SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna potahovaná tableta obsahuje ropinirolum 2 mg (ve formě hydrochloridu).

Transkript

1 Sp. zn. sukls65975/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Ropinirol Mylan 2 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje ropinirolum 2 mg (ve formě hydrochloridu). Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 54,250 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Světle růžové podlouhlé bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Léčba Parkinsonovy choroby za následujících podmínek: zahajovací léčba v monoterapii s cílem oddálit zavedení levodopy v kombinaci s levodopou, v průběhu choroby, pokud se účinek levodopy zeslabí nebo je nekonzistentní a objevují se výkyvy léčebného účinku ( end of dose" nebo "on-off" fluktuace) symptomatická léčba středně závažného až závažného idiopatického syndromu neklidných nohou (viz bod 5.1) 4.2. Dávkování a způsob podání K perorálnímu podání. Doporučuje se individuální titrace dávky v závislosti na účinnosti a snášenlivosti přípravku. Parkinsonova choroba Přípravek Ropinirol Mylan by se měl užívat třikrát denně, nejlépe s jídlem, aby se zlepšila gastrointestinální snášenlivost. 1

2 Zahájení léčby Počáteční dávka by měla být 0,25 mg přípravku Ropinirol Mylan třikrát denně po dobu jednoho týdne. Poté lze dávku zvyšovat vždy o 0,25 mg třikrát denně podle následujícího schématu. Týden Jednotková dávka ropinirolu (mg) Celková denní dávka ropinirolu (mg) 0,25 0,5 0,75 1,0 0,75 1,5 2,25 3,0 Terapeutický režim Po počáteční titraci dávky lze dávku přípravku Ropinirol Mylan v týdenních intervalech postupně zvyšovat o 0,5 až 1 mg třikrát denně (1,5 až 3 mg/den). Terapeutickou odpověď lze očekávat při denní dávce 3 až 9 mg ropinirolu. Pokud se po úvodní titraci dávky nedosáhne dostatečné kontroly symptomů nebo se ji nepodaří udržet, lze dávku ropinirolu zvýšit až na maximálně 24 mg/den. Dávky přesahující 24 mg/den nebyly hodnoceny. Pokud je léčba přerušena na jeden den nebo delší období, je třeba při opětovném zahájení léčby zvážit titraci dávky (viz výše). Pokud se ropinirol podává jako doplňková léčba k levodopě, lze současně podávanou dávku levodopy postupně snížit v závislosti na symptomatické odpovědi pacienta. V klinických studiích byla dávka levodopy u pacientů s doplňkovou léčbou ropinirolem snižována postupně o asi 20%. U pacientů s pokročilou Parkinsonovou nemocí léčených ropinirolem v kombinaci s levodopou se může během počáteční titrace ropinirolu objevit dyskineze. V klinických studiích bylo prokázáno, že snížení dávky levodopy může zmírnit tyto dyskineze (viz také bod 4.8). Při změně léčby z jiného agonisty dopaminu na přípravek Ropinirol Mylan by měla být léčba tímto agonistou ukončena podle doporučení výrobce před zahájením léčby přípravkem Ropinirol Mylan. Jako u jiných agonistů dopaminu je nezbytné léčbu přípravkem Ropinirol Mylan vysazovat postupně snižováním počtu denních dávek v průběhu jednoho týdne. Pro dávky které nelze realizovat pomocí tohoto léčebného přípravku nebo by to bylo nepraktické, jsou k dispozici jiné síly tohoto přípravku. Syndrom neklidných nohou Přípravek Ropinirol Mylan by se měl užívat večer těsně před spaním, dávku lze nicméně podat až 3 hodiny před ulehnutím. Přípravek Ropinirol Mylan lze podávat s jídlem, aby se zlepšila gastrointestinální snášenlivost. Zahájení léčby (týden 1) Doporučená počáteční dávka je 0,25 mg jednou denně (podávaná tak jak je uvedeno výše) po dobu 2 dnů. Pokud je tato dávka dobře snášena, měla by se zvýšit na 0,5 mg jednou denně po zbytek prvního 2

3 týdne. Terapeutický režim (od druhého týdne dále) Po zahájení léčby by se měla denní dávka zvyšovat až do dosažení optimální terapeutické odpovědi. Průměrná dávka v klinických hodnoceních, u pacientů se středně závažným až závažným syndromem neklidných nohou, byla 2 mg jednou denně. Dávky lze zvýšit na 1 mg jednou denně v 2. týdnu. Dávku lze dále zvyšovat o 0.5 mg týdně v průběhu následujících dvou týdnů na dávku 2 mg jednou denně. U některých pacientů může být k dosažení optimálního zlepšení třeba dávku postupně zvýšit až na maximálně 4 mg jednou denně. V klinických hodnoceních byla dávka zvyšována o 0,5 mg každý týden na 3 mg jednou denně a dále o 1 mg na maximální doporučenou dávku 4 mg jednou denně tak jak je uvedeno v Tabulce č. 1. Dávky nad 4 mg jednou denně nebyly u pacientů se syndromem neklidných nohou předmětem zkoumání. Tabulka č. 1: Titrace dávky Týden * 6* 7* Dávka (mg)/jednou denně 1 1,5 2 2,5 3 4 * K dosažení optimálního zlepšení u některých pacientů. Účinnost léčby ropinirolem po více než 12 týdnech nebyla prokázána (viz bod 5.1). Pacientova odpověď na léčbu a potřeba další léčby ropinirolem by měla být vyhodnocena po 12 týdnech léčby. Pokud je léčba přerušena na více než několik dní, měla by být znovu zahájena titrací dávky, jak je uvedeno výše. Všeobecné informace o použití u Parkinsonovy nemoci a syndromu neklidných nohou Děti a dospívající Přípravek Ropinirol Mylan se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím do 18 let věku vzhledem k chybějícím datům o bezpečnosti a účinnosti. Starší pacienti Clearance ropinirolu se snižuje přibližně o 15% u pacientů ve věku 65 let nebo více. Přestože úprava dávkování není nutná, měla by být dávka ropinirolu individuálně titrována, s pečlivým sledováním snášenlivosti, aby bylo dosaženo optimální klinické odpovědi. Porucha funkce ledvin U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min) nebyla pozorována žádná změna clearance ropinirolu, což ukazuje, že u této skupiny pacientů není nutná žádná úprava dávky. Parkinsonova choroba Studie o používání ropinirolu u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (pacienti na hemodialýze), ukázaly, že úprava dávky u těchto pacientů je nutná a to následovně: počáteční dávka přípravku Ropinirol Mylan by měla být 0,25 mg třikrát denně. Další zvyšování dávky by mělo být závislé na účinnosti a snášenlivosti. Doporučená maximální dávka je 18 mg/den u pacientů na 3

4 pravidelné hemodialýze. Doplňkové dávky po hemodialýze nejsou nutné (viz bod 5.2). Syndrom neklidných nohou Studie o používání ropinirolu u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (pacienti na hemodialýze), ukázaly, že úprava dávky u těchto pacientů je nutná a to následovně: počáteční dávka přípravku Ropinirol Mylan by měla být 0,25 mg jedenkrát denně. Další zvyšování dávky by mělo být závislé na účinnosti a snášenlivosti. Doporučená maximální dávka je 3 mg/den u pacientů na pravidelné hemodialýze. Doplňkové dávky po hemodialýze nejsou nutné (viz bod 5.2). Použití ropinirolu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min) bez pravidelné hemodialýzy nebylo studováno Kontraindikace Hypersenzitivita na účinnou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30ml/min) bez pravidelné hemodialýzy. Porucha funkce jater Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Ropinirol Mylan je spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku, zejména u pacientů s Parkinsonovou chorobou. Byl hlášen (méně často) náhlý nástup spánku během denních aktivit. V některých případech k takovým epizodám došlo bez varovných příznaků nebo bez vědomí pacienta. Pacienti musí být o tomto informováni a musí být poučeni o tom, aby během léčby přípravkem Ropinirol Mylan dbali zvýšené opatrnosti při řízení vozidel nebo obsluze strojů. Pacienti, u kterých se somnolence a/nebo epizoda náhlého nástupu spánku vyskytla, se musí řízení vozidel nebo obsluhy strojů vyvarovat. Navíc by se mělo zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Pacienti s vážnými psychiatrickými nebo psychotickými poruchami nebo anamnézou těchto poruch by měli být agonisty dopaminu léčeni, pouze pokud potenciální přínosy léčby převažují nad riziky. Poruchy kontroly impulzivity Pacienti by měli být pravidelně monitorováni s ohledem na rozvoj poruch kontroly impulzivity. Pacienti a ošetřovatelé si musí být vědomi toho, že u pacientů léčených agonisty dopaminu včetně ropinirolu může dojít k rozvoji příznaků poruch kontroly impulzivity, včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého přejídání a nutkavého pojídání potravy. Pokud se tyto symptomy rozvinou, je nutné zvážit snížení dávky/postupné vysazení léčby. Vzhledem k riziku hypotenze se doporučuje, zejména na začátku léčby, monitorovat krevní tlak u pacientů se závažným kardiovaskulárním onemocněním (zejména koronární insuficiencí). Současné podávání přípravku Ropinirol Mylan s antihypertenzivy a antiarytmiky nebylo studováno. Stejně jako u jiných dopaminergních léčiv je i u těchto látek třeba zvýšené opatrnosti při současném podávání s přípravkem Ropinirol Mylan kvůli nezjištěnému potenciálu pro výskyt hypotenze, bradykardií nebo jiných arytmií. Přípravek Ropinirol Mylan by se neměl užívat k léčbě neuroleptické akatizie, tasikinezie (neuroleptiky 4

5 navozené nutkavé potřeby chodit) nebo sekundárního syndromu neklidných nohou (například v důsledku renálního selhání, anémie z nedostatku železa nebo těhotenství). Během léčby přípravkem Ropinirol Mylan může dojít k paradoxnímu zhoršení projevů syndromu neklidných nohou s časným nástupem (augmentace) a byl také pozorován opětovný výskyt symptomů v časných ranních hodinách (ranní zhoršení symptomů). Pokud k tomuto dojde, je třeba léčbu přehodnotit a zvážit úpravu dávky nebo ukončení léčby. Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Mezi ropinirolem a levodopou nebo domperidonem neexistují žádné farmakokinetické interakce, které by vyžadovaly úpravu dávkování kteréhokoli z těchto přípravků. Domperidon antagonizuje dopaminergní účinky ropinirolu periferně a neprochází hematoencefalickou bariérou. Proto se využívá jako antiemetikum u pacientů léčených centrálně působícími agonisty dopaminu. Neuroleptika a jiní centrálně aktivní antagonisté dopaminu, jako např. sulpirid nebo metoklopramid, mohou snižovat účinnost ropinirolu a proto je třeba se současného použití těchto léčivých přípravků vyvarovat. U pacientů léčených vysokými dávkami estrogenů byly pozorovány zvýšené plasmatické hladiny ropinirolu. U pacientů již léčených hormonální substituční terapií (HRT) může být léčba přípravkem Ropinirol Mylan zahájena normálním způsobem. Pokud se ale HRT ukončí nebo zavede během léčby přípravkem Ropinirol Mylan, může být nezbytné dávku přípravku Ropinirol Mylan upravit v souladu s odpovědí na léčbu. Ropinirol je metabolizován především CYP 1A2 izoenzymem cytochromu P450. V jedné farmakokinetické studii u pacientů s Parkinsonovou chorobou (kteří byli léčení ropinirolem v dávce 2 mg podávané třikrát denně) se prokázalo, že současné podávání ciprofloxacinu zvyšovalo hodnoty C max ropinirolu o 60% a AUC ropinirolu o 84%. Je zde tedy možné riziko nežádoucích účinků. Z tohoto důvodu může být u pacientů již léčených přípravkem Ropinirol Mylan nutné snížení dávky přípravku, pokud se současně podávají přípravky, které inhibují CYP 1A2 (jako např. ciprofloxacin, enoxacin nebo fluvoxamin). Toto se rovněž vztahuje k případům, kdy je podávání těchto přípravků ukončováno. Ve farmakokinetické studii provedené u pacientů s Parkinsonovou chorobou zaměřené na interakce mezi ropinirolem (v dávce 2 mg podávané třikrát denně) a teofylinem (substrátem CYP 1A2), se zjistilo, že ve farmakokinetice ropinirolu ani theofylinu nedošlo k žádným změnám. Na základě in vitro údajů, má ropinirol malý potenciál k inhibici cytochromu P450 při terapeutických dávkách. Proto je nepravděpodobné, že by ropinirol ovlivňoval farmakokinetiku jiných léčivých přípravků prostřednictvím mechanismu cytochromu P450. Je známo, že kouření indukuje metabolismus CYP 1A2 a proto, pokud pacienti během léčby přípravkem Ropinirol Mylan začnou nebo přestanou kouřit, může být nutná úprava dávky. 5

6 4.6. Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství O použití ropinirolu u těhotných žen neexistují žádná odpovídající data. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k tomu, že možné riziko u lidí není známé, se používání ropinirolu u těhotných žen nedoporučuje. Výjimkou jsou případy, kdy možný přínos pro pacientku převyšuje možná rizika pro plod. Kojení Přípravek Ropinirol Mylan by se neměl užívat u kojících matek, protože může inhibovat laktaci Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti léčení ropinirolem, u nichž se objevuje somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, musí být informováni, aby se zdrželi řízení vozidel nebo vykonávání činností, kde zhoršená pozornost může způsobit, že vystaví sebe nebo ostatní riziku vážného zranění nebo smrti (např. při obsluze strojů) dokud nedojde k úpravě takovýchto opakovaných epizod náhlého nástupu spánku a somnolence (viz také bod 4.4). 4.8 Nežádoucí účinky Poruchy kontroly impulzivity Patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzivní utrácení nebo nakupování, přejídání a nutkavé požívání potravy se může objevit u pacientů léčených agonisty dopaminu včetně ropinirolu (viz bod 4.4 "Zvláštní upozornění a opatření pro použití"). Níže uvedené nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), vzácné (>1/ až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Užívání ropinirolu u pacientů se syndromem neklidných nohou V klinických studiích syndromu neklidných nohou byla nejčastějším nežádoucím účinkem nauzea (přibližně 30% pacientů). Nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně závažné a obvykle se projevily na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Několik málo pacientů muselo z klinických studií v důsledku nežádoucích účinků odstoupit. V Tabulce 2 jsou uvedené nežádoucí účinky ropinirolu v rámci 12 týdenního klinického hodnocení které byly o 1,0 % častější než u placeba a dále reakce, které nebyly běžně hlášené, ale o nichž je známo, že jsou spojené s podáváním ropinirolu. Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené v rámci 12 týdenního klinického hodnocení u pacientů se syndromem neklidných nohou (ropinirol n=309, placebo n=307) 6

7 Psychiatrické poruchy Časté Méně časté Poruchy nervového systému Časté Cévní poruchy Méně časté Gastrointestinální poruchy Velmi časté Časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Nervozita Zmatenost Synkopa, somnolence, závratě (včetně vertiga) Posturální hypotenze, hypotenze Zvracení, nauzea Bolest břicha Únava Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené v rámci jiných klinických studií u syndromu neklidných nohou Psychiatrické poruchy Méně časté Poruchy nervového systému Halucinace Časté Augmentace, časný ranní rebound (viz bod 4.4) Zvládání nežádoucích účinků Snížení dávky by mělo být zváženo, pokud pacienti pociťují významné nežádoucí účinky. Pokud se nežádoucí účinek zmírňuje, může být znovu zahájeno postupné zvyšování dávky. V případě potřeby je možné použít léky proti nauzee, které nepatří mezi centrálně působící antagonisty dopaminu, jako je například domperidon. V otevřených dlouhodobých studiích byly méně často hlášeny halucinace. Během léčby ropinirolem může dojít k paradoxnímu zhoršení projevů syndromu neklidných nohou s časným nástupem (augmentace) a byl také pozorován opětovný výskytu symptomů v časných ranních hodinách (časný ranní rebound). Použití ropinirolu u Parkinsonovy choroby Ropinirol je indikován také k léčbě Parkinsonovy choroby. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s Parkinsonovou chorobou na monoterapii ropinirolem nebo na kombinované terapie s ropinirolem v dávkách až 24 mg/den které se vyskytly častěji, než u placeba jsou popsány níže. Poruchy imunitního systému Studie monoterapie ropinirolem Studie doplňkové terapie ropinirolem Není známo Hypersenzitivita včetně kopřivky, angioedému, vyrážky, pruritus Psychiatrické poruchy Časté Halucinace Zmatenost Psychotické reakce (jiné halucinace) včetně deliria, bludů, paranoii. Poruchy kontroly 7

8 impulzivity, včetně patologického hráčství, hypersexuality a zvýšeného libida, byly hlášeny v postmarketingovém sledování (viz bod 4.4). Poruchy nervového systému Velmi časté Somnolence Synkopa Dyskineze Časté Méně časté Cévní poruchy Méně časté Závratě (včetně vertiga) Nadměrná spavost během dne, náhlý nástup spánku Ropinirol je spojován s výskytem somnolence a méně často s nadměrnou denní spavostí a epizodami náhlého nástupu spánku. Hypotenze, posturální hypotenze U pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou se mohou dyskineze objevit během počáteční titrace ropinirolu. V klinických studiích bylo prokázáno, že snížení dávky levodopy může zmírnit dyskineze (viz bod 4.2) Hypotenze nebo posturální hypotenze je vzácně závažná. Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea Časté Pálení žáhy Zvracení, bolest břicha Poruchy jater a žlučových cest Není známo Jaterní reakce, převážně ve formě zvýšení jaterních enzymů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Edém nohou Postmarketingová hlášení Hypersenzitivita (včetně kopřivky, angioedému, vyrážky, pruritu). 8

9 Byly hlášeny psychotické reakce (jiné než halucinace) včetně deliria, bludů, paranoii. Ropinirol je spojován s výskytem somnolence a byl velmi vzácně spojován s nadměrnou denní somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku. Velmi vzácně byly hlášeny jaterní reakce, zejména zvýšení jaterních enzymů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Předpokládá se, že projevy předávkování ropinirolem budou souviset s dopaminergní aktivitou. Tyto symptomy mohou být zmírněny vhodnou léčbou antagonisty dopaminu, jako jsou např. neuroleptika nebo metoklopramid. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: dopaminergní přípravky, agonisté dopaminu ATC kód: N04BC04. Mechanismus účinku Ropinirol je neergolinový D 2 /D 3 agonista dopaminu, který stimuluje striatální dopaminové receptory. Ropinirol zmírňuje projevy nedostatku dopaminu, který je charakteristický pro Parkinsonovu chorobu, stimulací dopaminových receptorů ve striatu. Ropinirol působí v hypothalamu a hypofýze, čímž inhibuje sekreci prolaktinu. Klinická účinnost Syndrom neklidných nohou Přípravek Ropinirol Mylan by se měl předepisovat jen pacientům se středně těžkým až těžkým idiopatickým syndromem neklidných nohou. Typickým středně těžkým až těžkým idiopatickým syndromem neklidných nohou se míní stav, kdy pacienti trpí insomnií nebo těžkým neklidem končetin. Ve čtyřech 12-týdenních studiích zabývajících se účinností byli pacienti trpící syndromem neklidných nohou náhodně rozděleni na skupinu užívající ropinirol nebo placebo a účinky podle skóre IRLS škály ve 12. týdnu byly porovnány s daty při vstupu do studie. Průměrná dávka ropinirolu u pacientů se středně těžkými až těžkými projevy nemoci byla 2,0 mg/den. Adjustovaný rozdíl mezi léčbami v 9

10 kombinované analýze údajů získaných v těchto čtyřech 12-týdenních studiích od pacientů se středně těžkým až těžkým syndromem neklidných nohou ve změně IRLS skóre (mezi 12. týdnem a vstupem do studie) podle LOCF (Last Observation Carried Forward) v ITT (Intention To Treat) populaci byl -4,0 bodu (95 % IS -5,6, -2,4; p<0,0001, výchozí hodnoty a body IRLS škály podle LOCF ve 12. týdnu: ropinirol 28,4 a 13,5; placebo 28,2 a 17,4). Ve 12-týdenní placebem kontrolované polysomnografické studii prováděné u pacientů trpících syndromem neklidných nohou se studoval účinek léčby ropinirolem na pravidelné pohyby nohou ve spánku. V porovnání mezi vstupem do studie a 12. týdnem byl mezi ropinirolem a placebem pozorován statisticky významný rozdíl ve výskytu pravidelných pohybů nohou ve spánku. Z kombinované analýzy dat získaných v těchto čtyřech 12-týdenních placebem kontrolovaných studiích na pacientech se středně těžkým až těžkým syndromem neklidných nohou vyplynulo, že pacienti léčení ropinirolem pozorovali signifikantní zlepšení stavu oproti pacientům léčených placebem v parametrech tzv. Medical Outcome Study Sleep Scale (skóre v rozsahu s výjimkou délky spánku). Adjustované rozdíly mezi ropinirolovou a placebovou léčbou byly: poruchy spánku (-15,2, 95 % CI - 19,37, -10,94; p<0,0001), délka spánku (0,7 hodin, 95 % IS 0,49, 0,94); p<0,0001), dostatečnost spánku (18,6, 95 % IS 13,77, 23,45; p<0,0001) a somnolence v průběhu dne (-7,5, 95 % IS -10,86, -4,23; p<0,0001). Dlouhodobá účinnost byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii po dobu 26 týdnů. Celkové výsledky byly obtížně interpretovatelné vzhledem k výrazným léčebným interakcím a vysokému podílu chybějících údajů. Jakékoliv zachování účinnosti nebylo možné v 26 týdnu ve srovnání s placebem prokázat. V klinických studiích byla většina pacientů bělošského původu. Studie vlivu ropinirolu na srdeční repolarizaci Důkladná QT studie byla provedena u zdravých dobrovolníků, mužů a žen, kteří dostávali dávky 0,5, 1, 2 a 4 mg ropinirolu (s okamžitým uvolňováním) jednou denně ukázala maximální prodloužení doby trvání QT intervalu při dávce 1 mg a to 3,46 ms (bodový odhad) ve srovnání s placebem. Horní mez jednostranného 95% intervalu spolehlivosti pro největší střední efekt byla méně než 7,5 milisekund. Účinek ropinirolu při vyšších dávkách nebyl systematicky hodnocen. Dostupné klinické údaje z QT studií nenaznačují riziko prodloužení QT intervalu při dávkách ropinirolu až do 4mg/den. Riziko prodloužení QT nelze vyloučit, protože QT studie při dávkách až do 24 mg/den, nebyly provedeny Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Absorpce ropinirolu po perorálním podání je rychlá. Biologická dostupnost ropinirolu je přibližně 50% (36% až 57%) a průměrné maximální plazmatické koncentrace ropinirolu je dosaženo s mediánem 1,5 hodiny po podání dávky. Jídla s vysokým obsahem tuku snižují rychlost absorpce ropinirolu, což se projevuje ve zpoždění mediánu T max o 2,6 hodin a v průměrném 25% snížení C max. Distribuce Vazba ropinirolu na bílkoviny plazmy je nízká (10-40%). 10

11 V souladu s vysokou lipofilitou vykazuje ropinirol vysoký distribuční objem přibližně 7 l/kg. Metabolismus Ropinirol je primárně vylučován cytochromem P450 CYP1A2 a jeho metabolity se vylučují převážně močí. Na zvířecích modelech dopaminergní funkce je hlavní metabolit přinejmenším 100krát méně účinný než ropinirol. Eliminace Ropinirol je vylučován ze systémového oběhu s průměrným eliminačním poločasem přibližně 6 hodin. Zvýšení systémové expozice (C max a AUC) ropinirolu je přibližně přímo úměrné rozmezí terapeutických dávek. Žádná změna v perorální clearance ropinirolu po jednorázovém a opakovaném perorálním podání nebyla pozorována. Byla pozorována široká interindividuální variabilita ve farmakokinetických parametrech. Linearita Farmakokinetika ropinirolu je celkově lineární (C max a AUC) v terapeutickém rozmezí mezi 0,25 mg a 4 mg, po jedné dávce a po opakovaných dávkách. Populační charakteristiky Perorální clearance ropinirolu je snížena přibližně o 15% u starších pacientů (65 let a výše) ve srovnání s mladšími pacienty. Úprava dávkování není u starších pacientů nutná. Porucha funkce ledvin U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min) nebyla pozorována žádná změna ve farmakokinetice ropinirolu. U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin, kteří využívají pravidelně hemodialýzu, je perorální clearance ropinirolu snížena přibližně o 30%. Perorální clearance metabolitů SKF a SKF byla také sníženy přibližně o 80% resp. 60%. Proto se doporučuje podávat maximální denní dávku 3 mg/den u pacientů s RLS a 18 mg/den u pacientů s Parkinsonovou chorobou (viz bod 4.2). Pediatrická populace Omezené farmakokinetické údaje získané u dospívajících (12-17 let, n = 9) ukázaly, že systémová expozice po jednorázových dávkách 0,125 mg a 0,25 mg byla podobná jako u dospělých (viz také bod 4.2, pododstavec "Děti a mladiství) Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxikologie Toxikologický profil je určen hlavně farmakologickou aktivitou ropinirolu (změny chování, hypoprolaktinémie, snížení krevního tlaku a srdeční frekvence, ptóza a salivace). Pouze u potkaních albínů byla v dlouhodobé studii s opakovaným podáváním vysokých dávek (50 mg/kg/den) pozorována degenerace sítnice, pravděpodobně související se zvýšenou expozicí světlu. Genotoxicita Genotoxicita nebyla v obvyklém souboru in vitro a in vivo testů pozorována. Karcinogenita 11

12 Ve dvouletých studiích provedených na myších a potkanech v dávkách až 50 mg/kg/den nebyl u myší prokázán karcinogenní účinek. U potkanů byly jedinými lézemi souvisejícími s ropinirolem hyperplazie Leydigových buněk a testikulární adenom, které byly způsobeny hypoprolaktinemickým účinkem ropinirolu. Tyto léze se považují za druhově specifický jev a s ohledem na klinické používání ropinirolu nepředstavují nebezpečí. Reprodukční toxicita V rámci studií na zvířatech vedlo podávání ropinirolu březím samicím potkana v dávkách toxických pro samici, ke snížení hmotnosti plodu po dávce 60 mg/kg/den (což přibližně odpovídá AUC při podání maximální humánní dávky), ke zvýšení četnosti úmrtí plodu po dávce 90 mg/kg/den (což přibližně odpovídá dvojnásobku AUC při podání maximální humánní dávky) a k malformacím prstů po dávce 150 mg/kg/den (což přibližně odpovídá trojnásobku AUC při podání maximální humánní dávky). Po dávce 120 mg/kg/den (což přibližně odpovídá dvou a půl násobku AUC při podání maximální humánní dávky) nebyl pozorovaný u potkanů žádný teratogenní účinek a u králíků se nezjistila žádná známka ovlivnění vývoje. Bezpečnostní farmakologie In vitro studie ukázaly, že ropinirol inhibuje herg zprostředkované proudy. IC 50 je nejméně 30-krát vyšší než očekávaná plazmatická koncentrace maximální u pacientů léčených nejvyšší doporučenou dávkou (4 mg/den) (viz bod 5.1). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa monohydrát laktosy sodná sůl kroskarmelosy hypromelosa magnesium stearát Potah tablety: hypromelosa oxid titaničitý (E 171) makrogol červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3. Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení 12

13 HDPE kontejner s PP dětským bezpečnostním uzávěrem. Pouzdro se silikagelem. 21, 28, 84 a 126 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky pro zacházení. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Limited Station Close, Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 27/038/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU