SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls12646/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Lisinopril +pharma 5 mg Lisinopril +pharma 10 mg Lisinopril +pharma 20 mg Tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje lisinoprilum dihydricum v množství ekvivalentním lisinoprilum 5 mg, 10 mg nebo 20 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. Lisinopril +pharma 5 mg: bílé, kulaté a ploché tablety o průměru 8 mm s půlicí rýhou na obou stranách. Lisinopril +pharma 10 mg: světle růžové, kulaté a bikonvexní tablety o průměru 7 mm s půlicí rýhou na jedné straně. Lisinopril +pharma 20 mg: růžové, kulaté a bikonvexní tablety o průměru 9 mm s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypertenze Léčba arteriální hypertenze. Srdeční selhání Léčba symptomatického srdečního selhání. Akutní infarkt myokardu Krátkodobá (6 týdnů) léčba hemodynamicky stabilizovaných pacientů během 24 hodin po akutním infarktu myokardu. Renální komplikace onemocnění diabetes mellitus Léčba renálního onemocnění u hypertenzních pacientů s diabetem mellitem 2. typu a incipientní nefropatií (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Lisinopril +pharma se užívá perorálně v jedné denní dávce. Tak jako jiné přípravky užívané jednou denně, se i Lisinopril +pharma musí užívat v přibližně stejnou denní dobu. Absorpce přípravku Lisinopril +pharma v tabletách není ovlivněna jídlem. Dávka musí být určena individuálně podle pacientova profilu a reakce krevního tlaku (viz bod 4.4). 1/13

2 Hypertenze Lisinopril +pharma se může použít v monoterapii nebo v kombinaci s antihypertenzivy jiných terapeutických tříd. Počáteční dávka U pacientů s hypertenzí je obvyklá doporučená počáteční dávka 10 mg. U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron (zvláště s renovaskulární hypertenzí, deplecí soli a /nebo objemovou deplecí, srdeční dekompenzací nebo těžkou hypertenzí) může nastat nadměrný pokles krevního tlaku již po počáteční dávce. U těchto pacientů je doporučená počáteční dávka 2,5 mg - 5 mg a zahájení léčby má probíhat pod lékařskou kontrolou. V případě postižení ledvin je nutná nižší počáteční dávka (viz tabulka 1 níže). Udržovací dávka Obvyklá efektivní udržovací dávka je 20 mg podaná v jedné denní dávce. Obecně, pokud není požadovaného terapeutického efektu dosaženo během 2-4týdenní léčby určitou dávkou, dávka může být dále zvýšena. Maximální dávka užívaná při dlouhodobých kontrolovaných klinických studiích byla 80 mg/den. Pacienti léčení diuretiky Po zahájení terapie přípravkem Lisinopril +pharma může následovat symptomatická hypotenze, a to zejména u pacientů, kteří jsou současně léčeni diuretiky. Doporučuje se opatrnost, neboť tito pacienti mohou být v objemové a/nebo v solné depleci. Pokud je to možné, diuretika se mají vysadit 2-3 dny před zahájením terapie přípravkem Lisinopril +pharma. U hypertenzních pacientů, u kterých nemůže být vysazena diuretická terapie, má být terapie přípravkem Lisinopril +pharma zahájena dávkou 5 mg. Je třeba monitorovat funkci ledvin a hladin kalia v séru. Následné dávkování přípravku Lisinopril +pharma je třeba upravit podle reakce krevního tlaku. Je-li třeba, diuretika mohou být znovu nasazena (viz bod 4.4 a 4.5). Úprava dávkování při renální insuficienci Dávkování u pacientů s renální insuficiencí by mělo vycházet z hodnot clearance kreatininu, jak je uvedeno v tabulce 1. Tabulka 1 Úprava dávkování u renální insuficience Clearance kreatininu (ml/min) < 10 ml/min(včetně dialyzovaných pacientů) 2,5 mg* ml/min 2,5-5 mg ml/min 5-10 mg Počáteční dávka (mg/den) * Dávka a/nebo dávkovací intervaly by měly být přizpůsobeny podle reakce krevního tlaku. Dávka se titruje směrem nahoru až do dosažení kompenzace krevního tlaku nebo do maximální dávky 40 mg/den. Použití u hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let Doporučená zahajovací dávka je 2,5 mg jednou denně u pacientů vážících 20 až <50 kg a 5 mg jednu denně u pacientů vážících 50 kg. Dávkování je nutno upravit podle potřeb pacienta na maximálně 20 mg denně u pacientů vážících 20 až <50 kg a 40 mg u pacientů vážících 50 kg. Dávky přesahující 0,61 mg/kg (nebo 40 mg) nebyly u pediatrických pacientů hodnoceny (viz bod 5.1) U dětí se sníženou funkcí ledvin je nutno zvážit nižší zahajovací dávku nebo prodloužení dávkovacího intervalu. Srdeční selhání U pacientů se symptomatickým srdečním selháním je léčba přípravkem Lisinopril +pharma doplňková k terapii diuretiky a, kde je to vhodné, k léčbě digitalisem nebo betablokátory. Počáteční dávka přípravku 2/13

3 Lisinopril +pharma je 2,5 mg podaná jedenkrát denně. Musí být podána pod lékařským dohledem, aby se zjistil účinek lisinoprilu na krevní tlak. Dávka přípravku Lisinopril +pharma by měla být zvyšována: maximálně o 10 mg v intervalech nejméně 2 týdnů do nejvyšší dávky tolerované pacientem, maximálně 35 mg jednou denně. Úpravu dávky je nutno provádět podle klinické odpovědi každého jednotlivého pacienta. U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze, např. u pacientů s deplecí solí s nebo bez hyponatrémie, pacientů hypovolemických nebo u pacientů, kteří dostávali razantní diuretickou terapii, by měly být tyto stavy upraveny pokud možno ještě před zahájením terapie přípravkem Lisinopril +pharma. Je nutná kontrola funkce ledvin a hladiny kalia v séru (viz bod 4.4). Akutní infarkt myokardu Pacienti se musí podrobit standardně doporučené léčbě trombolytiky, aspirinem a betablokátory. Glyceryltrinitrát může být podáván intravenózně nebo transdermálně spolu s přípravkem Lisinopril +pharma. Počáteční dávka (první 3 dny po infarktu) Léčba přípravkem Lisinopril +pharma může být zahájena v průběhu 24 hodin od objevení se příznaků. Léčba nesmí být zahájena při systolickém tlaku nižším než 100 mm Hg. První dávka přípravku Lisinopril +pharma je 5 mg perorálně, následuje dávka 5 mg za 24 hodin, 10 mg za 48 hodin a poté 10 mg jedenkrát denně. U pacientů s nízkým systolickým tlakem (120 mm Hg a nižším) se má při zahájení léčby nebo v průběhu prvních tří dnů po akutním infarktu myokardu použít nižší dávka - 2,5 mg perorálně (viz bod 4.4). V případě renální insuficience (clearance kreatininu nižší než 80 ml/min) je třeba počáteční dávku přípravku Lisinopril +pharma upravit podle clearance kreatininu pacienta (viz tabulka 1). Udržovací dávka Udržovací dávka je 10 mg jednou denně. Pokud nastane hypotenze (systolický tlak je 100 mm Hg), měla by být denní udržovací dávka snížena na 5 mg nebo přechodně až na 2,5 mg. Pokud nastane prolongovaná hypotenze (systolický krevní tlak nižší než 90 mm Hg déle než l hodinu), přípravek Lisinopril +pharma se má vysadit. Léčba by měla pokračovat po dobu 6 týdnů a poté by měl být stav pacienta znovu vyhodnocen. Pacienti, u kterých se vyvinou příznaky srdečního selhání, mají s léčbou lisinoprilem pokračovat (viz bod 4.2.). Renální komplikace diabetu mellitu K dosažení poklesu diastolického krevního tlaku vsedě pod 90 mm Hg u pacientů s hypertenzí a diabetem mellitem 2. typu a s počínající nefropatií může být, pokud je to nutné, dávka 10 mg přípravku Lisinopril +pharma jednou denně zvýšena na 20 mg jednou denně. V případě renální insuficience (clearance kreatininu pod 80 ml/min) je třeba počáteční dávku přípravku Lisinopril +pharma upravit podle clearance kreatininu pacienta (viz tabulka 1). Používání u dětí Ohledně účinnosti a bezpečnosti u hypertenzních dětí starších 6 let jsou k dispozici jen omezené zkušenosti, ovšem ohledně jiných indikací nejsou zkušenosti žádné (viz bod 5.1). Lisinopril se u dětí v jiných indikacích, než je hypertenze, nedoporučuje. Lisinopril se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, ani u dětí s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR <30ml/min/1,73m 2 ) (viz bod 5.2). Používání u starších pacientů V klinických studiích nebyly zjištěny změny účinnosti či bezpečnosti v souvislosti s věkem. Pokud je však pokročilý věk spojen s poklesem funkce ledvin, je třeba počáteční dávku přípravku Lisinopril +pharma stanovit podle doporučení uvedených v tabulce 1. Poté se dávka upraví podle reakce krevního tlaku. Používání u pacientů po transplantaci ledvin S podáváním přípravku Lisinopril +pharma pacientům po nedávno provedené transplantaci ledvin nejsou zkušenosti. Léčba přípravkem Lisinopril +pharma se proto u těchto pacientů nedoporučuje. 3/13

4 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na lisinopril nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku nebo na jakýkoli jiný inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Anamnéza angioedému v souvislosti s předchozí léčbou inhibitory ACE. Hereditární nebo idiopatický angioedém. Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Symptomatická hypotenze Symptomatická hypotenze je u nekomplikovaných hypertoniků pozorována vzácně. U pacientů s hypertenzí léčených lisinoprilem nastává hypotenze s větší pravděpodobností pokud je pacient v objemové depleci, např. při diuretické terapii, dietním omezení soli, dialýze, zvracení nebo průjmu nebo při těžké renindependentní hypertenzi (viz bod 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s přidruženou renální insuficiencí nebo bez ní. Pravděpodobněji nastává u pacientů se závažnějším stupněm srdečního selhání, při užití vysokých dávek kličkových diuretik, hyponatrémii nebo při zhoršení renálních funkcí. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze se má zahájit terapie a upravovat dávka pod lékařským dohledem. Stejný postup je doporučen u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u kterých by nadměrný pokles krevního tlaku mohl mít za následek infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Jestliže nastane hypotenze, pacient se uloží do polohy naznak a pokud je to nutné aplikuje se intravenózní infuze fyziologického roztoku. Přechodná hypotenzní reakce není kontraindikací pro další dávky, které mohou být obvykle podány bez obtíží, pokud již došlo k vzestupu krevního tlaku po zvýšení objemu. U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může po podání přípravku Lisinopril +pharma dojít k dalšímu poklesu systémového krevního tlaku. Tento účinek lze očekávat a není obvykle důvodem k přerušení léčby. Pokud se hypotenze stane symptomatickou, může být nezbytné dávku snížit nebo lisinopril vysadit. Hypotenze při akutním infarktu myokardu Léčba přípravkem Lisinopril +pharma nesmí být zahájena u pacientů s akutním infarktem myokardu, u kterých je po léčbě vazodilatancii riziko dalšího závažného zhoršení hemodynamiky. Jsou to pacienti se systolickým krevním tlakem 100 mm Hg nebo nižším nebo v kardiogenním šoku. Během prvních tří dnů po infarktu myokardu se má dávka snížit, pokud je systolický krevní tlak 120 mm Hg nebo nižší. Udržovací dávka se má snížit na 5 mg nebo přechodně až na 2,5 mg, pokud je systolický krevní tlak 100 mm Hg nebo nižší. Pokud hypotenze přetrvává (systolický krevní tlak nižší než 90 mm Hg déle než 1 hodinu), pak by měl být přípravek Lisinopril +pharma vysazen. Aortální a mitrální stenóza / hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako u všech ACE inhibitorů se má přípravek Lisinopril +pharma podávat s opatrností pacientům s mitrální stenózou a obstrukcí výtokové části levé komory, jako je aortální stenóza nebo hypertrofická kardiomyopatie. Postižení funkce ledvin U pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu nižší než 80 ml/min) musí být počáteční dávka přípravku Lisinopril +pharma upravena podle clearance kreatininu pacienta (viz tabulka l v bodu 4.2) a jeho odpovědi na léčbu. K běžné lékařské praxi u těchto pacientů patří rutinní monitorování hladin draslíku a kreatininu. U pacientů se srdečním selháním může vést hypotenze následující po zahájení léčby inhibitory ACE k dalšímu zhoršení funkce ledvin. V takovéto situaci byly hlášeny případy akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. U některých pacientů s oboustrannou stenózou renálních tepen nebo stenózou renální tepny v solitární ledvině, kteří byli léčeni inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, bylo pozorováno zvýšení hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru, které je obvykle reverzibilní po přerušení terapie. K tomu dochází zejména u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je přítomna i renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko těžké hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů má být léčba zahájena pod důsledným lékařským dohledem nízkými dávkami a s opatrnou titrací dávkování.. Jelikož léčba diuretiky může přispívat 4/13

5 ke vzniku zmíněných komplikací, diuretika mají být během prvních týdnů léčby přípravkem Lisinopril +pharma vysazena a renální funkce monitorovány. U některých pacientů s hypertenzí bez předchozího zjevného renovaskulárního onemocnění bylo pozorováno zvýšení hladiny močoviny v krvi a kreatininu v séru, obvykle mírné a přechodné, zvláště pokud byl Lisinopril +pharma podáván současně s diuretiky. Toto je pravděpodobnější u pacientů s preexistující renální insuficiencí. Může být nutné dávku snížit, případně vysadit diuretikum a/nebo přípravek Lisinopril +pharma. V případě akutního infarktu myokardu nemá být léčba přípravkem Lisinopril +pharma zahájena u pacientů s prokázanou renální dysfunkcí definovanou hodnotami sérového kreatininu překračujícími 177 mol/l a/nebo proteinurií převyšující 500 mg/24 hod. Pokud se renální insuficience rozvine během léčby přípravkem Lisinopril +pharma (koncentrace kreatininu v séru je vyšší než 265 mol/l nebo se zvýšila na dvojnásobek hodnoty naměřené před léčbou), pak by se mělo zvážit jeho vysazení. Přecitlivělost / angioedém Méně často byl u pacientů léčených inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu včetně přípravku Lisinopril +pharma hlášen angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glotis, a/nebo laryngu. Tyto obtíže se mohou objevit kdykoli během léčby. V takovém případě musí být léčba přípravkem Lisinopril +pharma okamžitě přerušena a musí být zahájena odpovídající léčba a monitorování pacienta, aby před propuštěním pacienta byla jistota úplného odeznění příznaků. Dokonce i v těch případech, kdy je přítomný pouze otok jazyka bez potíží s dýcháním, je nutné pacienta podrobit prolongovanému sledování, jelikož léčba antihistaminiky a kortikoidy nemusí být vždy dostatečná. Velmi vzácně bylo hlášeno úmrtí v souvislosti s angioedémem spojeným s edémem laryngu nebo jazyka. V případě, kdy dojde k postižení jazyka, glotis nebo hrtanu, je pravděpodobná obstrukce dýchacích cest, zvláště u pacientů po operaci dýchacích cest. V takovém případě je třeba urychleně poskytnout urgentní léčbu. Ta může zahrnovat podání adrenalinu a/nebo udržování průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí být pod pečlivým lékařským dohledem až do úplného a přetrvávajícího vymizení příznaků. Bylo zjištěno, že při podávání inhibitorů ACE pacientům černošské rasy je, ve srovnání s příslušníky jiných ras, zvýšené riziko vzniku angioedému. Pacienti s anamnézou angioedému bez vztahu k terapii inhibitory ACE mohou mít zvýšené riziko angioedému při užívání inhibitoru ACE (viz bod 4.3). Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialyzovaných za použití vysokoprůtokových membrán (např. AN 69) a současně léčených inhibitory ACE. U těchto pacientů je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo jiné třídy antihypertenziv. Anafylaktoidní reakce během LDL aferézy (lipoproteiny s nízkou hustotou) Vzácně se objevily život ohrožující anafylaktoidní reakce u pacientů užívajících inhibitory ACE během LDL aferézy dextran sulfátem. Těmto reakcím bylo zabráněno dočasným přerušením léčby inhibitory ACE před každou aferézou. Desenzibilizace U pacientů užívajících ACE inhibitory během desenzibilizace (např. jedem blanokřídlých) se vyskytly anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím bylo u týchž pacientů zabráněno přechodným vysazením terapie inhibitorem ACE, ale tyto reakce se znovu objevily po opětovném podávání léčivého přípravku. Jaterní selhání Velmi vzácně se při léčbě inhibitory ACE vyskytl syndrom začínající cholestatickou žloutenkou, progredující do fulminantní nekrózy a (někdy) končící smrtí. Mechanizmus tohoto syndromu není jasný. Pacienti léčení přípravkem Lisinopril +pharma, u kterých se vyvine žloutenka nebo dojde k výraznému zvýšení jaterních enzymů, musí léčbu tímto přípravkem ukončit a podrobit se odpovídající léčbě. Neutropenie/agranulocytóza U pacientů užívajících inhibitory ACE byly hlášeny případy neutropenie/agranulocytózy, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin bez žádných dalších komplikujících faktorů se neutropenie objevuje vzácně. Po přerušení léčby ACE inhibitory byly neutropenie i agranulocytóza reverzibilní. 5/13

6 Lisinopril +pharma má být s velkou opatrností podáván u pacientů s kolagenózou s postižením cév, pacientů léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo pacientů s kombinací těchto komplikujících faktorů, zvláště s již existujícím poškozením funkce ledvin. U některých těchto pacientů se objevila závažná infekce, která v několika případech nereagovala na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je přípravek Lisinopril +pharma podáván takovým pacientům, doporučuje se pravidelně kontrolovat bílé krvinky a pacienti mají být poučeni o tom, aby hlásili jakoukoli známku infekce. Rasa Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu způsobují angioedém častěji u černochů než u pacientů jiné barvy pleti. Tak jako ostatní inhibitory ACE, i Lisinopril +pharma může být méně účinný při snižování krevního tlaku u černochů ve srovnání s ostatní populací, pravděpodobně z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu v černošské populaci hypertoniků. Kašel Při užívání inhibitorů ACE byly hlášeny případy kašle. Charakteristický je trvalý neproduktivní kašel odeznívající po přerušení léčby. Při diferenciální diagnóze kašle je třeba vzít v úvahu kašel vyvolaný inhibitory ACE. Chirurgické výkony/anestézie U pacientů podstupujících velký chirurgický výkon nebo během anestézie za použití látek vyvolávajících hypotenzi může Lisinopril +pharma blokovat tvorbu angiotenzinu II jako důsledek kompenzačního uvolnění reninu. Pokud nastane hypotenze a předpokládá se, že je vyvolána tímto mechanizmem, může být upravena zvýšením objemu. Hyperkalémie U některých pacientů užívajících ACE inhibitory, včetně lisinoprilu, byla pozorována zvýšená hladina kalia v séru. K rizikovým faktorům pro rozvoj hyperkalémie patří renální insuficience, diabetes mellitus nebo současné užívání kalium šetřících diuretik, potravinových doplňků s draslíkem nebo náhražek soli obsahujících draslík, nebo užívání jiných léků, u nichž dochází ke zvýšení hladiny kalia v séru (např. heparin). Pokud je současné užívání přípravku Lisinopril +pharma s výše uvedenými přípravky nezbytné, doporučuje se pravidelně kontrolovat hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5). Pacienti s diabetem Během prvního měsíce léčby inhibitory ACE je u pacientů s diabetem léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem nutné pravidelně monitorovat glykémii (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Lithium Kombinace lithia a přípravku Lisinopril +pharma se obecně nedoporučuje (viz bod 4.5). Těhotenství V prvním trimestru těhotenství se léčba inhibitory ACE nemá zahajovat. Pokud není pokračující léčba inhibitorem ACE považována za nezbytnou, je třeba pacientky plánující těhotenství převést na náhradní antihypertenzivní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem při používání v těhotenství. Pokud je těhotenství zjištěno, léčba inhibitory ACE musí být neprodleně přerušena a v případě potřeby se má začít s náhradní léčbou (viz bod 4.3 a 4.6). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diuretika Při přidání diuretika k přípravku Lisinopril +pharma se obvykle dosáhne aditivního antihypertenzního účinku. U pacientů, kteří jsou již na diuretické léčbě, a zvláště u těch, u kterých byla diuretická terapie zavedena nedávno, se může občas vyskytnout nadměrný pokles krevního tlaku, pokud je k terapii přidán přípravek Lisinopril +pharma. Pravděpodobnost vzniku symptomatické hypotenze při léčbě přípravkem Lisinopril 6/13

7 +pharma může být minimalizována přerušením terapie diuretiky před zahájením terapie přípravkem Lisinopril +pharma (viz bod 4.4. a 4.2). Doplňky draslíku, kalium šetřící diuretika nebo doplňky solí obsahující draslík I když v klinických studiích kalium v séru zůstávalo obvykle v normálních mezích, u některých pacientů se hyperkalémie objevila. K rizikovým faktorům rozvoje hyperkalémie patří renální insuficience, diabetes mellitus a souběžné užívání kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky s kaliem nebo náhražky soli obsahující draslík. Používání doplňků s draslíkem, kalium šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahujících draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k významnému zvýšení hladiny kalia v séru. Pokud je přípravek Lisinopril +pharma podáván s diuretiky s hypokalemickým účinkem, může se takto navozená hypokalémie zlepšit. Lithium Při současném podávání lithia a inhibitorů ACE bylo hlášeno reverzibilní zvýšení hladiny sérového lithia a jeho toxicita. Současné podávání s thiazidovými diuretiky může zvýšit riziko vzniku lithiové toxicity a dále zvýšit již inhibitory ACE zvýšenou lithiovou toxicitu. Podávání přípravku Lisinopril +pharma s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je tato kombinace nutná, je třeba hladiny lithia v séru pečlivě pravidelně kontrolovat (viz bod 4.4). Nesteroidní antirevmatika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové v dávce 3 g denně Chronické užívání nesteroidních antirevmatik může snížit antihypertenzivní účinek inhibitorů ACE. Nesteroidní antirevmatika a inhibitory ACE vykazují aditivní účinek na zvyšování hladiny kalia v séru a mohou způsobit zhoršení funkce ledvin. Tento účinek je většinou reverzibilní. Vzácně se může objevit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin, například u starších nebo dehydratovaných pacientů. Zlato U pacientů léčených inhibitory ACE byly po podání injekčních přípravků zlata (např. natrium-aurothiomalát) častěji hlášeny případy nitritoidních reakcí (symptomy v důsledku vazodilatace jako návaly, nauzea, závratě a hypotenze, které mohou být velmi intenzivní). Jiná antihypertenziva Současné podávání těchto látek může zvýšit hypotenzivní účinek přípravku Lisinopril +pharma. Současné používání s glyceryl-trinitrátem, jinými nitráty nebo jinými vazodilatancii může ještě více snížit krevní tlak. Tricyklická antidepresiva, antipsychotika, anestetika Současné užívání některých anestetických léčivých přípravků, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může způsobit další snížení krevního tlaku (viz bod 4.4). Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzivní účinek ACE inhibitorů. Antidiabetika Epidemiologické studie naznačily, že současné užívání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzulíny, perorální antidiabetika) může zvýšit účinek antidiabetik na hladinu glukózy v krvi, a tak zvýšit riziko hypoglykémie. Zdá se, že větší pravděpodobnost výskytu tohoto účinku byla během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poškozením ledvin. Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, betablokátory, nitráty Lisinopril +pharma může být užíván současně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky, betablokátory a/nebo nitráty. 7/13

8 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Podávání inhibitorů ACE v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání inhibitorů ACE je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4). Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru těhotenství nejsou jednoznačné. Malé zvýšení rizika však nelze vyloučit. Pokud se pokračování v léčbě inhibitorem ACE nepovažuje za nezbytné, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na náhradní antihypertenzivní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem v těhotenství. Při zjištění těhotenství musí být léčba inhibitory ACE neprodleně přerušena a v případě potřeby se má začít léčba náhradní. Je známo, že expozice terapii ACE inhibitory ve druhém a třetím trimestru má u člověka fetotoxické účinky (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpomalení osifikace lebky) a způsobuje neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz rovněž bod 5.3). Dojde-li od druhého trimestru těhotenství k expozici inhibitoru ACE, doporučuje se provést ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky. Děti matek, které v těhotenství užívaly přípravek Lisinopril +pharma, musí být pečlivě sledovány na výskyt hypotenze (viz rovněž bod 4.3 a 4.4). Kojení Protože není k dispozici dostatek informací týkajících se používání přípravku Lisinopril +pharma v průběhu kojení, jeho užívání se nedoporučuje, použít by se měl jiný přípravek s prověřeným bezpečnostním profilem během kojení, především u novorozenců a nedonošených dětí. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Lisinopril +pharma pravděpodobně neovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluze strojů musí být bráno v úvahu, že se příležitostně může vyskytnout závrať nebo únava. 4.8 Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby přípravkem Lisinopril +pharma a jinými inhibitory ACE. Pro klasifikaci frekvence výskytu nežádoucích účinků byla použita následující terminologie:: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100, <1/10), méně časté ( 1/1 000, <1/100), vzácné ( 1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), neznámá frekvence (z dostupných údajů ji nelze určit). Vyšetření Méně časté: zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina sérového kreatininu, zvýšení jaterních enzymů, hyperkalémie. Vzácné: zvýšení hladiny bilirubinu v séru, hyponatrémie. Srdeční poruchy Méně časté: infarkt myokardu - pravděpodobně druhotně při nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4), palpitace, tachykardie. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: pokles hemoglobinu, pokles hematokritu. Velmi vzácné: útlum kostní dřeně, anémie, trombocytopenie, leukopenie, neutropenie, agranulocytóza (viz bod 4.4), hemolytická anémie, lymfadenopatie, autoimunitní onemocnění. Poruchy nervového systému Časté: závrať, bolest hlavy. Méně časté: parestézie, vertigo, poruchy vnímání chuti, poruchy spánku, cerebrovaskulární příhoda - pravděpodobně druhotně při nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4). Vzácné: zmatenost. 8/13

9 Neznámá frekvence: synkopa. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: kašel. Méně časté: rinitida. Velmi vzácné: bronchospazmus, sinusitida, alergická alveolitis/eosinofilní pneumonie. Gastrointestinální poruchy Časté: průjem, zvracení. Méně časté: nauzea, bolest břicha a poruchy trávení. Vzácné: sucho v ústech. Velmi vzácné: pankreatitida, intestinální angioedém, hepatitida - buď hepatocelulární nebo cholestatická, žloutenka a jaterní selhání (viz bod 4.4). Poruchy ledvin a močových cest Časté: renální dysfunkce. Vzácné: urémie, akutní selhání ledvin. Velmi vzácné: oligurie/anurie. Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: vyrážka, svědění, angioneurotický edém: angioneurotický edém obličeje, končetin, rtů, jazyka, glotis a/nebo hrtanu (viz bod 4.4). Vzácné: kopřivka, alopecie, psoriáza. Velmi vzácné: pocení, pemfigus, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, kožní pseudolymfom. Poruchy metabolizmu a výživy Velmi vzácné: hypoglykémie. Cévní poruchy Časté: ortostatické účinky (včetně hypotenze). Méně časté: Raynaudův fenomén. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Méně časté: únava, astenie. Poruchy imunitního systému Méně časté: přecitlivělost (včetně angioneurotického edému). Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Méně časté: impotence. Vzácné: gynekomastie. Psychiatrické poruchy Méně časté: změny nálady. Vzácné: zmatenost. Neznámá frekvence: symptomy deprese. Byl popsán komplex symptomů, který se může vyskytnout a který zahrnuje jeden nebo více následujících příznaků: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšená sedimentace erytrocytů, eosinofilie a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita nebo jiné dermatologické projevy. Pediatrická populace Údaje o bezpečnosti z klinických hodnocení naznačují, že lisinopril je u hypertenzních pediatrických pacientů obecně dobře snášen, přičemž bezpečnostní profil je v této věkové skupině srovnatelný s bezpečnostním profilem u dospělých. 9/13

10 4.9 Předávkování Dostupné údaje o předávkování u lidí jsou omezené. Příznaky vyskytující se při předávkováním inhibitorů ACE mohou zahrnovat hypotenzi, oběhový šok, poruchy elektrolytové rovnováhy, selhání ledvin, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a kašel. Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud se objeví hypotenze, pacient musí být uložen do protišokové polohy. Jsou-li k dispozici, je možné podat infuzi angiotenzinu II a/nebo katecholaminy intravenózně. Pokud k předávkování došlo před krátkým časem, je vhodná eliminace přípravku Lisinopril +pharma (např. vyvoláním zvracení, výplachem žaludku, podáním adsorbentů a sulfátu sodného). Lisinopril +pharma je možné z oběhu odstranit hemodialýzou (viz bod 4.4). U rezistentní bradykardie je indikována kardiostimulační léčba. Pravidelně musí být sledovány vitální funkce a koncentrace elektrolytů a kreatininu v séru. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné ATC kód : C09AA03 Lisinopril je inhibitor peptidyldipeptidázy. Inhibuje angiotenzin konvertující enzym (ACE), který katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vasokonstrikční peptid angiotenzin II. Angiotenzin II rovněž stimuluje sekreci aldosteronu v kůře nadledvin. Inhibice ACE vede ke snížení koncentrace angiotenzinu II v plazmě, což má za následek snížení vasopresorické aktivity a snížení sekrece aldosteronu. Snížená sekrece aldosteronu může vést ke zvýšení koncentrace kalia v séru. I když mechanizmus, kterým lisinopril snižuje krevní tlak, představuje zřejmě zejména potlačení systému renin-angiotenzin-aldosteron, bylo prokázáno, že lisinopril má antihypertenzní účinek rovněž u hypertenzních pacientů s nízkou hladinou reninu. ACE je totožný s kinázou II, což je enzym rozkládající bradykinin. Bradykinin je peptid se silnými vasodilatačními účinky. Do jaké míry hraje jeho zvýšená hladina úlohu v terapeutickém účinku lisinoprilu, není dosud objasněno. Účinek lisinoprilu na mortalitu a morbiditu u pacientů se srdečním selháním byl studován srovnáním vysokých (32,5 mg nebo 35 mg jednou denně) a nízkých (2,5 mg nebo 5 mg jednou denně) dávek. Ve studii s 3164 pacienty se střední dobou sledování přežívajících pacientů 46 měsíců, vedly vysoké dávky lisinoprilu, ve srovnání s nízkými dávkami, ke 12 % snížení rizika v kombinovaném cílovém parametru, který zahrnoval mortalitu ze všech příčin a hospitalizaci ze všech příčin (p = 0,002) a snížení rizika mortality ze všech příčin a hospitalizace z kardiovaskulárních důvodů o 8 % (p = 0,036). Bylo pozorováno snížení rizika mortality ze všech příčin (8 %, p = 0,128) a z kardiovaskulárních příčin (10 %, p = 0,073). Ve zpětné analýze po sledování (post hoc) byl u pacientů léčených vysokou dávkou počet hospitalizací pro srdeční selhání snížen o 24 % (p = 0,002). Symptomatický přínos byl podobný u pacientů léčených vysokými i nízkými dávkami lisinoprilu. Výsledky studie prokázaly, že souhrnný profil nežádoucích účinků u pacientů léčených vysokými i nízkými dávkami lisinoprilu byl podobný z hlediska jejich povahy i počtu. Předvídatelné nežádoucí účinky inhibitorů ACE jako je hypotenze nebo zhoršení funkce ledvin byly zvládnutelné a zřídka vedly k přerušení léčby. Kašel se vyskytoval méně často u pacientů léčených vysokými dávkami v porovnání s nízkými dávkami. Ve studii GISSI-3 bylo použito 2x2 faktoriální uspořádání pro srovnání účinku lisinoprilu a glyceryltrinitrátu podávaných samostatně nebo v kombinaci po dobu 6 týdnů v porovnání s kontrolní skupinou s pacienty, kterým byly tyto látky podány během 24 hodin po akutním infarktu myokardu. Lisinopril statisticky významně snížil riziko mortality o 11 % oproti kontrole (2p = 0,03). Snížení rizika u glyceryltrinitrátu nebylo významné, ale jeho kombinace s lisinoprilem snížila významně riziko mortality o 17 % ve srovnání s kontrolní skupinou (2p = 0,02). V podskupině pacientů starších 70 let a žen, předem definovaných jako pacienti s vysokým rizikem mortality, byl pozorován významný přínos při posuzování kombinovaného cílového parametru ovlivnění mortality a srdeční funkce. Kombinovaný cílový parametr pro 10/13

11 všechny pacienty, stejně jako pro velmi rizikové podskupiny, ukázal po šesti měsících sledování významný přínos u pacientů léčených lisinoprilem nebo léčených kombinací lisinoprilu s glyceryl-trinitrátem po dobu 6 týdnů. To dokazuje preventivní působení lisinoprilu. Jak se dá očekávat při každé vasodilatační léčbě, zvýšená incidence hypotenze a renální dysfunkce souvisela s léčbou lisinoprilem, ale nesouvisela s proporcionálním nárůstem mortality. Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické studii srovnávající lisinopril s blokátorem kalciových kanálů u 335 pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s incipientní nefropatií charakterizovanou mikroalbuminurií, lisinopril podávaný v dávce mg jednou denně po dobu 12 měsíců snížil systolický/diastolický krevní tlak o 13/10 mm Hg a míru vylučování albuminu do moči o 40 %. Při srovnání s blokátorem kalciových kanálů, který vedl ke podobnému snížení krevního tlaku, u pacientů léčených lisinoprilem bylo prokázáno významně větší snížení míry vylučování albuminu do moči, což dokazuje, že účinek lisinoprilu na inhibici ACE snižuje mikroalbuminurii přímým mechanizmem na tkáně ledvin spolu s hypotenzivním účinkem. Léčba lisinoprilem neovlivňuje kontrolu glykémie, což bylo prokázáno nevýznamným účinkem na hladiny glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c). Pediatrická populace V klinické studii zahrnující 115 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let dostávali pacienti vážící <50 kg buď 0,625 mg, 2,5 mg nebo 20 mg lisinoprilu jednou denně a pacienti vážící 50 kg dostávali buď 1,25 mg, 5 mg nebo 40 mg lisinoprilu jednou denně. Po 2 týdnech snižoval lisinopril podávaný jednou denně minimální krevní tlak způsobem závislým na dávce s konzistentní antihypertenzní účinností prokázanou pro dávky vyšší než 1,25 mg. Tento účinek byl potvrzen ve vysazovací fázi, kde diastolický tlak vzrostl asi o 9 mm Hg více u pacientů randomizovaných do skupiny léčené placebem, než tomu bylo u pacientů randomizovaných do skupiny, která pokračovala na středních a vysokých dávkách lisinoprilu. Na dávce závislý antihypertenzní účinek lisinoprilu byl konzistentní napříč několika demografickými skupinami: věk, Tannerovo stadium, pohlaví a rasa. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Lisinopril je perorálně aktivní inhibitor ACE bez obsahu sulfhydrylové skupiny. Absorpce Po perorálním podání je vrcholové koncentrace lisinoprilu v séru dosaženo během asi 7 hodin, avšak u pacientů s akutním infarktem myokardu byl pozorován trend k malému zpoždění v době do dosažení vrcholové koncentrace v séru. Na základě izolace v moči bylo zjištěno, že průměrný rozsah absorpce lisinoprilu je zhruba 25 % při 6 60% variabilitě mezi pacienty v pásmu studovaných dávek (5 80 mg). Absolutní biologická dostupnost je u pacientů se srdečním selháním snížena přibližně o 16 %. Absorpce lisinoprilu není ovlivněna potravou. Distribuce Zdá se, že kromě cirkulujícího angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) se lisinopril neváže na jiné proteiny v séru. Studie u potkanů ukazují, že lisinopril přechází obtížně hematoencefalickou bariérou. Eliminace Lisinopril se nemetabolizuje a je vylučován do moči zcela v nezměněné podobě. Při opakovaném podávání lisinoprilu byl jeho efektivní poločas akumulace 12,6 hod. Clearance lisinoprilu u zdravých osob je přibližně 50 ml/min. Klesající sérové koncentrace vykazují protrahovanou terminální fázi, což nepřispívá k aktivnímu hromadění látky. Tato terminální fáze pravděpodobně představuje saturovatelnou vazbu na ACE a není úměrná dávce. Porucha funkce jater Zhoršení funkce jater u pacientů s cirhózou mělo za následek snížení absorpce lisinoprilu (asi o 30 %, což bylo určeno izolací lisinoprilu v moči), avšak zvýšení expozice (zhruba o 50 %) v porovnání se zdravými osobami, což je dáno sníženou clearancí lisinoprilu. 11/13

12 Porucha funkce ledvin Porucha funkce ledvin vede ke snížení eliminace lisinoprilu, který se vylučuje ledvinami. Tento pokles se ale stává klinicky významným, pouze když se rychlost glomerulární filtrace sníží pod 30 ml/min. U mírné až střední poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min.) se střední hodnota AUC zvýšila pouze o 13 %. U těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu 5 30 ml/min.) byl pozorován 4,5násobný vzestup střední hodnoty AUC. Lisinopril lze odstranit dialýzou. Během čtyřhodinové dialýzy poklesly plazmatické koncentrace lisinoprilu v průměru o 60 % při dialyzační clearanci mezi 40 a 55 ml/min. Srdeční selhání Pacienti se srdečním selháním mají větší expozici lisinoprilu v porovnání se zdravými osobami (zvýšení AUC průměrně o 125 %), avšak na základě izolace lisinoprilu v moči bylo zjištěno, že dochází ke snížení absorpce přibližně o 16 % v porovnání se zdravými osobami. Starší pacienti U starších pacientů jsou přítomny vyšší koncentrace lisinoprilu v krvi a vyšší hodnoty AUC (zvýšení přibližně o 60 %) v porovnání s mladšími osobami. Pediatrická populace Farmakokinetiký profil lisinoprilu byl hodnocen u 29 pediatrických hypertenzních pacientů, ve věku mezi 6 a 16 lety, s GFR vyšším než 30 ml/min/1,73m 2. Po dávkách 0,1 až 0,2 mg/kg bylo dosaženo maximálních plasmatických koncentrací lisinoprilu v rovnovážném stavu během 6 hodin, přičemž rozsah absorpce na základě výtěžku z moči byl asi 28 %. Tyto hodnoty jsou podobné hodnotám získaným předtím u dospělých. Hodnoty AUC a C max u dětí byly v této studii konzistentní s hodnotami AUC a C max pozorovanými u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu měly, jako skupina, nežádoucí účinky na pozdní fetální vývoj s důsledkem smrti plodu a vrozených poruch, zejména na lebce. Byla popsána fetotoxicita, retardace intrauterinního růstu a průchodný ductus arteriosus. Předpokládá se, že tyto vývojové anomálie jsou zčásti důsledkem přímého působení inhibitorů ACE na systém renin-angiotenzin plodu a zčásti důsledkem ischemie vyplývající z hypotenze u matky, sníženého fetálně-placentárního průtoku krve a z nedostatečného přísunu kyslíku a živin k plodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát Červený oxid železitý (E172) v tabletách 10 mg a 20 mg Černý oxid železitý (E172) v tabletách 10 mg a 20 mg Žlutý oxid železitý (E172) v tabletách 10 mg a 20 mg 12/13

13 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě 25 C. Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/ALU blistr. PP lahvička s vysoušedlem uzavřená pojistným LDPE uzávěrem. Velikosti balení Blistr: 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98 a 100 tablet. Lahvička: 30 a 100 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI +pharma arzneimittel gmbh Hafnerstrasse Graz Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Lisinopril +pharma 5 mg: 58/598/08-C Lisinopril +pharma 10 mg: 58/599/08-C Lisinopril +pharma 20 mg: 58/600/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /13