SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls44631/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU VASILIP mg potahované tablety VASILIP mg potahované tablety VASILIP mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Vasilip 10: Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 10 mg. Vasilip 20: Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 20 mg. Vasilip 40: Jedna potahovaná tableta obsahuje simvastatinum 40 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Vasilip 10: Jedna potahovaná tableta obsahuje 67,92 mg monohydrátu laktosy. Vasilip 20: Jedna potahovaná tableta obsahuje 135,84 mg monohydrátu laktosy. Vasilip 40: Jedna potahovaná tableta obsahuje 271,68 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA potahované tablety Vasilip 10: Bílé, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami. Vasilip 20: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami. Vasilip 40: Bílé, kulaté, mírně bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami, na jedné straně s půlicí rýhou. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolemie Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie, jako doplněk diety v případech, kdy je odpověď na dietu a jiné nefarmakologické formy léčby (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) nedostatečná. Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety a jiných forem hypolipidemické léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy tato forma léčby není vhodná. Kardiovaskulární prevence Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo s diabetem mellitus, při normálních nebo zvýšených koncentracích cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a jiné kardioprotektivní

2 terapii (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Rozmezí dávky simvastatinu je 10 až 80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v případě potřeby nutno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů, na maximální dávku 80 mg/den, podávanou jednorázově večer. 80mg dávka se doporučuje pouze u nemocných s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo pomocí nižších dávek a pokud se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky (viz body 4.4 a 5.1). Hypercholesterolemie Pacient by měl být ve standardním dietním režimu, zaměřeném na snížení hladiny cholesterolu; tuto dietu musí pacient dodržovat po celou dobu léčby simvastatinem. Obvyklá počáteční dávka je 10 až 20 mg/den podávaná jednorázově večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL- C (přes 45%), lze začít dávkou 20 až 40 mg/den, podávanou jednorázově večer. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše. Homozygotní familiární hypercholesterolemie Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučená zahajovací dávka 40 mg/den simvastatinu večer. Simvastatin je nutno u výše uvedeného typu pacientů užívat jako přídatný způsob léčby k jiným formám léčby (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici. Kardiovaskulární prevence Obvyklá dávka u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidemií nebo bez ní) je 20 až 40 mg/den simvastatinu podávaná v jedné dávce večer. Farmakoterapii lze zahájit současně s úpravou stravy a cvičením. Úpravy dávek v případě potřeby je nutno provádět, jak je uvedeno výše. Současná terapie Simvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Dávkování je nutno provádět > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin. U pacientů užívajících simvastatin současně s fibráty (kromě gemfibrozilu (viz bod 4.3) nebo fenofibrátu) nesmí dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně se simvastatinem amiodaron, amlodipin, verapamil nebo diltiazem nesmí dávka simvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5). Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů se středně závažnou renální nedostatečností není nutno provádět žádné úpravy dávky. U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky nad 10 mg/den pečlivě zvážit a jsou-li nutné, podávat je opatrně. Starší pacienti Úprava dávky není nutná.

3 Pediatrická populace (10 až 17 let věku) U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po první menstruaci, ve věku 10 až 17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá doporučená výchozí dávka 10 mg jednou denně večer. Dětem a dospívajícím musí být před zahájením léčby simvastatinem předepsána standardní dieta snižující cholesterol; tuto dietu je nutno dodržovat i v průběhu léčby simvastatinem. Doporučené rozmezí dávek je 10 až 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je nutno individualizovat podle doporučeného cíle léčby v souladu s pediatrickými terapeutickými doporučeními (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek je nutno činit v intervalech 4 týdnů nebo delších. Zkušenosti se simvastatinem u prepubertálních dětí jsou omezené. 4.3 Kontraindikace - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz. - Těhotenství a kojení (viz bod 4.6). - Současné podávání účinných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, inhibitorů HIV-proteázy (např. nelfinaviru), erythromycinu, klarithromycinu, telithromycinu a nefazodonu) (viz body 4.4 a 4.5). - Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Myopatie/rhabdomyolýza Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se bolestí svalů, citlivostí svalů nebo jejich slabostí, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií; velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě. Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na dávce. V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno pacientů simvastatinem, z nichž (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny. V klinickém hodnocení, kde byli pacienti s infarktem myokardu v anamnéze léčeni simvastatinem v dávce 80 mg/den (střední hodnota doby sledování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 % v porovnání s 0,02 % u pacientů léčených dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 % (viz body 4.8 a 5.1). Riziko myopatie je v porovnání s jinými terapiemi založenými na statinech u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg vyšší, přičemž účinnost ohledně snížení LDL-C je podobná. Proto se dávka 80 mg simvastatinu smí používat pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a s vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, u kterých nebylo léčebných cílů dosaženo při nižších dávkách a tam, kde se předpokládá, že přínosy převáží nad potenciálními riziky. U pacientů užívajících simvastatin v dávce 80 mg, u nichž je potřebné interagující léčivo, se musí použít nižší dávka simvastatinu nebo alternativní režim založený na statinech s nižším potenciálem k lékovým interakcím

4 (viz dále Opatření ke snížení rizika myopatie způsobeného interakcemi léčivých přípravků a body 4.2, 4.3 a 4.5). Měření kreatinkinázy Hodnoty kreatinkinázy (CK) se nesmí měřit po náročné fyzické zátěži ani v přítomnosti možné alternativní příčiny zvýšení hodnot CK, protože v takovém případě je interpretace hodnot obtížná. Pokud jsou výchozí hodnoty CK zvýšené (> 5 x ULN), je nutno hodnoty po 5 až 7 dnech přeměřit a potvrdit tak výsledky. Před léčbou Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest nebo citlivost svalů nebo svalovou slabost. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s predispozicí pro rhabdomyolýzu. Aby byla stanovena referenční hodnota CK, měla by být změřena před začátkem léčby v následujících případech: - starší pacienti ( 65 let) - ženské pohlaví - porucha funkce ledvin - nekontrolovaný hypothyroidismus - dědičné onemocnění svalů v osobní či rodinné anamnéze - svalová toxicita statinů nebo fibrátů v anamnéze - závislost na alkoholu. V takových případech je nutno zvážit poměr prospěchu z léčby k jeho riziku, přičemž se doporučuje klinické sledování. Jestliže se u pacienta při užívání statinů či fibrátů již vyskytlo svalové onemocnění, léčba jinými zástupci této skupiny se smí zahájit pouze se zvýšenou opatrností. Jestliže hodnota CK výrazně překračuje normální hodnotu (> 5 x ULN), léčba se nesmí zahájit. Během léčby Jestliže se během léčby statinem objeví bolesti, slabost nebo křeče svalů, musí se změřit hodnota CK. Jestliže se tato hodnota bez náročné fyzické zátěže výrazně zvýšila (> 5 x ULN), léčba se musí ukončit. Jestliže jsou svalové symptomy závažné a způsobují denní obtíže, i pokud je hodnota CK < 5 x ULN, může se zvážit přerušení léčby. Jestliže je podezření na myopatii z jakýchkoli jiných příčin, musí se léčba ukončit. Jestliže symptomy odezní a CK se vrátí k normálu, může se uvažovat o opětovném nasazení statinu či zavedení léčby jiným statinem v nejnižší dávce a za pečlivého sledování. U pacientů titrovaných na dávku 80 mg byl pozorován vyšší výskyt myopatie (viz bod 5.1). Doporučuje se pravidelné stanovování kreatinkinázy, protože to může být užitečné při zjišťování subklinických případů myopatie. Neexistuje však žádná záruka, že takové sledování vzniku myopatie zabrání. Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, které přetrvává navzdory přerušení léčby statiny. Terapie simvastatinem má být dočasně přerušena na několik dnů před plánovaným chirurgickým zákrokem nebo pokud nastane jakýkoli závažný zdravotní nebo chirurgický stav.

5 Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivých přípravků (viz také bod 4.5) Riziko myopatie a rhabdomyolýzy se významně zvyšuje současným užíváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), nefazodon), stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem. Použití těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3). Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšeno současným užíváním amiodaronu, amlodipinu, verapamilu nebo diltiazemu spolu s určitými dávkami simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném užívání kyseliny fusidové se statiny (viz bod 4.5). Proto, pokud se týče inhibitorů CYP3A4, je současné užívání simvastatinu s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, vorikonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavirem), telaprevirem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 5krát nebo více) nezbytná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem (a zvážit použití alternativního statinu). Navíc je při současném užívání simvastatinu s některými dalšími méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem, nutná opatrnost (viz body 4.2 a 4.5). Je nutno se vyvarovat současného užívání grepové šťávy a simvastatinu. Podávání simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie a rhabdomyolýzy, dávka simvastatinu nesmí u pacientů současně užívajících fibráty s výjimkou fenofibrátu překročit 10 mg denně (viz body 4.2 a 4.5.). Při předepisování fenofibrátu spolu se simvastatinem je nutná opatrnost, protože obě látky mohou při samostatném podání vyvolávat myopatii. Kombinovaného použití simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem, amlodipinem, verapamilem nebo diltiazemem je nutno se vyvarovat (viz body 4.2 a 4.5). Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více. Ve vzácných případech byla myopatie/rhabdomyolýza spojena se současným podáváním inhibitorů HMG-CoA reduktázy a niacinu (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy ( 1 g/den), přičemž každá z těchto látek může sama o sobě způsobit myopatii. Lékaři uvažující o kombinované léčbě spočívající v podávání simvastatinu a niacinu (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy ( 1 g/den) nebo přípravků obsahujících niacin musí pečlivě uvážit potenciální přínosy a rizika a musí pacienty pečlivě sledovat s ohledem na výskyt jakýchkoli známek a symptomů bolesti, citlivosti nebo slabosti svalů, zejména během prvních měsíců léčby a při zvyšování dávky kteréhokoli z léčiv. V předběžné analýze probíhající studie klinických výsledků nezávislý výbor sledující bezpečnost zjistil vyšší, než očekávanou incidenci myopatie u čínských pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg a kyselinu nikotinovou/laropiprant mg/40 mg. Proto je při léčení čínských pacientů simvastatinem (zejména v dávkách 40 mg nebo vyšších) a niacinem (kyselina nikotinová) v dávkách modifikujících lipidy ( 1 g/den) nebo přípravky obsahujícími niacin potřebná opatrnost. Jelikož riziko myopatie je závislé na dávce, používání simvastatinu v dávce 80 mg v kombinaci s lipidy modifikujícími dávkami ( 1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo s přípravky obsahujícími niacin se u čínských pacientů nedoporučuje. Zda je riziko myopatie při kombinovaném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami ( 1 g/den) niacinu (kyselina nikotinová) nebo s přípravky obsahujícími niacin zvýšeno i u jiných asijských pacientů, není známo. Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin by měli být pečlivě sledováni (viz bod 4.5). Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem.

6 Účinky na játra V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno výrazné přetrvávající zvýšení (> 3 x ULN) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz zvolna klesaly na úroveň před léčbou. Doporučuje se provádět jaterní testy před zahájením léčby a poté vždy, kdy je to z klinického hlediska třeba. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky na 80 mg a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku léčby podstoupit dodatečné vyšetření. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz; u těchto pacientů je nutné vyšetření urychleně zopakovat a poté častěji kontrolovat. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3 x ULN a přetrvávají, musí se simvastatin vysadit. Mějte na paměti, že ALT může pocházet ze svalů a proto její zvýšení spolu s kreatinkinázou může ukazovat na myopatii (viz výše Myopatie/rhabdomyolýza). Přípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu. Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (< 3 x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit. Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními. Intersticiální plicní nemoc U některých statinů, včetně simvastatinu, byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Projevy mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Pokud vznikne podezření na intersticiální plicní nemoc, musí se léčba statinem ukončit. Snížení funkce transportních proteinů Snížení funkce jaterních OATP transportních proteinů může zvyšovat systémovou expozici simvastatinu a zvyšovat riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Snížení jejich funkce se může vyskytovat jako důsledek inhibice interagujícími přípravky (např. cyklosporin) nebo u pacientů, kteří jsou nosiči genotypu SLCO1B1 c.521t>c. Pacienti, kteří jsou nosiči alely genu SLCO1B1 (c.521t>c) kódující méně aktivní OATP1B1 protein, mají zvýšenou systémovou expozici simvastatinu a zvýšené riziko myopatie. Riziko myopatie spojené s užíváním vysokých dávek simvastatinu (80 mg) je obecně, bez genetického testování, asi 1 %. Na základě výsledků studie SEARCH mají homozygotní nosiči alely C (nazýváni také CC), kteří jsou léčeni 80 mg simvastatinu, v průběhu jednoho roku léčby riziko vzniku myopatie 15 %, zatímco u heterozygotních nosičů alely C (CT) je riziko 1,5 %. U nosičů nejčastějšího genotypu (TT) (viz bod 5.2) je odpovídající riziko 0,3 %. Tam, kde je to možné, má být v rámci posouzení individuálních přínosů a rizik léčby před předepsáním simvastatinu v dávce 80 mg zváženo genetické vyšetření na přítomnost alely C a u nosičů genotypu CC se má od předepsání vysoké dávky upustit. Nepřítomnost tohoto genu při genetickém vyšetření ovšem nevylučuje, že se myopatie může vyskytnout.

7 Pediatrická populace (10 až 17 let věku) Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii na dospívajících chlapcích Tannerova stupně II a vyššího a na dívkách, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pacientů léčených placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo pohlavní zrání, ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1). Dospívající dívky léčené simvastatinem je nutno poučit o vhodných antikoncepčních metodách (viz body 4.3 a 4.6). U pacientů ve věku < 18let nebyla bezpečnost a účinnost studována u doby léčení > 48 týdnů, přičemž dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací. Přípravek Vasilip obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Farmakodynamické interakce Interakce s hypolipidemiky, která mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání s fibráty. Navíc dochází k farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, jejímž výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4). Pokud se současně podává simvastatin a fenofibrát, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo souhrn jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici odpovídající údaje farmakovigilance a farmakokinetiky. Při současném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami niacinu ( 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce Preskripční doporučení ohledně interagujících látek jsou shrnuta v níže uvedené tabulce (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4). Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy Interagující látky Preskripční doporučení Itrakonazol Kontraindikováno se simvastatinem. Ketokonazol Posakonazol Erythromycin Klarithromycin Telithromycin Inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir) Nefazodon Cyklosporin Danazol Gemfibrozil Další fibráty (kromě fenofibrátu) Nepřekračovat dávku 10 mg simvastatinu denně.

8 Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem Kyselina fusidová Grepová šťáva Nepřekračovat dávku 20 mg simvastatinu denně. Pacienti by měli být pečlivě sledováni. Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Během podávání simvastatinu se vyvarovat požívání grepové šťávy. Účinky jiných léčiv na simvastatin Interakce zahrnující inhibitory CYP3A4 Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace inhibiční aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové (což je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k 11násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavirem), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem, stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Pokud je léčba silnými inhibitory CYP3A4 (látky, které zvyšují AUC přibližně 5krát nebo více) nezbytná, musí se po dobu léčby přerušit terapie simvastatinem (a zvážit použití alternativního statinu). Při kombinování simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem nebo diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4), je nutno postupovat opatrně. Flukonazol Při současném podávání simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Cyklosporin Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je při současném podávání cyklosporinu se simvastatinem zvýšeno; proto je podávání s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože mechanismus není zcela prozkoumán, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku inhibice CYP3A4. Danazol Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání danazolu se simvastatinem zvýšeno; proto je podávání s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice glukuronidační dráhy (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání s gemfibrozilem je kontraindikováno. Amiodaron Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání amiodaronu se simvastatinem zvýšeno (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce 80 mg

9 spolu s amiodaronem. Proto dávka simvastatinu nesmí u pacientů léčených současně amiodaronem překročit 20 mg denně. Blokátory vápníkového kanálu Verapamil Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání verapamilu a simvastatinu v dávce 40 nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s verapamilem k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených verapamilem překročit 20 mg denně. Diltiazem Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání diltiazemu a simvastatinu v dávce 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu k 2,7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených diltiazemem překročit 20 mg denně. Amlodipin Pacienti léčení amlodipinem současně se simvastatinem mají zvýšené riziko myopatie. Ve farmakokinetické studii způsobilo podávání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených amlodipinem překročit 20 mg denně. Středně silné inhibitory CYP3A4 Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více (viz bod 4.4). Niacin (kyselina nikotinová) Při současném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami niacinu (kyseliny nikotinové) ( 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy. Ve farmakokinetické studii vedlo současné podání jediné 2g dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním spolu se simvastatinem v dávce 20 mg k mírnému zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a C max kyseliny simvastatinové v plazmě. Kyselina fusidová Při současném užívání kyseliny fusidové se statiny, včetně simvastatinu, může být zvýšeno riziko myopatie. Při užívání simvastatinu byly hlášeny ojedinělé případy rhabdomyolýzy. Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.4). Grepová šťáva Grepová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současné podávání velkých množství (více než litr denně) grepové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové. Příjem 240 ml grepové šťávy ráno a podání simvastatinu večer také vedl k 1,9násobnému zvýšení. Proto je nutno se během léčby simvastatinem vyvarovat konzumace grepové šťávy. Kolchicin Existují hlášení myopatie a rhabdomyolýzy při současném podávání kolchicinu a simvastatinu pacientům s nedostatečnou funkcí ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé klinické sledování. Rifampicin Jelikož rifampicin je silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě léčených rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické studii na normálních dobrovolnících byla hodnota plochy pod křivkou průběhu koncentrace (AUC)

10 kyseliny simvastatinové při současném podávání rifampicinu snížena o 93 %. Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4. Perorální antikoagulancia Ve dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolemií, simvastatin v dávce 20 až 40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International Normalized Ratio, INR), se ve studiích s dobrovolníky a pacienty zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8, respektive z 2,6 na 3,4. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením léčby simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila významná změna protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze protrombinový čas monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času pacientů, kteří neužívali antikoagulancia. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Simvastatin je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byla přijata ojedinělá hlášení vrozených anomálií po nitroděložní expozici inhibitorům reduktázy HMG-CoA. Nicméně, v analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici simvastatinu nebo jinému velmi podobnému inhibitoru reduktázy HMG-CoA, byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou ve všeobecné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní hodnotě incidence. I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientů užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor reduktázy HMG-CoA lišila od hodnoty pozorované ve všeobecné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a pouhé vysazení hypolipidemik během těhotenství by nemělo mít velký dopad na dlouhodobé riziko v souvislosti s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se simvastatin nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo u nichž lze těhotenství předpokládat. Léčbu simvastatinem je nutno po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušit (viz body 4.3 a 5.3). Kojení Není známo, zda se simvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Protože do lidského mléka se vylučuje mnoho látek a s ohledem na potenciální závažné nežádoucí reakce nesmějí ženy užívající simvastatin své děti kojit (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Simvastatin nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je však nutno vzít v úvahu skutečnost, že vzácně byly po uvedení

11 přípravku na trh popsány závratě. 4.8 Nežádoucí účinky Četnosti následujících nežádoucích účinků, které byly popsány během klinických studií a/nebo po uvedení přípravku na trh, se uvádějí podle jejich výskytu ve velkých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích včetně studií HPS a 4S zahrnujících (HPS) a pacientů (4S) (viz bod 5.1). V případě studie HPS byly zaznamenávány pouze závažné příhody jako je myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. V případě studie 4S byly zaznamenávány všechny nežádoucí příhody uvedené dále. Pokud byl v těchto studiích výskyt nežádoucích příhod při podávání simvastatinu nižší než u placeba nebo stejný jako u placeba, a pokud byly s rozumnou mírou příčinné souvislosti spontánně hlášeny podobné příhody, jsou tyto příhody klasifikovány jako vzácné. Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = ) nebo placebo (n = ) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených 40 mg simvastatinu a pacientů užívajících placebo po střední hodnotu doby 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8% u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 5,1% u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu byla < 0,1%. Ke zvýšení transamináz (> 3 x ULN potvrzená opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21% (n = 21) pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 0,09% (n = 9) pacientů užívajících placebo. Podle četnosti výskytu jsou nežádoucí účinky klasifikovány jako velmi časté (> 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému: Vzácné: anemie. Psychiatrické poruchy: Velmi vzácné: nespavost Není známo: deprese Poruchy nervového systému: Velmi vzácné: poruchy paměti Vzácné: bolest hlavy, parestezie, závrať, periferní neuropatie Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Není známo: intersticiální plicní nemoc (viz bod 4.4) Gastrointestinální poruchy: Vzácné: zácpa, bolest břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nevolnost, zvracení, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest: Vzácné: hepatitida/žloutenka Velmi vzácné: jaterní selhání Poruchy kůže a podkožní tkáně: Vzácné: vyrážka, svědění, alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Vzácné: myopatie*, rhabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo bez něj (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče *V klinickém hodnocení se myopatie vyskytovala s četností časté u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den (1,0 %, respektive 0,02 %).

12 Není známo: tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou, imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (viz bod 4.4) Poruchy reprodukčního systému a prsu: Není známo: erektilní dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Vzácné: astenie Vzácně byl popsán zjevný syndrom přecitlivělosti, který zahrnoval některé z následujících projevů: angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení hodnot ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosensitivita, zvýšená tělesná teplota, zrudnutí kůže, dyspnoe a slabost. Vyšetření: Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, -glutamyltranspeptidázy) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšení alkalické fosfatázy; zvýšení hodnot kreatinkinázy v séru (viz bod 4.4). U některých statinů byly hlášeny další nežádoucí účinky: - Poruchy spánku, včetně nočních můr - Ztráta paměti - Sexuální dysfunkce - Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze). Děti a dospívající (10 až 17 let věku) Ve 48týdenní studii na dětech a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině léčené simvastatinem obecně podobný profilu ve skupině léčené placebem. Dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. O léčbě delší než 1 rok nejsou v současnosti k dispozici dostatečné údaje (viz body 4.2 a 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Dosud bylo hlášeno několik případů předávkování; maximální přijatá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. Pro případ předávkování není k dispozici žádná konkrétní léčba. V takovém případě je nutno přijmout symptomatická a podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA01

13 Mechanismus účinku Po perorálním podání je simvastatin, což je inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou formu aktivní beta-hydroxykyseliny, která účinně inhibuje HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy3- methylglutarylkoenzym A reduktázu). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu. Farmakodynamické účinky Ukázalo se, že simvastatin snižuje normální i zvýšené hladiny LDL-C. LDL se tvoří z lipoproteinu o velmi nízké hustotě (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanismus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci receptoru LDL s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem také dochází k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny triglyceridů (TG). V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů celkový- C/HDL-C a LDL-C/HDL-C. Klinická účinnost a bezpečnost Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemická choroba srdeční Ve studii HPS (Heart Protection Study) byl účinek léčby simvastatinem hodnocen u pacientů (ve věku 40 až 80 let), bez hyperlipidemie nebo s ní, a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním tepenným postižením nebo s diabetem mellitus. V této studii bylo pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a nemocných dostávalo placebo po střední hodnotu doby 5 let. Při výchozím vyšetření vykázalo pacientů (33 %) koncentrace LDL-C nižší než 116 mg/dl; (25 %) hodnoty mezi 116 a 135 mg/dl; a pacientů (42 %) hodnoty nad 135 mg/dl. Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem významně snížila riziko mortality ze všech příčin (1 328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus [14,7 %] u pacientů s placebem; p = 0,0003), a to v důsledku 18% snížení koronární smrti (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; snížení absolutního rizika o 1,2 %). Pokles výskytu smrti z nevaskulárních příčin nedosáhl statistické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr nefatálního IM nebo smrti v důsledku ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu koronární revaskularizace (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferních a jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 % (p < 0,0001) a 16 % (p = 0,006) (v uvedeném pořadí). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p < 0,0001), tento výsledek lze připsat 30% snížení výskytu ischemických cévních mozkových příhod (p < 0,0001). Navíc v podskupině pacientů s diabetem snížil simvastatin riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací včetně periferních revaskularizačních procedur (operace nebo angioplastika), amputací dolních končetin nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p = 0,0293). Úměrné snížení výskytu příhod bylo v každé podskupině pacientů podobné, včetně podskupiny bez jedinců ischemické choroby srdeční, ale s postižením cerebrovaskulárních nebo periferních tepen, mužů i žen, a to jedinců ve věku pod i nad 70 let při vstupu do studie, s hypertenzí nebo bez ní, a hlavně jedinců se vstupní koncentrací LDL cholesterolu pod 3,0 mmol/l. Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na celkovou mortalitu u pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu 212 až 309 mg/dl (5,5 až 8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem v dávce 20 až 40 mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) s mediánem trvání 5,4 roku. Simvastatin snížil riziko smrti o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko smrti pro ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin rovněž snižoval riziko velké koronární příhody (smrt v důsledku ischemické choroby srdeční plus v nemocnici ověřený a tichý nefatální infarkt myokardu) o 34 %. Dále simvastatin významně snižoval

14 riziko fatálních a nefatálních cerebrovaskulárních příhod (mrtvice a přechodná ischemická příhoda) o 28 %. U nekardiovaskulární mortality nebyl mezi skupinami žádný statisticky významný rozdíl. Studie Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) hodnotila účinky léčby simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 20 mg (medián doby pozorování 6,7 roku) na velké cévní příhody (major vascular events MVEs; definované jako fatální ischemická choroba srdeční, nefatální infarkt myokardu, koronární revaskularizace, nefatální nebo fatální mrtvice nebo periferní revaskularizace) u pacientů s infarktem myokardu v anamnéze. V incidenci MVEs mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný významný rozdíl; simvastatin v dávce 20 mg (n = 1 553; 25,7 %) vs. simvastatin v dávce 80 mg (n = 1 477; 24,5 %); RR 0,94, 95% interval spolehlivosti: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi těmito dvěma skupinami byl v průběhu studie 0,35 ± 0,01 mmol/litr. Bezpečnostní profily byly v obou skupinách podobné s tou výjimkou, že incidence myopatie byla přibližně 1,0 % u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg v porovnání s 0,02 % u pacientů na dávce 20 mg. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %. Primární hypercholesterolemie a kombinovaná hyperlipidemie Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo středních hodnot snížení LDL-C o 30 %, 38 %, 41 % a 47 %. Ve studiích s pacienty s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií, kteří dostávali simvastatin v dávce 40 mg a 80 mg, medián snížení triglyceridů byl 28, respektive 33 % (u placeba o 2 %). Střední hodnoty zvýšení hladin HDL-C byly 13, respektive 16 % (u placeba 3 %). Pediatrická populace (10 až 17 let věku) Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (hefh) randomizováno do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou LDL- C > 189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním prodloužení studie, si pokračování v léčbě zvolilo 144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo. Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG, a Apo B. Výsledky pokračování po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota dosažených hodnot LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem. Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 na 20 mg až na 40 mg denně v 8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvyšoval střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí s hefh nejsou známy. Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající betahydroxykyselinu, účinný inhibitor HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech, tempo hydrolýzy v lidské plazmě je velmi pomalé.

15 Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou k dispozici. Absorpce U lidí se simvastatin dobře vstřebává a prochází rozsáhlou biotransformací v játrech při prvním průchodu. Metabolismus v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku aktivní formy. Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce simvastatinu dosáhla méně než 5 % dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je dosaženo přibližně 1 až 2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem jídla vstřebávání neovlivňuje. Farmakokinetika jednorázových a opakovaných dávek simvastatinu neprokázala hromadění léku po opakovaných dávkách. Distribuce Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na bílkoviny je > 95 %. Eliminace Simvastatin je substrátem CYP 3A4 (viz bod 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po perorální dávce radioaktivního simvastatinu podané člověku se do 96 hodin 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí. Množství zachycené ve stolici představuje ekvivalent vstřebaného léku vyloučeného do žluči i nevstřebaný lék. Po intravenózní injekci beta-hydroxykyselinového metabolitu je poločas 1,9 hodin. V moči se vyloučilo ve formě inhibitorů průměrně pouze 0,3 % i.v. dávky. Simvastatin je aktivně vychytáván do hepatocytů transportérem OATP1B1. Zvláštní populace Nosiči genu SLCO1B1, alely c.521t>c, mají nižší aktivitu OATP1B1. Průměrná expozice (AUC) hlavního aktivního metabolitu kyseliny simvastatinové je 120 % u heterozygotních nosičů alely C (CT) a 221 % u homozygotních nosičů (CC) v porovnání s pacienty, kteří mají nejčastěji se vyskytující genotyp (TT). Alela C má v evropské populaci frekvenci výskytu 18 %. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 je riziko zvýšené expozice simvastatinu, což může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Na základě klasických studií farmakodynamiky, toxicity při opakovaných dávkách, genotoxicity a kancerogenity u zvířat bylo zjištěno, že u pacientů se nepředpokládají jiná rizika, než jaká lze očekávat na základě farmakologických mechanismů. Při maximálně tolerovaných dávkách u potkana a králíka nevedlo podávání simvastatinu k malformacím plodu, neměl žádný vliv na plodnost, ani na reprodukční funkci a neonatální vývoj. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktosy Předbobtnalý škrob Butylhydroxyanisol (E 320) Kyselina citronová, bezvodá Kyselina askorbová (E 300) Kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulosa (E 460(i)) Magnesium-stearát (E 572)

16 Potah tablety: Hypromelosa (E 464) Mastek (E 553b) Propylenglykol Oxid titaničitý (E 171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a obsah balení Alu/PVC/PE/PVDC/PE/PVC blistr, krabička Alu/PVC/PE/PVDC blistr, krabička Velikost balení: 28 a 84 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Vasilip 10: 31/282/00-C Vasilip 20: 31/283/00-C Vasilip 40: 31/266/02-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Vasilip 10, Vasilip 20: / Vasilip 40: / DATUM REVIZE TEXTU

17