SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls /2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Egilipid 10 mg Egilipid 20 mg Egilipid 40 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje simvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Egilipid 10 mg obsahuje 74,5 mg laktosy v jedné tabletě. Egilipid 20 mg obsahuje 149,0 mg laktosy v jedné tabletě. Egilipid 40 mg obsahuje 298,0 mg laktosy v jedné tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Egilipid 10 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně, s vyraženým SVT na straně bez půlicí rýhy a 10 na straně s půlicí rýhou. Egilipid 20 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně, s vyraženým SVT na straně bez půlicí rýhy a 20 na straně s půlicí rýhou. Egilipid 40 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně, s vyraženým SVT na straně bez půlicí rýhy a 40 na straně s půlicí rýhou. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolemie Léčba primární hypercholesterolemie nebo smíšené dyslipidemie jako doplněk diety, není-li odpověď na dietu a jiná nefarmakologická opatření (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti) dostatečná. Léčba homozygotní familiární hypercholesterolemie jako doplněk diety a dalších léčebných opatření ke snížení lipidů (např. LDL aferéza) nebo nejsou-li tyto formy léčby vhodné. Kardiovaskulární prevence Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo diabetes mellitus, s normálními nebo zvýšenými hladinami cholesterolu, jako doplněk ke korekci jiných rizikových faktorů a další kardioprotektivní léčbě (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Strana 1 (celkem 15)

2 Dávkování Dávkovací rozmezí je 5-80 mg/den, podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úprava dávkování, jeli třeba, má být prováděna v intervalech minimálně 4 týdnů, na nejvýše 80 mg/den, podávaných v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli léčebných cílů při nižších dávkách a očekává se, že přínos převáží možná rizika (viz body 4.4 a 5.1). Hypercholesterolemie Pacient má být převeden na standardní dietu zaměřenou na snížení hladiny cholesterolu a v této dietě má pokračovat v průběhu léčby simvastatinem. Obvyklá počáteční dávka je mg/den, podávaná v jedné dávce večer. U pacientů, u kterých je nutné větší snížení LDL-C (více než 45 %), lze začít s dávkou mg/den, podávanou v jedné dávce večer. Je-li třeba, dávkování by mělo být upravováno, jak je uvedeno výše. Homozygotní familiární hypercholesterolemie Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučené počáteční dávkování simvastatinu 40 mg/den podávaných večer. Simvastatin má být u těchto pacientů používán jako doplněk k jiným formám léčby snižující hladiny lipidů (např. aferéza LDL) nebo nejsou-li tyto formy léčby dostupné. Kardiovaskulární prevence Obvyklá dávka simvastatinu je mg/den podávaných v jedné dávce večer u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidemií nebo bez ní). Farmakoterapii lze zahájit současně s dietou a cvičením. Dávkování by mělo být upravováno, je-li třeba, jak je uvedeno výše. Souběžná léčba Simvastatin je účinný v monoterapii nebo v kombinované terapii spolu se sekvestranty žlučových kyselin. Má se podávat buď > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin. U pacientů užívajících současně se simvastatinem fibráty jiné než gemfibrozil (viz bod 4.3) nebo fenofibrát nemá dávka simvastatinu překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících amiodaron, amlodipin, verapamil nebo diltiazem současně se simvastatinem nemá dávka simvastatinu překročit 20 mg/den (viz body 4.4 a 4.5). Dávkování u renální insuficience U pacientů se středně těžkou renální insuficiencí není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min) má být dávkování nad 10 mg/den pečlivě zváženo a, jsou-li dávky považovány za nutné, podávat je opatrně. Použití u starších pacientů Není nutná žádná úprava dávkování. Pediatrická populace Použití u dětí a dospívajících (10-17 let) U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá doporučená výchozí dávka 10 mg jednou denně večer. Dětem a dospívajícím má být před zahájením léčby simvastatinem předepsána standardní dieta snižující cholesterol; tuto dietu je nutno dodržovat i v průběhu léčby simvastatinem. Doporučené rozmezí dávek je 10 až 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je nutno individualizovat podle doporučeného cíle léčby v souladu s pediatrickými terapeutickými doporučeními (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek je nutno činit v intervalech 4 týdnů nebo delších. Zkušenosti s přípravkem Egilipid u prepubertálních dětí jsou omezené. Strana 2 (celkem 15)

3 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní onemocnění jater nebo nevysvětlené přetrvávající zvýšení sérových transamináz. Těhotenství a kojení (viz bod 4.6). Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), erythromycin, klarithromycin, telithromycin a nefazodon), (viz body 4.4 a 4.5). Současné podávání gemfibrozilu, cyklosporinu nebo danazolu (viz body 4.4 a 4.5) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Myopatie/rabdomyolýza Simvastatin, stejně jako jiné inhibitory reduktázy HMG-CoA, občas způsobuje myopatii projevující se bolestí svalů, citlivostí svalů nebo jejich slabostí, přičemž hodnoty kreatinkinázy (CK) jsou vyšší než desetinásobek horní hranice normálu (ULN). Někdy může dojít až k rabdomyolýze s akutním renálním selháním nebo bez něj, se sekundární myoglobinurií a velmi vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje při vysoké aktivitě inhibitorů HMG-CoA reduktázy v plazmě. Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rabdomyolýzy na dávce. V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno pacientů simvastatinem, z nichž > (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem sledování nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,03 %, 0,08 % a 0,61 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny. V klinické studii, ve které byli pacienti s anamnézou infarktu myokardu léčeni simvastatinem v dávce 80 mg/den (střední doba sledování 6,7 roku), byla incidence myopatie přibližně 1,0 % v porovnání s 0,02 % u pacientů s dávkou 20 mg/den. Přibližně polovina těchto případů myopatie se vyskytla během prvního roku léčby. Incidence myopatie během každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %. (viz body 4.8 a 5.1). Riziko myopatie u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg je ve srovnání s léčbou jinými statiny s podobnou účinností snižující LDL cholesterol větší. Proto má být dávka 80 mg simvastatinu používána pouze u pacientů s těžkou hypercholesterolemií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací, kteří nedosáhli léčebných cílů při nižších dávkách, a očekává se, že přínos převáží možná rizika. U pacientů užívajících simvastatin v dávce 80 mg, kteří potřebují vzájemně interagující přípravky, by měly být používány nižší dávky simvastatinu nebo alternativních statinů s nižším potenciálem pro lékové interakce (viz níže Opatření ke snížení rizika myopatie následkem interakcí mezi léčivými přípravky a body 4.2, 4.3 a 4.5). Měření kreatinkinázy Kreatinkináza (CK) nemá být měřena po namáhavém cvičení nebo v přítomnosti jiné možné alternativní příčiny zvýšení CK, neboť v takovém případě je ztížena interpretace výsledku. Jsou-li počáteční hladiny CK významně zvýšeny ( 5 x ULN), hladiny by měly být přeměřeny za 5-7 dní k potvrzení výsledků. Před léčbou Všichni pacienti zahajující léčbu simvastatinem nebo pacienti, u nichž dochází ke zvýšení dávky simvastatinu, by měli být upozorněni na riziko myopatie a poučeni, aby okamžitě oznámili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest citlivost nebo slabost svalů. Opatrnosti je třeba u pacientů s predispozičními faktory pro rabdomyolýzu. Ke stanovení referenční počáteční hodnoty má být změřena hladina CK před zahájením léčby v následujících případech: starší pacienti (věk 65 let); ženské pohlaví Strana 3 (celkem 15)

4 porucha funkce ledvin; nekontrolovaná hypotyreóza; dědičné onemocnění svalů v osobní nebo rodinné anamnéze; výskyt svalové toxicity po statinu nebo fibrátu v anamnéze. nadměrné požívání alkoholu. V takových případech je třeba zvážit riziko léčby vůči možnému přínosu a doporučuje se klinické sledování. Pokud pacient v minulosti prodělal svalové onemocnění při léčbě fibrátem či statinem, léčba jiným zástupcem dané třídy léků by měla být zahájena s opatrností. Jsou-li počáteční hladiny CK signifikantně zvýšeny ( 5 x ULN), léčba nemá být zahájena. Během léčby Pokud se během léčby statinem u pacienta objeví svalová bolest, slabost či křeče, je třeba stanovit hladiny CK. Pokud měření není provedeno po namáhavém cvičení a hladiny jsou přesto signifikantně zvýšeny ( 5 x ULN), léčba má být ukončena. Jsou-li svalové symptomy vážné a způsobují-li každodenní potíže, mělo by být zváženo ukončení léčby i v případě, že jsou hladiny CK 5 x ULN. V případě podezření na myopatii z jakéhokoliv jiného důvodu má být léčba ukončena. Pokud symptomy vymizí a hladiny CK se vrátí k normálu, je možno zvážit opětovné zahájení léčby statinem nebo nasazení jiného statinu v nejnižší dávce a za pečlivého sledování pacienta. Vyšší míra myopatie byla pozorována u pacientů titrovaných na dávku 80 mg (viz bod 5.1). Doporučují se pravidelná měření CK, protože mohou být užitečná pro identifikaci subklinických příznaků myopatie. Avšak není zde záruka, že toto sledování zabrání myopatii. Léčba simvastatinem má být dočasně přerušena několik dní před plánovanou větší operací a v případě, že nastane významný zdravotní či chirurgický problém. Opatření ke snížení rizika myopatie následkem interakcí mezi léčivými přípravky (viz bod 4.5) Riziko myopatie a rabdomyolýzy se signifikantně zvyšuje současným užíváním simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), nefazodon) stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem. Užívání těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3). Riziko myopatie a rabdomyolýzy se také zvyšuje při současném užití amiodaronu, amlodipinu, verapamilu či diltiazemu a určitých dávek simvastatinu (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy může být zvýšeno při současném podávání kyseliny fusidové se statiny (viz bod 4.5). V případě inhibitorů CYP3A4 je užití simvastatinu současně s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavirem), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5). Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem nevyhnutelná, léčbu simvastatinem je nutno během léčby těmito přípravky přerušit. Kromě toho je nutná opatrnost při kombinované léčbě simvastatinem spolu s některými slabšími inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem a diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitového džusu (šťávy) současně se simvastatinem. Užití simvastatinu s gemfibrozilem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vzhledem ke zvýšenému riziku myopatie a rabdomyolýzy nemá dávka simvastatinu překročit 10 mg denně u pacientů užívajících simvastatin s jinými fibráty, s výjimkou fenofibrátu (viz body 4.2 a 4.5). Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu současně se simvastatinem, neboť každý z těchto přípravků může sám o sobě vyvolat myopatii. Strana 4 (celkem 15)

5 Je nutné se vyvarovat kombinovaného užití simvastatinu v dávkách nad 20 mg s amiodaronem, amlodipinem, verapamilem či diltiazemem (viz body 4.2 a 4.5). Pacienti, kteří užívají současně se simvastatinem jiné léčivé přípravky označené jako mírné inhibitory CYP3A4, mohou mít, zejména při vyšších dávkách simvastatinu, zvýšené riziko myopatie. Vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy byly spojeny se souběžným podáváním inhibitorů HMG- CoA reduktázy s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy ( 1 g/den), přičemž každý z nich může způsobit myopatii, pokud je podáván samostatně. Lékaři zvažující kombinovanou terapii simvastatinu s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy ( 1 g/den), nebo přípravky obsahujícími niacin, by měli pečlivě zvážit potenciální přínosy a rizika, a musí u pacientů pečlivě sledovat jakékoli známky a příznaky bolesti svalů, citlivosti nebo slabosti, zvláště během prvních měsíců léčby a při zvýšení dávkování jednoho z léčivých přípravků. V předběžné analýze probíhající studie zaměřené na klinické výsledky identifikoval nezávislý výbor monitorující bezpečnost vyšší než očekávanou incidenci myopatie u čínských pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg a kyselinu nikotinovou/laropiprant 2000 mg/40 mg. Proto je při léčbě čínských pacientů simvastatinem (obzvlášť dávkami 40 mg nebo vyššími) podávaným spolu s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy ( 1 g/den) nebo přípravky obsahujícími niacin potřebná opatrnost. Protože riziko myopatie je u statinů závislé na dávce, u čínských pacientů se nedoporučuje užití simvastatinu v dávce 80 mg s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy ( 1 g/den) nebo přípravky obsahujícími niacin. Není známo, zda existuje zvýšené riziko myopatie u jiných asijských pacientů léčených simvastatinem podávaným spolu s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy ( 1 g/den) nebo přípravky obsahujícími niacin. Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.5). Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Diabetes mellitus Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny, redukcí kardiovaskulárního rizika, a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa na lačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30kg/m 2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními. Účinky na játra V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno přetrvávající zvýšení (na 3 x ULN) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby simvastatinem u těchto pacientů obvykle hladiny transamináz pomalu klesaly na hodnoty před léčbou. Před zahájením léčby a dále tak, jak je klinicky indikováno, se doporučuje provádění jaterních funkčních testů. U pacientů, u nichž se dávka zvyšuje na 80 mg, by měl být dodatečně proveden test před zvýšením dávky, 3 měsíce po jejím zvýšení na 80 mg a poté periodicky (např. každého půl roku) během prvního roku léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz, u těchto pacientů je třeba měření okamžitě zopakovat a poté má být prováděno častěji. Pokud hladiny transamináz mají tendenci k progresi, zejména pokud se zvýší na trojnásobek horní hranice normálu a zvýšení přetrvává, simvastatin má být vysazen. Všimněte si, že alaninaminotransferáza (ALT) je vylučována svaly, proto stoupající hladiny ALT s kreatinkinázou mohou ukazovat na myopatii (viz výše Myopatie/rabdomyolýza). Přípravek má být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu. Strana 5 (celkem 15)

6 Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků, bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné ( 3 x ULN) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodné, nebyly provázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit. Intersticiální plicní onemocnění V souvislosti s užíváním statinů včetně simvastatinu byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.8). Projevy tohoto onemocnění mohou zahrnovat: dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, úbytek tělesné hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena, pokud je u pacienta podezření na vznik intersticiálního plicního onemocnění. Pediatrická populace Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku) Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií byla hodnocena v kontrolované klinické studii u dospívajících chlapců Tannerova stupně II a vyššího a u dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pacientů léčených placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo pohlavní dospívání, ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1.). Dospívající dívky je nutno poučit o vhodných antikoncepčních metodách po dobu léčby simvastatinem (viz body 4.3 a 4.6). U pacientů ve věku < 18 let nebyla bezpečnost a účinnost studována u doby léčení > 48 týdnů, přičemž dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní dospívání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací. Pomocné látky Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Interakce s hypolipidemiky, která mohou sama o sobě vyvolávat myopatii Riziko myopatie, včetně rabdomyolýzy, se zvyšuje během současného podávání fibrátů. Dále existuje farmakokinetická interakce s gemfibrozilem vedoucí ke zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz níže Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4). Při současném podávání simvastatinu a fenofibrátu neexistuje důkaz, že by riziko myopatie překročilo souhrn jednotlivých rizik každého z přípravků. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici adekvátní farmakovigilanční a farmakokinetické údaje. Vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy byly spojeny se souběžným podáváním simvastatinu s niacinem v dávkách upravujících lipidy ( 1 g/den), (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce Předepsaná doporučení pro vzájemně reagující látky jsou shrnuty v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4). Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rabdomyolýzy Vzájemně reagující látky Předepsaná doporučení Itrakonazol Ketokonazol Podávání se simvastatinem je kontraindikováno. Posakonazol Strana 6 (celkem 15)

7 Erythromycin Klarithromycin Telithromycin Inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir) Nefazodon Cyklosporin Danazol Gemfibrozil Další fibráty (kromě fenofibrátu) Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem Kyselina fusidová Grapefruitová šťáva Nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně. Nepřekročit dávku 20 mg simvastatinu denně. Pacienti musí být pečlivě sledováni. Možno zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Vyvarovat se požití grapefruitové šťávy během podávání simvastatinu. Účinek jiných léčivých přípravků na simvastatin Interakce, kterých se účastní inhibitory CYP3A4 Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rabdomyolýzy tím, že zvyšují koncentraci inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě během léčby simvastatinem. Mezi takové inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice vůči simvastatinové kyselině (aktivní metabolit beta-hydroxykyseliny). Telithromycin vyvolal jedenáctinásobné zvýšení expozice vůči simvastatinové kyselině. Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavirem), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem je kontraindikována stejně jako s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem, (viz bod 4.3). Je-li léčba itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo telithromycinem nevyhnutelná, je nutno léčbu simvastatinem během léčby těmito přípravky přerušit. Opatrnosti je třeba při kombinaci simvastatinu s některými jinými slabšími inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem, diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4). Flukonazol Byly hlášeny vzácné případy rabdomyolýzy spojené se současným podáváním simvastatinu a flukonazolu (viz bod 4.4). Cyklosporin Riziko myopatie/rabdomyolýzy se zvyšuje při současném podávání cyklosporinu a simvastatinu, proto je užívání s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Ačkoli mechanismus této interakce není zcela znám, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje AUC inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Ke zvýšení AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku inhibice CYP3A4. Danazol Při současném podávání danazolu a simvastatinu je riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšeno, proto je užití s danazolem kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozil zvyšuje AUC simvastatinové kyseliny 1,9násobně, možná inhibicí glukuronidace (viz body 4.3 a 4.4). Současné užití s gemfibrozilem je kontraindikováno. Strana 7 (celkem 15)

8 Amiodaron Při současném podávaní amiodaronu a simvastatinu je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie hlášená u 6 % pacientů, kteří dostávali simvastatin 80 mg a amiodaron. U pacientů současně užívajících amiodaron nemá proto dávka simvastatinu překročit 20 mg denně. Blokátory kalciového kanálu Verapamil Při současném užívání verapamilu se simvastatinem v dávce 40 mg nebo 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s verapamilem ke 2,3násobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou pravděpodobně částečně v důsledku inhibice CYP3A4. Proto nemá dávka simvastatinu překročit 20 mg denně u pacientů současně užívajících verapamil. Diltiazem Při současném užívání diltiazemu se simvastatinem 80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu ke 2,7násobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou, pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Proto nemá dávka simvastatinu překročit 20 mg denně u pacientů současně užívajících diltiazem. Amlodipin Pacienti na amlodipinu léčení současně simvastatinem mají zvýšené riziko myopatie. Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání amlodipinu k 1,6násobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinovou. Proto nemá dávka simvastatinu překročit 20 mg denně u pacientů současně užívajících amlodipin. Mírné inhibitory CYP3A4 Pacienti užívající současně se simvastatinem jiné léky označené jako mírné inhibitory CYP3A4, mohou mít zvýšené riziko myopatie, zejména při vyšších dávkách simvastatinu. Niacin (kyselina nikotinová) Vzácné případy myopatie/rabdomyolýzy byly spojeny se současným podáváním simvastatinu s niacinem (kyselinou nikotinovou) v dávkách upravujících lipidy ( 1 g/den). Ve farmakokinetické studii mělo současné podání jednotlivé dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním 2 g se simvastatinem 20 mg za následek mírné zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a C max plazmatických koncentrací kyseliny simvastatinové. Kyselina fusidová Při současném užívání kyseliny fusidové se statiny, včetně simvastatinu, může být zvýšeno riziko myopatie. Při užívání simvastatinu byly hlášeny ojedinělé případy rabdomyolýzy. Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.4). Grapefruitový džus (šťáva) Grapefruitový džus inhibuje cytochrom P450 3A4. Současná konzumace velkého množství (více než 1 litr denně) grapefruitového džusu a simvastatinu vedla k sedminásobnému zvýšení expozice simvastatinovou kyselinou. Konzumace 240 ml grapefruitového džusu ráno a užití simvastatinu večer k 1,9násobnému zvýšení. Proto je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitového džusu během léčby simvastatinem. Kolchicin Při současném podávání kolchicinu a simvastatinu pacientům s renální insuficiencí byly hlášeny myopatie a rabdomyolýza. Doporučuje se pečlivé klinické sledování pacientů užívajících tuto kombinaci. Strana 8 (celkem 15)

9 Rifampicin Pacienti podstupující dlouhodobou léčbu rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) mohou zaznamenat ztrátu účinnosti simvastatinu, protože rifampicin je silným induktorem CYP3A4. Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky byla plocha pod křivkou plazmatické koncentrace (AUC) pro simvastatinovou kyselinu snížena o 93 % při současném podávání rifampicinu. Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se neočekává, že by simvastatin ovlivňoval plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A4. Perorální antikoagulancia Ve dvou klinických studiích, jedné u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolemií, vyvolalo mg simvastatinu denně lehké zvýšení účinku kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný v jednotkách INR (International Normalized Ratio), se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii s dobrovolníky a z 2,6 na 3,4 ve studii s pacienty. Byly hlášeny velmi vzácné případy zvýšených INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia má být stanoven protrombinový čas před zahájením léčby simvastatinem a dostatečně často v časné fázi léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významné změně protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze ho monitorovat v intervalech obvykle doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud je dávka simvastatinu změněna nebo je terapie přerušena, je nutno opakovat stejný postup. Léčba simvastatinem nebyla u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, doprovázena krvácením ani změnami protrombinového času. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Simvastatin je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Bezpečnost simvastatinu u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Byly získány vzácné zprávy o vrozených anomáliích po nitroděložní expozici inhibitory HMG-CoA reduktázy. V analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k expozici simvastatinem nebo jiným velmi podobným inhibitorem HMG-CoA reduktázy, však byla incidence vrozených anomálií srovnatelná s hodnotou zjištěnou v běžné populaci. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií vůči základní incidenci. I když nejsou žádné důkazy o tom, že by se incidence vrozených anomálií u potomků pacientek užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor HMG-CoA reduktázy lišila od hodnoty pozorované v běžné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit u plodu koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces, a obvykle přerušení hypolipidemik během těhotenství má malý dopad na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií. Z těchto důvodů se přípravek nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět, nebo u kterých existuje podezření na těhotenství. Léčba simvastatinem musí být přerušena po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství (viz bod 4.3 a 5.3). Kojení Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že se mnoho léčivých přípravků vylučuje do mateřského mléka a že existuje nebezpečí závažných nežádoucích účinků, ženy užívající simvastatin nesmí své děti kojit. (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Strana 9 (celkem 15)

10 Egilipid nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Přesto je však třeba mít při řízení dopravních prostředků či obsluze strojů na paměti, že po uvedení léčivé látky na trh byla vzácně zaznamenána závrať. 4.8 Nežádoucí účinky Četnosti následujících nežádoucích účinků, které byly hlášeny v klinických studiích a/nebo při poregistračním použití, jsou kategorizovány na základě hodnocení jejich incidence v rozsáhlých, dlouhodobých, placebem kontrolovaných klinických studiích včetně HPS u pacientů a 4S u 4444 pacientů (viz bod 5.1). U HPS byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí účinky jako myalgie, zvýšení sérových transamináz a CK. U 4S byly zaznamenány všechny níže uvedené nežádoucí účinky. Pokud byla v těchto studiích incidence nežádoucích účinků u simvastatinu nižší nebo podobná jako u placeba a pokud byly spontánně hlášeny stejné příhody s odůvodněnou příčinnou souvislostí, jsou tyto nežádoucí účinky klasifikovány jako vzácné. Ve studii HPS (viz bod 5.1) zahrnující pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = 10269) nebo placebo (n = 10267) byly profily bezpečnosti u pacientů léčených dávkou 40 mg simvastatinu a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelné. Četnost vysazení v důsledku nežádoucích účinků byla srovnatelná (4,8 % u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 5,1 % u pacientů užívajících placebo). Incidence myopatie u pacientů užívajících 40 mg simvastatinu byla < 0,1 %. Ke zvýšení transamináz (> 3 x ULN potvrzeno opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21 % (n = 21) pacientů užívajících 40 mg simvastatinu ve srovnání s 0,09 % (n = 9) pacientů užívajících placebo. Četnosti nežádoucích účinků jsou uváděny takto: velmi časté (> 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1000 až < 1/100), vzácné ( 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: anémie Psychiatrické poruchy Velmi vzácné: nespavost (insomnie) Není známo: deprese Poruchy nervového systému Vzácné: bolesti hlavy, parestezie, závrať, periferní neuropatie Velmi vzácné: poruchy paměti Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Není známo: intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.4) Gastrointestinální poruchy Vzácné: zácpa, bolesti břicha, nadýmání (flatulence), dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida/žloutenka Velmi vzácné: jaterní selhání Poruchy kůže a podkožní tkáně Vzácné: vyrážka, svědění (pruritus), alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: myopatie* (včetně myozitidy), rabdomyolýza s akutním selháním ledvin nebo bez (viz bod 4.4), myalgie, svalové křeče Strana 10 (celkem 15)

11 *V klinické studii se u pacientů léčených simvastatinem v dávce 80 mg/den v porovnání s pacienty léčenými dávkou 20 mg/den vyskytovala myopatie často (1,0 % oproti 0,02 %), (viz body 4.4 a 4.5). Není známo: tendinopatie, někdy komplikovaná rupturou Poruchy reprodukčního systému a prsu Není známo: erektilní dysfunkce Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: astenie Vzácně byl zaznamenán zjevný syndrom hypersenzitivity s některými z následujících projevů: angioedém, syndrom připomínající lupus, polymyalgia rheumatica, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eozinofilie, zvýšení ESR, artritida a artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, zarudnutí, dyspnoe a malátnost. Vyšetření Vzácné: zvýšení sérových transamináz (alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, - glutamyltranspeptidáza), (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšená alkalická fosfatáza; zvýšení sérových hladin CK (viz bod 4.4). U některých statinů byly hlášeny následující další nežádoucí účinky: poruchy spánku včetně nočních můr, ztráta paměti, sexuální dysfunkce, diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů (glukosa na lačno 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze). Pediatrická populace Děti a dospívající (10 až 17 let věku) Ve 48týdenní studii s dětmi a dospívajícími (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině léčené simvastatinem obecně podobný skupině léčené placebem. Dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní dospívání nejsou známy. O léčbě delší než 1 rok nejsou v současné době k dispozici žádné údaje. (Viz body 4.2, 4.4 a 5.1.) 4.9 Předávkování Dosud bylo hlášeno jen několik případů předávkování; maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. V případě předávkování neexistuje žádná specifická léčba. V tomto případě mají být přijata symptomatická a podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA reduktázy. ATC kód: C10AA01 Mechanismus účinku Po perorálním podání se simvastatin, který je inaktivním laktonem, v játrech hydrolyzuje na příslušnou formu beta-hydroxykyseliny, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3- Strana 11 (celkem 15)

12 hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktáza). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, což je časný a rychlost určující krok v biosyntéze cholesterolu. Farmakodynamické účinky Ukázalo se, že simvastatin snižuje jak normální, tak zvýšené koncentrace LDL-C. LDL se tvoří z VLDL (lipoproteinu o velmi nízké hustotě) a je katabolizován převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanismus snižování hladin LDL simvastatinem může zahrnovat jak snižování hladin VLDL-cholesterolu (VLDL-C), tak i indukci LDL receptoru s výsledným snížením produkce a zvýšeným katabolizmem LDL-C. Během léčby simvastatinem dochází i k podstatnému snížení hladin apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin mírně zvyšuje hladiny HDL-C a snižuje plazmatické hladiny TG. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměrů celkového k HDL-C a LDL k HDL-C. Klinická účinnost a bezpečnost Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo stávající ischemické choroby srdeční Ve studii Heart Protection Study (HPS) se hodnotily účinky terapie simvastatinem, u pacientů (ve věku let) s hyperlipidemií nebo bez ní a s ischemickou chorobou srdeční, jiným okluzivním arteriálním onemocněním nebo diabetem. V této studii bylo pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a pacientů bylo léčeno placebem po průměrnou dobu 5 let. Při výchozím vyšetření mělo 6793 (33 %) pacientů koncentrace LDL-C pod 116 mg/dl; 5063 (25 %) pacientů mělo koncentrace mezi 116 mg/dl a 135 mg/dl a 8680 (42 %) pacientů mělo koncentrace vyšší než 135 mg/dl. Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den ve srovnání s placebem signifikantně snížila riziko celkové mortality (1328 [12,9 %] u pacientů léčených simvastatinem versus 1507 [14,7 %] u pacientů užívajících placebo; p = 0,0003) díky 18% snížení počtu úmrtí na koronární choroby (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; absolutní snížení rizika o 1,2 %). Snížení nevaskulárních úmrtí nedosáhlo klinické významnosti. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (souhrnný hodnocený parametr zahrnoval nefatální IM nebo úmrtí na ICHS) o 27 % (p < 0,0001). Simvastatin snížil potřebu absolvování koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) a periferních či jiných nekoronárních revaskularizačních výkonů o 30 % (p 0,0001) a 16 % (p = 0,006). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod o 25 % (p 0,0001) z důvodu 30% snížení ischemické mozkové příhody (p < 0,0001). Kromě toho snížil simvastatin v podskupině pacientů s diabetem riziko rozvoje makrovaskulárních komplikací, včetně periferních revaskularizačních výkonů (operace nebo angioplastika), amputace dolních končetin, nebo vředů na dolních končetinách o 21 % (p = 0,0293). Proporcionální snížení výskytu příhod bylo podobné v každé podskupině studovaných pacientů, včetně pacientů bez ischemické choroby srdeční, ale s onemocněním cerebrovaskulárních nebo periferních arterií, mužů i žen mladších nebo starších 70 let v době zařazení do studie, s přítomností či nepřítomností hypertenze a zejména pacientů v době zařazení do studie s LDL cholesterolem pod 3,0 mmol/l. Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byl hodnocen účinek léčby simvastatinem na celkovou mortalitu u 4444 pacientů s ICHS a výchozí hodnotou celkového cholesterolu mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byli nemocní s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a buď simvastatinem mg/den (n = 2221) nebo placebem (n = 2223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30 % (absolutní snížení rizika o 3,3 %). Riziko úmrtí na ICHS se snížilo o 42 % (absolutní snížení rizika o 3,5 %). Simvastatin snížil i riziko závažné koronární příhody (úmrtí na ICHS či v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34 %. Simvastatin navíc významně snížil riziko fatálních či nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda a tranzitorní ischemická ataka) o 28 %. Mezi skupinami nebyl žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě. Strana 12 (celkem 15)

13 Studie účinnosti dalšího snížení hladin cholesterolu a homocysteinu (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)) hodnotila účinek léčby 80 mg simvastatinu oproti 20 mg (medián sledování 6,7 let) na významné cévní příhody (MVEs, definované jako fatální ICHS, nefatální IM, výkon koronární revaskularizace, nefatální nebo fatální mozková příhoda nebo výkon periferní revaskularizace) u pacientů s anamnézou infarktu myokardu. V incidenci významných cévních příhod nebyl mezi 2 skupinami signifikantní rozdíl; simvastatin 20 mg (n = 1553; 25,7 %) oproti simvastatinu 80 mg (n = 1477; 24,5 %), RR 0,94, 95 % IS: 0,88 až 1,01. Absolutní rozdíl v LDL-C mezi dvěma skupinami v průběhu studie byl 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostní profily byly u obou léčených skupin podobné, kromě toho, že výskyt myopatie byl přibližně 1,0 % u pacientů léčených 80 mg simvastatinu v porovnání s 0,02 % u pacientů s 20 mg. Přibližně polovina z těchto případů myopatie se vyskytla v průběhu prvního roku léčby. Incidence myopatie v průběhu každého následujícího roku léčby byla přibližně 0,1 %. Primární hypercholesterolemie a smíšená hyperlipidemie Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost 10, 20, 40 a 80 mg simvastatinu denně u pacientů s hypercholesterolemií bylo dosaženo průměrného snížení LDL-C o 30, 38, 41 a 47 %, v uvedeném pořadí. Ve studiích na pacientech s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií léčených simvastatinem v dávce 40 mg a 80 mg bylo průměrné snížení triglyceridů 28 % (40 mg) a 33 % (80 mg), (placebo: 2 %) a průměrné zvýšení HDL-C bylo 13 % (40 mg) a 16 % (80 mg), (placebo: 3 %). Pediatrická populace Klinické studie u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku) Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (hefh) randomizováno do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou LDL-C > 189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním prodloužení si pokračování v léčbě zvolilo 144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo. Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG, a Apo B. Výsledky pokračování po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední dosažená hodnota LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem. Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 a 20 mg na 40 mg denně v 8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvyšoval střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí s hefh nejsou známy. Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolemií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Simvastatin je neúčinný lakton, který je rychle hydrolyzován in vivo na příslušnou beta-hydroxykyselinu, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza probíhá zejména v játrech; v lidské plazmě je hydrolýza velmi pomalá. Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou k dispozici. Absorpce Strana 13 (celkem 15)

14 Simvastatin je u člověka dobře absorbován a prochází rozsáhlou biotransformací při prvním průchodu játry. Metabolismus v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku účinné formy. Zjištěná biologická dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémovém oběhu po perorální dávce činí méně než 5 % podané dávky. Maximální plazmatické koncentrace aktivních inhibitorů je dosaženo přibližně za 1-2 hodiny po podání simvastatinu. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci. Farmakokinetika jednorázové dávky a opakovaných dávek simvastatinu ukázala, že po opakovaném dávkování přípravku nedochází ke kumulaci. Distribuce v organismu Vazba simvastatinu a jeho účinného metabolitu na proteiny krevní plazmy je > 95 %. Eliminace z organismu Simvastatin je substrátem cytochromu CYP3A4 (viz body 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu přítomnými v lidské plazmě jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po perorální dávce radioaktivně značeného simvastatinu u člověka se 13 % radioaktivity vyloučilo močí a 60 % stolicí do 96 hodin. Množství zachycené ve stolici představuje ekvivalent absorbovaného přípravku vyloučeného do žluči a neabsorbovaný přípravek. Po intravenózní injekci betahydroxykyseliny je průměrný poločas 1,9 hodiny. Průměrně jen 0,3 % i. v. dávky bylo vyloučeno močí ve formě inhibitorů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity opakované dávky, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity. Na základě konvenčních studií u zvířat při maximálních tolerovaných dávkách nevyvolal simvastatin u potkanů a králíků žádné malformace plodu a neměl žádné účinky na fertilitu, reprodukční funkci či neonatální vývoj. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: laktosa, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý kukuřičný škrob, butylhydroxyanisol (E320), magnesium-stearát, mastek. Potah tablety: hydroxypropylcelulosa, hypromelosa, oxid titaničitý (E171), mastek. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Strana 14 (celkem 15)

15 Tento přípravek nevyžaduje žádná zvláštní opatření pro uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 nebo 100 tablet (PVC/PE/PVDC/Al blistr). 50 tablet (blistry perforované pro jednotlivou dávku pro nemocniční použití - PVC/PE/PVDC/Al blistr). 100, 250, 300 nebo 500 tablet v HDPE kontejnerech s dětským bezpečnostním PP uzávěrem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EGIS Pharmaceuticals PLC H-1106 Budapešť, Keresztúri út Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Egilipid 10 mg: 31/486/06-C Egilipid 20 mg: 31/487/06-C Egilipid 40 mg: 31/488/06-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU Strana 15 (celkem 15)