou nežádoucí účinky v oblasti zažívacího traktu (nauzea, bolest břicha, zácpa, průjem). Délka terapie není přesně stanovena, obvykle se uvádí nejméně 3 4 měsíce, s následnou kontrolou sérové koncentrace ferritinu, kterou je nutno udržovat na hodnotách vyšších než 75 µg/l. K lepší absorpci že leza se současně podává vitamin C. Lé čebný efekt lze očekávat až po týdnech, tudíž při těžších projevech RLS je nutná další farmakoterapie k potlačení potíží. Volba terapie závisí na závažnosti příznaků, komorbiditách a věku pacienta. Při výrazné tíži a frekvenci projevů (4 5 týdně) se doporučuje denní podávání dopaminergních agonistů, gabapentinu nebo pregabalinu. Pro intermitentní podání se používá zejména levodopa, méně často do paminergní agonisté. Po selhání léčby první volby jsou indikovány opioidy [9,12,13]. Dopaminergní léky: agonisté dopaminu a levodopa Agonisté dopaminu přímo stimulují dopaminové receptory. Mají pomalejší nástup účinku a delší biologický poločas než levodopa, proto se podávají dvě hodiny před začátkem potíží. K léčbě RLS se užívá pramipexol, ropinirol a rotigotin. Pramipexol se podává v iniciální dávce 0,088 mg, podle účinnosti se dávka zvyšuje po 5 7 dnech. Maximální dávka je 0,54 mg. Pramipexol má pozdější nástup účinku (4 8 hodin) a delší biologický poločas (8 12 hodin) než ropinirol. Ropinirol se podává v počáteční dávce 0,25 mg, která může být postupně zvyšována o 0,25 mg do maximální denní dávky 4 mg. Rotigotin je dostupný ve formě náplasti s postupným uvolňováním během 24 hodin. Počáteční dávka 1 mg/den může být zvyšována do dávky 3 mg/den. Nejčastějším nežádoucím účinkem (až u 50 % pacientů) je místní reakce na náplast. Nežádoucí účinky agonistů dopaminu jsou obvykle mírné (nauzea, závrať, útlum, únava, hypotenze) a přechodné. Mohou způsobit poruchu kontroly impulzů (patologické hráčství, nakupování, hypersexualitu). U pacientů s kognitivním deficitem mohou vyvolávat psychotické projevy. Schválenou indikaci pro léčbu RLS má pouze rotigotin. Levodopa je vzhledem k riziku nežádoucích účinků, které je vyšší než u agonistů dopaminu, určena k intermitentnímu podávání podle potřeby pacienta. Byla prvním lékem užitým k terapii RLS. Nástup účinku je rychlý (do 15 minut) a jeho trvání 3 4 hodiny. Obvykle se podává dávka mg levodopy 30 minut před usnutím. Krátkodobá či intermitentní terapie je dobře tolerována. Nejčastější nežádoucí účinky (nauzea, závratě a somnolence) jsou obvykle mírné a přechodné. Někdy se objevuje rebound potíží ve druhé polovině noci nebo ráno. Pro tyto případy je vyhrazen kombinovaný přípravek s prodlouženým uvolňováním obsahující levodopu karbidopu, který má pro léčbu RLS schválenou indikaci. Rizikem agonistů dopaminu a zejména levodopy je rozvoj tzv. augmentace, a to především při dlouhodobém podávání vyšších dávek. Při augmentaci nastupují potíže dříve, jsou intenzivnější než před léčbou, doba působení léku je zkrácená a nepříjemné pocity se šíří do dalších částí těla. Proto se doporučuje užívání minimální účinné dávky ve večerních hodinách [9,12,13]. Gabapentin, pregabalin Tato léčiva jsou ligandy α 2 δ podjednotky kalciových kanálů, mají srovnatelnou účinnost s dopaminergními agonisty a nevedou k augmentaci. Jsou alternativou k dopaminergním léčivům pro potřebu trvalé terapie. Výhodné je jejich podávání u pacientů s komorbidní úzkostí, insomnií, bolestí, neuropatií. Obvyklými nežádoucími účinky jsou závratě, ospalost, únava, cefalea, periferní otoky, zvýšení tělesné hmotnosti, rozvoj deprese. Vzhledem k riziku somnolence a závrati se doporučuje začít léčbu nízkými dávkami gabapentin mg, s postupným zvyšováním dávky na maximum mg, pregabalin v iniciální dávce mg, obvyklá účinná dávka je mg/den [9,12]. Opioidy Opioidy jsou indikovány zejména u pacientů, u nichž nebyla účinná léčba první volby nebo kteří mají projevy augmentace. Jejich účinnost byla prokázána v dlouhodobých studiích. Používané dávky pro intermitentní podávání jsou: kodein mg, oxykodon 5 30 mg, tramadol mg před spaním nebo během noci. Tramadol působí u některých pacientů augmentaci. Schválení k terapii RLS má v ČR léčivý přípravek s kombinací oxykodonu a naloxonu. Nežádoucím účinkem je únava, nauzea, zácpa, neklid, zhoršení spánkové apnoe. Rozvíjí se tolerance jako u benzodiazepinů, ale návykový potenciál není velký, pokud u pacienta není anamnéza abúzu. Centrální hypersomnie Nadměrná denní spavost je hlavním příznakem onemocnění ze skupiny centrálních hypersomnií (narkolepsie 1. a 2. typu, idiopatická hypersomnie, rekurentní hypersomnie). U pacientů s narkolepsií 1. typu se vyskytuje kataplexie, což je náhlá ztráta svalového napětí v různých částech těla, často vyvolaná emocí, která vede k pádům, poklesu hlavy a může být nejméně stejně obtěžující jako imperativní spavost. Objevují se stavy pseudohalucinací a spánkové obrny při usínání či probouzení. Narkolepsie s kataplexií je vzácné neurologické onemocnění podmíněné deficitem hypokretinu, neuropeptidu ovlivňujícího bdělost a REM spánek. Ztráta hypotalamických neuronů produkujících hypokretin je zřejmě autoimunním dějem s různými spouštěči u geneticky predisponovaného jedince (specifický haplotyp HLA DQB1 0602). Pro narkolepsii je charakteristický během noční polysomnografie výskyt REM spánku krátce po usnutí (sleep onset rapid eye movement, SOREM), při vyšetření denní spavosti testem mnohočetné latence usnutí (multiple sleep latency test, MSLT) zkrácená průměrná doba usnutí ( 8 minut) a výskyt SOREM nejméně v jednom testu (nebo ve dvou testech, pokud není SOREM patrný při 196 poruch spánku

4 přehledy, názory, diskuse polysomnografii). Deficit hypokretinu lze prokázat jeho vyšetřením v mozkomíšním moku. Narkolepsie 2. typu není spojena s kataplexií a s deficitem hypokretinu. Idiopatická hypersomnie je charakterizována prodlouženou dobou spánku ( 11 hodin/den) nebo krátkou latencí usnutí ( 8 minut) v MSLT, bez přítomnosti SOREM [1]. Centrální hypersomnie jsou považovány za vzácná onemocnění, ale současné průzkumy naznačují, že jejich výskyt může být vyšší, než se předpokládalo (až 1,5 % populace) [14]. Nadměrnou denní spavostí se projevují také poruchy nočního spánku (např. spánková apnoe, syndrom neklidných nohou), léčba pak spočívá v ovlivnění základního onemocnění. Denní spavost může provázet také chronická neurologická onemocnění a některá psychiatrická onemocnění [15]. Léčba nadměrné denní spavosti Používají se léky zvyšující denní bdělost převážně podporou dopaminergní transmise. Jsou schváleny v indikaci narkolepsie, pro idiopatickou hypersomnii není schválen žádný lék [16]. Psychostimulancia Amfetamin a jeho deriváty (např. dextroamfetamin) jsou nejstaršími, velmi účinnými léčivy, která působí také na kataplexii, spánkovou obrnu a halucinace. Pro výrazné nežádoucí účinky (hypertenze, arytmie, rozvoj psychózy) a návykový potenciál nejsou v mnoha zemích již k dispozici. Metylfenidát, piperazinový derivát amfetaminu, je vzhledem ke své dobré účinnosti a dostupnosti často používaným lékem a v dětském věku jediným schváleným přípravkem v indikaci narkolepsie. Blokuje zpětné vychytávání dopaminu a noradrenalinu. Iniciální dávka je 10 mg, s jejím postupným zvyšováním podle účinku (maximálně do 60 mg/den). Podává se v 1 3 dávkách (poslední dávka do 15. hodiny). Metylfenidát má relativně krátký biologický poločas (2 7 hodin), dá se podávat také podle potřeby s nástupem účinku za 20 minut. Po dosažení stabilního dávkování lze přejít na lékovou formu s prodlouženým uvolňováním. Nevýhodou jsou jeho nežádoucí účinky. Způsobuje zvýšení krevního tlaku a palpitace. Při terapii byla zaznamenána náhlá úmrtí při kardiomyopatii a arytmii, a i když souvislost nebyla jednoznačně prokázána, nemá se podávat pacientům s kardiovaskulárním onemocněním. Dalšími nežádoucími účinky jsou nervozita, nespavost, změna nálady, psychóza, anorexie, cefalea, tremor, pocení. Pacienti mají mít pravidelně kontrolován krevní tlak, pulz a hmotnost, v dětském věku i výšku (může ovlivňovat růst). Metylfenidát může vést k rozvoji tolerance a závislosti. U lékových forem s prodlouženým uvolňováním je toto riziko menší. Modafinil Modafinil nepatří mezi klasická stimulancia, má velmi dobrou účinnost a přízni věj ší bezpečnostní profil. Podle mezinárodních doporučení je proto považován za lék první volby [16,17]. Jeho preskripce v ČR je vázána na specializovaná centra. Mechanismus účinku není zcela jasný, selektivně ovlivňuje bdělost, kromě posílení dopaminergní transmise zřejmě působí i na dalších úrovních. Iniciální dávka je mg/den, v ranní nebo i polední dávce, s postupným zvyšováním do dávky 400 mg podle účinku a tolerance. Biologický poločas modafinilu je 9 14 hodin. Nerozvíjí se tolerance, riziko závislosti je nízké. Nežádoucí účinky nejsou časté bolest hlavy, nervozita, nauzea, sucho v ústech, nechutenství, průjem. Ve vyšších dávkách může zvyšovat krevní tlak, opatrnosti je třeba u pacientů se srdečním onemocněním (arytmie) [18,19]. Byly popsány závažné kožní reakce, které se objevují zejména v prvních týdnech podávání. Dobrý účinek modafinilu byl popsán také u idiopatické a rekurentní hypersomnie, při nadměrné denní spavosti u některých neurologických a psychiatrických onemocnění [17]. Armodafinil je derivát modafinilu s velmi podobným účinkem a delším biologickým poločasem. Gama hydroxybutyrát Gama hydroxybutyrát (GHB, oxybát sodný) ovlivňuje dopaminergní systém stimulací receptorů GABA B a specifických receptorů GHB. Potlačuje denní spavost zřejmě tím, že zlepšuje kvalitu nočního spánku. Výrazně potlačuje také projevy kataplexie. Velmi příznivě proto působí u narkolepsie s kataplexií a narušeným nočním spánkem. Nevýhodou je krátký biologický poločas (2 3 hodiny) a velké riziko zneužívání a vzniku závislosti. Je dostupný pouze pro vybrané pacienty ve specializovaných centrech. Přípravek je ve formě roztoku, startovací dávka je 4,5 g/noc rozdělená do dvou stejných dávek, z nichž první je podána těsně před ulehnutím, druhá za 2,5 4 hodiny po první aplikaci (při náhodném nebo plánovaném probuzení). Zvyšuje se po dvou týdnech o 1,5 g (0,75 g/dávku), obvyklá dávka je 6 9 g/noc. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nauzea, zvracení, nechutenství, závratě, cefalea, noční enuréza, noční probuzení se zmateností, výrazná sedace během noci. Předávkování vede k respirační depresi, kómatu až úmrtí, riziková je kombinace s benzodiazepiny a s alkoholem. Dosažení optimální odpovědi na danou dávku trvá 8 12 týdnů, účinek na kataplexii se zpravidla objevuje již v řádu dní [15 17]. Léčba kataplexie K ovlivnění kataplexie se používají léčiva, která potlačují REM spánek. Tricyklická antidepresiva mají velmi dobrý efekt, ale také řadu nežádoucích účinků. Zvyšují noradrenergní a serotoninergní přenos, působí anticholinergně. Nejvíce používán je klomipramin, který je v této indikaci schválen. Iniciální dávku 12,5 25 mg lze postupně zvyšovat do 150 mg/den. Obvyklá účinná dávka je mg/den. V případě potřeby lze podat také jednorázovou dávku. Efekt je patrný během několika dní. Nežádoucí účinky představují především projevy anticholinergního působení, jako jsou su cho v ústech, pocení, zácpa, rozmazané vidění, tachykardie, hypotenze, vzestup hmotnosti, problémy s močením, impotence. Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) mají méně výrazný účinek, ale také méně nežádoucích účinků. Používá se fluoxetin, fluvoxamin, citalopram, escitalopram, paroxetin. Venlafaxin, inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu, je podle některých doporučení upřednostňován pro svou lepší účinnost před SSRI [18]. Mezi nežádoucí účinky patří nauzea, nevolnost, přechodně zácpa. Venlafaxin se užívá v dávkách 37,5 150 mg, maximum je 300 mg/den. Dalšími používanými léčivy z této skupiny jsou duloxetin, reboxetin a atomoxetin [18,19]. Všechna antidepresiva mohou po vysazení způsobovat rebound kataplexie až status cataplecticus. Závěr zaujímá v léčbě poruch spánku důležité místo. U akutní insomnie zabraňuje přechodu do chronicity, u chronické nespavosti zlepšuje přechodné užívání výsledky nefarmakologických postupů. Užití nefarmakologických metod je však limitováno jejich omezenou dostupností anebo nedostatečnou motivací pacientů a chronická insomnie je tak spojena s rizikem nadužívání léků a vzniku závislosti. Objevují se nová hypnotika ze skupiny melatoninových agonistů a antagonistů orexinu, jejichž účinnost zatím není dostatečně prověřena. U syndromu neklidných nohou přináší farmakoterapie významnou úlevu. U jiných abnormních pohybů ve spánku a u parasomnií s výjimkou poruchy chování v REM spánku není zatím účinná léčba k dispozici. Omezené jsou preskripční možnosti v dětském věku, například v indikaci insomnie není schválen žádný lék. Podpořeno projektem Progres Q27/LF1. poruch spánku 197

5 Literatura [1] American Academy of Sleep Medicine: International Classification of Sleep Disorder,3rd ed. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine, [2] Šonka K, Espa Červená K. Primární insomnie dospělých b) terapie. In: Raboch J. Psychiatrie: doporučené postupy psychiatrické péče IV. Praha: Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, 2014: [3] Schutte Rodin S, Broch L, Buysse D, et al. Clinical guideline for evaluation and management of chronic insomnia in adults. J Clin Sleep Med 2008; 4: [4] Závěšická L. Chronická nespavost. Psychiat praxi 2014; 15: [5] Morin CM, Vallières A, Guay B, et al. Cognitive behavioral therapy, singly and combined with medication, for persistent insomnia: a randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: [6] Huedo Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, et al. Effectiveness of non benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ 2012; 345: e8343. [7] Kuriyama A, Honda M, Hayashino Y. Ramelteon for the treatment of insomnia in adults: a systematic review and meta analysis. Sleep Med 2014; 15: [8] Michelson D, Snyder E, Paradis E, et al. Safety and efficacy of suvorexant during 1 year treatment of insomnia with subsequent abrupt treatment discontinuation: a phase 3 randomised, double blind, placebo controlled trial. Lancet Neurol 2014; 13: [9] Kemlink D, Vávrová J. Syndrom neklidných nohou. Čes Slov Neurol Neurochir 2011; 74/107: [10] Silber MH, Becker PM, Earley C, et al. Willis Ekbom Disease Foundation revised consensus statement on the management of restless legs syndrome. Mayo Clin Proc 2013; 88: [11] Trotti LM, Bhadriraju S, Becker LA. Iron for restless legs syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012; CD [12] Buchfuhrer MJ. Strategies for the treatment of restless legs syndrome. Neurotherapeutics 2012; 9: [13] Garcia Borreguero D, Silber MH, Winkelman JW, et al. Guidelines for the first line treatment of restless legs syndrome/willis Ekbom disease, prevention and treatment of dopaminergic augmentation: a combined task force of the IRLSSG, EURLSSG, and the RLS foundation. Sleep Med 2016; 21: [14] Ohayon MM, Dauvilliers Y, Reynolds CF 3rd. Operational definition and algorithms for excessive sleepiness in the general populatin: implications for DSM 5 nosology. Arch Gen Psychiatry 2012; 69: [15] Šonka K. Farmakologická léčba nadměrné denní spavosti u neurologických nemocí. Neurológia 2008; 3: [16] Mignot EJM. A practical guide to the therapy of narcolepsy and hypersomnia syndromes. Neurotherapeutics 2012; 9: [17] Billiard M, Bassetti C, Dauvilliers Y, et al. EFNS guidelines on management of narcolepsy. Eur J Neurol 2006; 13: Doručeno do redakce: Přijato k publikaci: Doc. MUDr. Iva Příhodová, Ph.D. Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN Kateřinská 30, Praha 2 e mail: iva.prihodova@lf1.cuni.cz 198 poruch spánku