SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp. zn. sukls157778/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Fosinopril - Teva 20 mg 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje 20 mg fosinoprilu sodného. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna 20 mg tableta obsahuje 136,2 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta. Bílé až téměř bílé oválné tablety s vyraženým 93 na jedné straně a 7223 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypertenze Léčba hypertenze. Srdeční selhání Léčba symptomatického srdečního selhání. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dávka musí být individuální podle profilu pacienta a odpovědi krevního tlaku (viz bod 4.4). 20 mg: Tablety by neměly být děleny, jsou dostupné tablety s nižší silou. Hypertenze Fosinopril sodný lze používat v monoterapii nebo v kombinaci s antihypertenzivy jiných skupin (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1). Pacienti s hypertenzí, kteří nejsou léčeni diuretiky: Zahajovací dávka Doporučená zahajovací dávka je 10 mg jednou denně. U pacientů se silně aktivovaným systémem renin-angiotensin-aldosteron (zejména s renovaskulární hypertenzí, deplecí solí a/nebo objemu, srdeční dekompenzací nebo těžkou hypertenzí) může po zahajovací dávce nastat nadměrný prudký pokles krevního tlaku. Léčba musí být zahájena pod lékařským dohledem. 1/14

2 Udržovací dávka Obvyklá denní dávka je 10 mg až maximálně 40 mg, podaných jako jediná dávka. Pokud nelze při určitém dávkování dosáhnout žádoucího terapeutického účinku během 3 až 4 týdnů, je možné dávku dále zvýšit. Pacienti s hypertenzí, kteří jsou souběžně léčeni diuretiky: Po zahájení léčby fosinoprilem sodným může nastat symptomatická hypotenze. Její výskyt je pravděpodobnější u pacientů léčených diuretiky. Protože u těchto pacientů se může vyskytovat deplece objemu a/nebo solí, je nutná opatrnost. Pokud je to možné, diuretika musí být vysazena 2 až 3 dny před zahájením léčby fosinoprilem sodným. U hypertoniků, jimž nelze vysadit diuretika, se musí terapie fosinoprilem sodným zahájit dávkou 10 mg. Musí být monitorovány renální funkce a sérový draslík. Další dávkování fosinoprilu sodného musí být upraveno podle odpovědi krevního tlaku. V případě potřeby lze obnovit terapii diuretiky (viz body 4.4 a 4.5). Při zahájení léčby fosinoprilem sodným u pacienta, který užívá diuretika, je doporučeno ponechat tohoto pacienta pod lékařským dohledem několik hodin až do stabilizace krevního tlaku. Zvláštní populace Pacienti se srdečním selháním U pacientů se symptomatickým srdečním selháním se fosinopril sodný používá jako adjuvantní terapie k diuretikům a případně digitalisu. Doporučená zahajovací dávka je 10 mg jednou denně, podávaná pod pečlivým lékařským dohledem. Pokud je zahajovací dávka pacientem dobře snášena, musí být titrována na základě klinické odpovědi až na 40 mg jednou denně. Výskyt hypotenze po podání zahajovací dávky nevylučuje pečlivou titraci dávky fosinoprilu sodného, pokud byla hypotenze účinně zvládnuta. U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze, například pacienti s deplecí solí s hyponatrémií nebo bez ní, u pacientů s hypovolémií nebo u pacientů na intenzivní diuretické terapii, musí být před zahájením léčby fosinoprilem sodným uvedené stavy korigovány. Musí být monitorovány renální funkce a sérový draslík (viz bod 4.4). Pacienti s renální insuficiencí Doporučená zahajovací dávka je 10 mg denně. Při hodnotách glomerulární filtrace pod 10 ml/min je nutná zvláštní opatrnost. Pacienti s poruchou funkce jater Doporučená zahajovací dávka je 10 mg denně, je však nutná opatrnost. I když lze zpomalit rychlost hydrolýzy, rozsah hydrolýzy není u pacientů s poškozením jater významně snížen. V této skupině pacientů je jaterní clearance fosinoprilátu snížena a exkrece ledvinami je kompenzačně zvýšena. Pediatrická populace Použití u této skupiny pacientů se nedoporučuje. Zkušenosti z klinických studií o užívání fosinoprilu při hypertenzi u dětí ve věku 6 let a starších jsou omezené (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). U dětí jakéhokoli věku nebyla optimální dávka stanovena. Pro děti s hmotností nižší než 50 kg není k dispozici žádná vhodná síla dávkování. Starší pacienti U pacientů s klinicky normálními funkcemi ledvin a jater není potřebné snižovat dávky, protože při porovnání s mladšími osobami nebyly zjištěny žádné signifikantní rozdíly mezi příslušnými farmakokinetickými parametry a antihypertenzními účinky fosinoprilátu. Způsob podání Fosinopril sodný se užívá perorálně v jedné denní dávce. Stejně jako všechny ostatní léčivé přípravky podávané jednou denně, musí být podáván každý den přibližně ve stejnou dobu. Absorpce fosinoprilu 2/14

3 sodného není ovlivněna jídlem. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku, na kterýkoli inhibitor enzymu konvertujícího angiotenzin (ACE inhibitor) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, - Angioedém související s předchozí léčbou inhibitory ACE v anamnéze, - Hereditární nebo idiopatický angioneurotický edém, - Druhý nebo třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6) - Současné užívání přípravku Fosinopril - Teva s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (viz body 4.5 a 5.1). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Symptomatická hypotenze U pacientů s nekomplikovanou hypertenzí je symptomatická hypotenze vzácná. U pacientů s hypertenzí užívajících fosinopril sodný je pravděpodobnější výskyt hypotenze, pokud pacient trpí deplecí objemu například po diuretické terapii, při dietě s omezením soli, dialýze, průjmu nebo zvracení nebo při těžké renin-dependentní hypertenzi (viz body 4.5 a 4.8). Symptomatická hypotenze byla pozorována u pacientů se srdečním selháním s renální insuficiencí nebo bez ní. Výskyt je pravděpodobnější u pacientů se závažnějšími stupni srdečního selhání, v důsledku použití vysokých dávek kličkových diuretik, s hyponatrémií nebo s poškozením renální funkce. U pacientů se zvýšeným rizikem symptomatické hypotenze musí být zahájení terapie i úprava dávky pečlivě sledovány. Podobná pozornost musí být věnována pacientům s ischemickou chorobou srdeční nebo cévním onemocněním mozku, u kterých nadměrný pokles krevního tlaku může vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě. V případě, že dojde k hypotenzi, musí být pacient uložen do polohy vleže na zádech a v případě potřeby mu musí být podána intravenózní infúze chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací dalších dávek, které lze zpravidla bez potíží podat po vzestupu tlaku po objemové expanzi. U některých pacientů se srdečním selháním, kteří mají normální nebo nízký krevní tlak, může dojít po podání fosinoprilu sodného k dalšímu snížení systémového krevního tlaku. Tento účinek je očekávaný a obvykle není důvodem k přerušení léčby. Pokud je hypotenze symptomatická, může být nezbytné snížit dávku nebo podávání fosinoprilu sodného ukončit. Stenóza aortální a mitrální chlopně / hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako jiné inhibitory ACE (angiotensin-konvertujícího enzymu) musí být i fosinopril sodný podáván s opatrností pacientům se stenózou mitrální chlopně a s výtokovou obstrukcí levé komory, která se vyskytuje například u aortální stenózy nebo hypertrofické kardiomyopatie. Porucha funkce ledvin V případě poškození renálních funkcí není třeba zahajovací dávku fosinoprilu sodného upravovat. U těchto pacientů je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí běžné lékařské praxe. U pacientů se srdečním selháním může vést hypotenze po zahájení terapie inhibitory ACE k dalšímu zhoršení renálních funkcí. V této situaci bylo pozorováno akutní renální selhání, zpravidla reverzibilní. U pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie solitární ledviny, kteří byli léčeni inhibitory ACE, byl pozorován nárůst koncentrace močoviny v krvi a sérového kreatininu, který byl zpravidla po vysazení léčby reverzibilní. Je to obzvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je rovněž přítomna renovaskulární hypertenze, existuje zvýšené riziko závažné 3/14

4 hypotenze a renální insuficience. U těchto pacientů musí být léčba zahájena nízkými dávkami pod pečlivým lékařským dohledem a s opatrnou titrací dávky. Protože léčba diuretiky může k výše uvedenému přispívat, musí být diuretika vysazena a během prvních týdnů léčby fosinoprilem sodným musí být monitorovány renální funkce. U některých pacientů s hypertenzí bez zjevného preexistujícího vaskulárního onemocnění ledvin došlo ke zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu, obvykle mírnému a přechodnému, zejména v případě, kdy byl fosinopril sodný podáván souběžně s diuretikem. Tato situace je pravděpodobnější u pacientů s preexistujícím poškozením ledvin. Může být potřebné snížení dávek a/nebo přerušení podávání diuretika a/nebo inhibitoru ACE. Proteinurie U pacientů s preexistujícím renálním poškozením se proteinurie vyskytuje zřídka. Při klinicky relevantní proteinurii (vyšší než 1 g/den) lze fosinopril používat pouze po velmi kritickém vyhodnocení přínosů a rizik a při pravidelném monitorování klinických a laboratorních chemických parametrů. Hypersenzitivita / Angioedém Angioedém tváře, končetin, rtů, jazyka, glotis a/nebo hrtanu byl u pacientů léčených inhibitory ACE včetně fosinoprilu sodného hlášen vzácně. Může se vyskytnout kdykoli v průběhu léčby. V takovém případě musí být fosinopril sodný ihned vysazen a musí být zahájena vhodná léčba a monitorování tak, aby před propuštěním pacienta byly příznaky zcela vyléčeny. I v případě, kdy je otokem postižen jazyk, bez respiratorních potíží, může stav pacienta vyžadovat dlouhodobé pozorování, neboť léčba antihistaminiky a kortikosteroidy nemusí být dostačující. Velmi vzácně byly hlášeny fatální následky angioedému souvisejícího s laryngeálním edémem nebo edémem jazyka. U pacientů s postižením jazyka, glotis nebo hrtanu je pravděpodobnější, že dojde k obstrukci dýchacích cest, zejména pokud mají v anamnéze chirurgické zákroky dýchacích cest. V takovém případě musí být okamžitě poskytnuta resuscitační terapie. Její součástí může být podání adrenalinu a/nebo udržování průchodnosti dýchacích cest. Pacient musí být pod pečlivým lékařským dohledem až do úplného a trvalého vymizení příznaků. Inhibitory ACE způsobují angioedém ve větším počtu případů u pacientů s černou pletí než u pacientů s jinou barvou pleti. U pacientů s angioedémem nesouvisejícím s léčbou inhibitory ACE v anamnéze může být při podání inhibitoru ACE riziko angioedému vyšší (viz bod 4.3). Anafylaktoidní reakce u hemodialyzovaných pacientů Anafylaktoidní reakce byly hlášeny u pacientů dialýzovaných vysokoprůtokovými membránami (například AN 69) a současně léčených inhibitorem ACE. U těchto pacientů se musí zvážit použití jiného druhu dialyzační membrány nebo jiné třídy antihypertenziv. Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) Vzácně se vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce u pacientů, kterým byly podávány inhibitory ACE během aferézy LDL s použitím dextran sulfátu. Těmto reakcím lze zabránit dočasným přerušením léčby inhibitorem ACE před každou aferézou. Desenzibilizace U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (například jed blanokřídlých) byly pozorovány přetrvávající anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo možné uvedeným reakcím zabránit při dočasném přerušení léčby inhibitorem ACE, znovu se však objevily při neuváženém opětovném podání přípravku. 4/14

5 Jaterní selhání U pacientů s poškozenými jaterními funkcemi se mohou vyskytovat vysoké koncentrace fosinoprilu v plasmě. Velmi vzácně je podávání inhibitorů ACE spojeno se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou nebo hepatitidou a pokračuje fulminantní nekrózou a (někdy) smrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám. U pacientů užívajících fosinopril sodný, u kterých se vyvine žloutenka nebo znatelné zvýšení jaterních enzymů, musí být fosinopril sodný vysazen a těmto pacientům musí být poskytnuta odpovídající lékařská péče. Neutropenie / Agranulocytóza U pacientů užívajících inhibitory ACE byly hlášeny neutropenie / agranulocytóza, trombocytopenie a anémie. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez jiných komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně. Neutropenie a agranulocytóza jsou po vysazení inhibitoru ACE reverzibilní. Extrémní pozornost při použití fosinoprilu sodného musí být věnována pacientům s vaskulární kolagenózou, s imunosupresívní terapií, pacientům léčeným alopurinolem nebo prokainamidem, případně s kombinací těchto komplikujících faktorů, zejména při preexistujícím poškození renálních funkcí. U některých z těchto pacientů došlo k rozvoji závažných infekcí, které v některých případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu. Pokud je fosinopril sodný podáván takovýmto pacientům, doporučuje se periodicky sledovat počty bílých krvinek a pacienti musí být upozorněni, aby hlásili jakékoliv známky infekce. Rasa Tak jako u jiných inhibitorů ACE může být fosinopril sodný méně účinný při snižování krevního tlaku u pacientů s černou pletí než u pacientů s jinou barvou pleti, zřejmě z důvodu vyšší prevalence nízkých hladin reninu v populaci pacientů s černou pletí, trpících hypertenzí. Kašel Kašel byl hlášen při užívání inhibitorů ACE. Charakteristicky je kašel neproduktivní, persistentní a vymizí po přerušení léčby. Kašel indukovaný inhibitory ACE musí být vzat v úvahu při diferenciální diagnostice kašle. Operace / anestezie U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestezie látkami způsobujícími hypotenzi může fosinopril sodný blokovat sekundární tvorbu angiotenzinu II, která je důsledkem kompenzačního uvolňování reninu. Pokud dojde k hypotenzi a předpokládá se, že vznikla tímto mechanismem, může být upravena objemovou expanzí. Hyperkalemie Zvýšení sérového draslíku bylo pozorováno u některých pacientů léčených ACE inhibitory, včetně fosinoprilu sodného. Mezi pacienty s rizikem hyperkalemie patří osoby s renální insuficiencí, diabetes mellitus a osoby současně užívající diuretika šetřící draslík, přípravky doplňující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík, případně pacienti užívající jiné léčivé přípravky způsobující zvýšení sérového draslíku (například heparin). Pokud je souběžné užívání výše uvedených přípravků považováno za vhodné, doporučuje se pravidelné monitorování sérového draslíku (viz bod 4.5). Diabetičtí pacienti U diabetických pacientů léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem musí být během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE pečlivě monitorována glykémie (viz bod 4.5). Lithium Kombinace lithia a fosinoprilu sodného se nedoporučuje (viz bod 4.5). 5/14

6 Těhotenství Podávání ACE inhibitorů by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3 a 4.6). Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Laktosa Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou hereditární intolerancí galaktosy, Lappovou deficiencí laktasy nebo glukoso-galaktosovou malabsorpcí nesmí tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diuretika V případě, že je diuretikum přidáno k léčbě fosinoprilem sodným, je antihypertenzivní účinek zpravidla aditivní. Pacienti, kteří již užívají diuretika, zejména užívají-li je krátkou dobu, mohou po přidání fosinoprilu sodného dočasně pocítit neúměrný pokles krevního tlaku. Možnost vzniku symptomatické hypotenze po podání fosinoprilu sodného lze minimalizovat vysazením diuretika před zahájením léčby fosinoprilem sodným (viz bod 4.4). Potravinové doplňky obsahující draslík, diuretika šetřící draslík, náhražky soli obsahující draslík, případně jiné léčivé přípravky způsobující zvýšení sérového draslíku (například heparin) (viz bod 4.4 Hyperkalemie). I když v klinických studiích obvykle zůstal sérový draslík v normě, u některých pacientů se vyskytla hyperkalemie. Mezi rizikové faktory vzniku hyperkalemie patří renální insuficience, diabetes mellitus a současné užívání diuretik šetřících draslík (například spironolakton, triamteren nebo amilorid), potravinových doplňků obsahujících draslík, náhražek soli obsahujících draslík, případně jiných léčivých přípravků způsobujících zvýšení sérového draslíku (například heparin). Použití výše zmíněných produktů zejména u pacientů s poškozením renálních funkcí může vést k signifikantnímu zvýšení sérového draslíku. Pokud je fosinopril sodný podáván v kombinaci s diuretikem způsobujícím ztrátu draslíku, může se diuretikem indukovaná hypokalemie zmírnit. Lithium Během souběžného podávání lithia s inhibitory ACE byl hlášen reverzibilní vzestup sérových koncentrací lithia a toxicity. Souběžné podávání thiazidových diuretik může zvyšovat riziko lithiové toxicity a zesilovat toxicitu lithia již zesílenou inhibitory ACE. Používání fosinoprilu sodného v kombinaci s lithiem se nedoporučuje, pokud je však podávání této kombinace nezbytné, musí být pečlivě monitorovány sérové hladiny lithia (viz bod 4.4). 6/14

7 Nesteroidní antiflogistika (NSAIDs) včetně kyseliny acetylsalicylové v dávce 3 g/den Trvalé podávání nesteroidních antiflogistik může snižovat antihypertenzní účinky inhibitorů ACE. Nesteroidní antiflogistika a inhibitory ACE mají aditivní účinek na vzestup sérového draslíku a jejich kombinace může vést ke zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou zpravidla reverzibilní. Vzácně může dojít k renálnímu selhání, a to zejména u pacientů s poškozenými renálními funkcemi, jako jsou například starší nebo dehydratovaní pacienti. Jiná antihypertenziva Kombinace s jinými antihypertenzivy, jako jsou například betablokátory, metyldopa, antagonisté kalcia a diuretika, mohou zvyšovat antihypertenzivní účinky. Souběžné používání s nitroglycerinem a jinými nitráty či jinými vasodilatátory může dále snížit krevní tlak. Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Tricyklická antidepresiva / antipsychotika / anestetika Souběžné používání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s inhibitory ACE může dále snížit krevní tlak (viz bod 4.4). Sympatomimetika Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzivní účinky inhibitorů ACE. Antidiabetika Epidemiologické studie naznačují, že souběžné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (inzuliny, perorální antidiabetika) může zvýraznit efekt snížení hladiny krevní glukosy a způsobit riziko hypoglykémie. K tomuto jevu může dojít pravděpodobněji během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin. Kyselina acetylsalicylová, trombolytika, betablokátory, nitráty Fosinopril sodný může být používán souběžně s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkách), trombolytiky, betablokátory a/nebo nitráty. Imunosupresiva, cytostatika, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid, alopurinol Fosinopril sodný se v kombinaci s imunosupresivy a/nebo léky, které mohou způsobit neutropenii, nesmí podávat. Alkohol Alkohol zesiluje hypotenzní účinek fosinoprilu sodného. Antacida Antacida (například hydroxid hlinitý, hydroxid hořečnatý, simetikon) mohou narušit absorpci fosinoprilu sodného, takže mezi podáním těchto přípravků musí uplynout nejméně dvě hodiny. Interakce s laboratorními vyšetřeními Fosinopril sodný může způsobovat falešně nízké stanovení sérové hladiny digoxinu při testech, které pro toto stanovení používají absorpci na aktivní uhlí (kit RIA Digi-Tab pro digoxin). Před vyšetřením příštítných tělísek se doporučuje léčbu fosinoprilem sodným na několik dnů přerušit. 7/14

8 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů jve druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní; avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii). (viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být pečlivě sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4). Kojení Vzhledem k tomu, že nejsou dostupné údaje týkající se užívání fosinoprilu během kojení, fosinopril se nedoporučuje a v průběhu kojení má přednost léčba s lepším bezpečnostním profilem, zvláště kojení novorozence nebo předčasně narozeného novorozence. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Ačkoli se nepředpokládá, že by měl fosinopril sodný přímé účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje, mohou s ní interferovat jeho nežádoucí účinky, jako například hypotenze, závratě nebo vertigo. Může k tomu docházet v závislosti na vnímavosti pacienta zejména na začátku léčby, při zvýšení dávky, při přechodu z jiných přípravků a při souběžném užívání alkoholu. 4.8 Nežádoucí účinky U pacientů léčených fosinoprilem sodným byly nežádoucí účinky většinou mírné a přechodné. Velmi časté: >1/10 Časté: >1/100 a <1/10 Méně časté: >1/1000 a <1/100 Vzácné: >1/ a <1/1000 Velmi vzácné: <1/ včetně jednotlivých hlášených případů Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: Přechodný pokles hemoglobinu, pokles hematokritu Vzácné: Přechodná anémie, eosinofilie, leukopenie, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie Velmi vzácné: Agranulocytóza Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: Snížení chuti k jídlu, dna, hyperkalemie Psychiatrické poruchy Méně časté: Deprese, zmatenost 8/14

9 Poruchy nervového systému Časté: Závratě, bolesti hlavy Méně časté: Cévní mozková příhoda, parestezie, somnolence, mrtvice, synkopa, poruchy chuti, tremor, poruchy spánku Vzácné: Dysfázie, poruchy paměti, dezorientace Poruchy oka Méně časté: Poruchy vidění Poruchy ucha a labyrintu Méně časté: Bolesti ucha, tinitus, vertigo Srdeční poruchy Časté: Tachykardie Méně časté: Angina pectoris, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda, palpitace, srdeční zástava, poruchy rytmu, poruchy vedení Cévní poruchy Časté: Hypotenze, ortostatická hypotenze Méně časté: Hypertenze, šok, přechodná ischémie Vzácné: Zarudnutí, krvácení, periferní cévní onemocnění Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Kašel Méně časté: Dyspnoe, rhinitis, sinusitida, tracheobronchitida Vzácné: Bronchospasmus, epistaxe, laryngitida / chrapot, pneumonie, plicní otok Gastrointestinální poruchy Časté: Nevolnost, zvracení, průjem Méně časté: Zácpa, sucho v ústech, flatulence Vzácné: Orální léze, pankreatitida, otok jazyka, distenze břicha, dysfagie Velmi vzácné: Angioedém střev, (sub)ileus Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: Hepatitida Velmi vzácné: Jaterní selhání Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Vyrážka, angioedém, dermatitida Méně časté: Nadměrné pocení, pruritus, kopřivka Vzácné: Ekchymóza Byl hlášen komplex symptomů, které mohou zahrnovat jeden nebo více z následujících příznaků: horečka, vaskulitida, myalgie, artralgie/artritida, pozitivní antinukleární protilátky (ANA), zvýšená krevní sedimentace (FW), eosinofilie a leukocytóza, vyrážka, fotosenzitivita nebo se mohou vyskytnout jiné dermatologické projevy. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Méně časté: Myalgie Vzácné: Artritida Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: Renální selhání, proteinurie Vzácné: Poruchy prostaty Velmi vzácné: Akutní renální selhání 9/14

10 Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Sexuální dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Bolesti na hrudníku (nekardiální), slabost Méně časté: Horečka, periferní edém, náhlá smrt, bolest na hrudníku Vzácné: Slabost v jedné končetině Vyšetření Časté: Zvýšení alkalické fosfatázy, zvýšení bilirubinu, zvýšení LDH, zvýšení transamináz Méně časté: Váhový přírůstek, zvýšení krevní urey, zvýšení sérového kreatininu, hyperkalemie Vzácné: Mírné zvýšení hemoglobinu, hyponatrémie V klinických studiích s fosinoprilem se incidence nežádoucích účinků u starších (více než 65 let) a mladších pacientů nelišila. Pediatrická populace Bezpečnostní údaje u pediatrické populace léčené fosinoprilem, jsou doposud omezené, byla hodnocena pouze krátkodobá expozice. V randomizované klinické studii u 253 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 16 let se během 4týdenní dvojitě zaslepené fáze vyskytly následující nežádoucí účinky: bolesti hlavy (13,9%), hypotenze (4,8%), kašel (3,6%) a hyperkalemie (3,6%), zvýšené hladiny kreatininu v séru (9,2%), zvýšené hladiny kreatinin kinázy v séru (2,9%). Na rozdíl od dospělých pacientů jsou tyto zvýšené hladiny kreatinin kinázy v této studii hlášeny (i když přechodně a bez klinických příznaků). Dlouhodobý vliv fosinoprilu na růst, období dospívání a celkový vývoj nebyl sledován. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Mezi příznaky související s předávkováním inhibitory ACE může patřit hypotenze, oběhový šok, poruchy elektrolytů, selhání ledvin, hyperventilace, tachykardie, palpitace, bradykardie, závrať, úzkost a kašel. Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infúze fyziologického roztoku. Po požití nadměrné dávky musí být pacient pod pečlivým dohledem, nejlépe na jednotce intenzívní péče. Musí být často vyšetřovány sérové elektrolyty a kreatinin. Terapeutická opatření závisí na povaze a závažnosti příznaků. Pokud došlo k požití léku nedávno, musí být aplikována opatření zabraňující absorpci, jako je například gastrická laváž, podání adsorbencií a síranu sodného do 30 minut po požití léku a urychlená eliminace. Pokud dojde k hypotenzi, pacient musí být uložen do protišokové polohy a rychle musí být podány soli a doplňky na úpravu objemu. Musí být zvážena terapie angiotenzinem II. Bradykardie nebo rozsáhlé vagální reakce musí být upraveny podáním atropinu. Je vhodné zvážit použití pacemakeru. Fosinoprilát nelze z těla odstranit dialýzou. 10/14

11 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné ATC kód: C09A A09 Mechanismus účinku Fosinopril sodný je esterovým prekurzorem dlouhodobě účinného inhibitoru ACE, fosinoprilátu. Po perorálním podání je fosinopril rychle a úplně metabolizován na aktivní fosinoprilát. Fosinopril sodný obsahuje fosfinovou skupinu, která se může specificky vázat na aktivní místo peptidyl dipeptidázového angiotenzin-konvertujícího enzymu, což zabraňuje konverzi dekapeptidu angiotenzinu I na oktapeptid angiotenzin II. Výsledné snížení hladiny angiotenzinu II vede ke snížení vasokonstrikce a snížení sekrece aldosteronu, které může indukovat mírné zvýšení sérového draslíku a ztrátu sodíku a tekutiny. Obvykle nedochází ke změnám krevního průtoku ledvinami nebo rychlosti glomerulární filtrace. Inhibice ACE rovněž zabraňuje odbourávání silného vasodepresoru bradykininu, čímž přispívá k antihypertenznímu účinku. Fosinopril sodný vykazuje léčebný účinek u hypertoniků s nízkými hladinami reninu. U pacientů se srdečním selháním se předpokládá, že pozitivní účinky fosinoprilu sodného jsou způsobeny převážně supresí systému renin-angiotensin-aldosteron. Inhibice ACE snižuje nároky před zátěží a po zátěži. Farmakodynamické účinky Podávání fosinoprilu sodného pacientům s hypertenzí snižuje krevní tlak v poloze vleže i vestoje bez signifikantního nárůstu srdeční frekvence. Při hypertenzi fosinopril sodný snižuje krevní tlak za jednu hodinu po podání, přičemž maximální účinek byl pozorován za 3-6 hodin. Při obvyklém denním dávkování vydrží antihypertenzní účinek po dobu 24 hodin. U některých pacientů, kterým jsou podávány nízké dávky, může být účinek na konci dávkovacího intervalu snížen. Ortostatický efekt a tachykardie jsou vzácné, mohou se však objevovat u pacientů s deplecí solí nebo s hypovolémií (viz bod 4.4). U některých pacientů se může snížit krevní tlak na optimální hodnoty až 3-4 týdny léčby. Fosinopril sodný a tiazidová diuretika mají aditivní účinek. Při srdečním selhání fosinopril sodný zlepšuje příznaky a toleranci námahy a snižuje závažnost srdečního selhání a četnost hospitalizací z tohoto důvodu. Ve studii zahrnující 8 cirhotických pacientů s dávkou 20 mg fosinoprilu denně, podávanou po dobu jednoho měsíce, nezpůsoboval fosinopril změny ledvinných ani jaterních funkcí (alanin transferáza, gama-glutamyl-transpeptidáza, test galaktosové clearance a test antipyrinové clearance). Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. 11/14

12 V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině. Pediatrická populace V randomizované dvojitě zaslepené studii u 252 dětí a dospívajících ve věku od 6 do 16 let s hypertenzí nebo vysokým normálním krevním tlakem, bylo hodnoceno snížení krevního tlaku při podávání fosinoprilu jednou denně s nízkou (0,1 mg/kg), střední (0,3 mg/kg) a vysokou (0,6 mg/kg) cílovou dávkou. Na konci 4týdenní léčby bylo průměrné snížení systolického krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu v porovnání s výchozími hodnotami podobné u dětí léčených nízkou, střední nebo vysokou dávkou fosinoprilu. Mezi třemi typy dávkování se neprokázala žádná závislost odpovědi na dávce. Pro děti s hmotností nižší než 50 kg není k dispozici žádná vhodná síla dávkování. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání je průměrný rozsah absorpce fosinoprilu 30 % až 40 %. Absorpce fosinoprilu není ovlivněna přítomností potravy v trávicí soustavě, rychlost absorpce však může být snížena. Rychlá a úplná hydrolýza na aktivní fosinoprilát probíhá v gastrointestinální sliznici a v játrech. Čas do dosažení C max nezávisí na dávce, maximální koncentrace je dosaženo přibližně za tři hodiny a odpovídá vrcholu inhibice odpovědi na angiotensin I, který lze zjistit za 3 až 6 hodin po podání. Po podání několika dávek nebo jedné dávky jsou farmakokinetické parametry (C max, AUC) přímo úměrné použité dávce fosinoprilu. Distribuce Fosinoprilát se vyznačuje vysokou vazbou na proteiny (> 95%), má relativně malý distribuční objem a zanedbatelnou vazbu na buněčné komponenty krve. Biotransformace Za jednu hodinu po perorálním podání fosinoprilu sodného zůstává v plasmě nezměněno méně než 1% fosinoprilu; 75% je přítomno jako aktivní fosinoprilát, 15-20% jako glukuronid fosinoprilátu (neaktivní) a zbytek (~5%) jako 4-hydroxy metabolit fosinoprilátu (aktivní). Eliminace Po intravenózním podání je fosinopril je eliminován ledvinami i játry. U pacientů s hypertenzí a s normální funkcí ledvin a jater, kterým byly podávány opakované dávky fosinoprilu, byl průměrný efektivní poločas akumulace fosinoprilátu T½ 11,5 hodiny. U pacientů se srdečním selháním byl efektivní T½ 14 hodin. Fosinopril je eliminován ledvinami i játry. 12/14

13 Zvláštní populace U pacientů s renálním selháním (kreatininová clearance < 80 ml/min/1,73 m 2 ) činila celková tělesná clearance fosinoprilátu přibližně polovinu hodnoty pozorované u pacientů s normální renální funkcí, zatímco v absorpci, biologické dostupnosti a vazbě na plasmatické proteiny nebyly pozorovány žádné signifikantní změny. Clearance fosinoprilátu se neliší podle stupně renálního selhání, snížení renální eliminace je kompenzováno zvýšením hepatobiliární eliminace. U pacientů s těžkým stupněm renálního selhání, včetně jeho terminálního stádia (kreatininová clearance < 10 ml/min/1,73 m 2 ), bylo pozorováno mírné zvýšení hodnot AUC (méně než dvojnásobek normálních hodnot). U pacientů s jaterním selháním (alkoholismus nebo biliární cirhóza) není hydrolýza fosinoprilu sodného signifikantně snížena, přestože může být snížena rychlost hydrolýzy. Celková clearance fosinoprilátu je téměř poloviční oproti clearance u pacientů s normální funkcí jater. Pediatrická populace Omezené farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících poskytla farmakokinetická studie jedné dávky u 19 pacientů s hypertenzí ve věku 6 až 16 let, kterým byl podán roztok fosinoprilu 0,3 mg/kg. Je třeba prokázat, zda jsou hodnoty plochy pod křivkou (AUC) a hodnoty maximálních koncentrací (C max ) fosinoprilátu (aktivní forma fosinoprilu) u dětí od 6 do 16 let srovnatelné s hodnotami u dospělých, kterým byl podáván roztok fosinoprilu 20 mg. Vrcholový eliminační poločas fosinoprilu byl hodin a byl podobný i v ostatních fázích studií. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie reprodukční toxicity naznačují, že fosinopril nemá negativní účinky na fertilitu a reprodukci u potkanů a není teratogenní. Bylo prokázáno, že třída inhibitorů ACE při podávání ve druhém nebo třetím trimestru vykazuje nežádoucí účinky na pozdní fetální vývoj a může způsobit úmrtí plodu a vrozené vady, zejména na lebce. Byly rovněž pozorovány fetotoxicita, intrauterinní růstová retardace a průchodnost ductus arteriosus. Tyto vývojové anomálie jsou částečně přičítány přímým účinkům inhibitorů ACE na fetální renin-angiotenzinový systém, částečně se považují za důsledek ischémie způsobené hypotenzí u matky a poklesem průtoku krve placentou k plodu a přísunu kyslíku a živin k plodu. Ve studii, kde byl samicím potkana podáván fosinopril před pářením a během gestace, byla incidence úmrtí mláďat v průběhu laktace zvýšena. Bylo prokázáno, že látka prostupuje placentou a je vylučována do mateřského mléka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Laktosa Povidon 40 Krospovidon Mikrokrystalická celulosa Natrium-lauryl-sulfát Glycerol-dibehenát 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 13/14

14 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a obsah balení Krabičky obsahující průsvitné nebo bílé opakní PVC/PVdC aluminiové blistry. Velikost balení 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90 nebo 100 tablet nebo nemocniční balení (20x20) tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 58/170/05-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /14