SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg, což odpovídá perindoprilum 3,34 mg, a indapamidum 1,25 mg.

Transkript

1 sp. zn. sukls171556/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Prenewel 4 mg/1,25 mg tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg, což odpovídá perindoprilum 3,34 mg, a indapamidum 1,25 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta obsahuje 67,48 mg laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta Bílé, podlouhlé, mírně bikonvexní tablety se zkosenými hranami. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba esenciální hypertenze u pacientů, u kterých krevní tlak není adekvátně kontrolován monoterapií perindoprilem. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Pokud je to možné, má být provedena titrace dávky jednotlivých léčivých látek, aby se stanovila individuální hladina doporučené účinné dávky. Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Prenewel 4 mg/1,25 mg jednou denně, pokud možno užívaná ráno a před jídlem. Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4): Přípravek Prenewel 4 mg/1,25 mg je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min.). U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ml/min.) maximální denní dávka perindoprilu nemá přesáhnout 2 mg. Proto se doporučuje zahájit léčbu s adekvátně sníženou dávkou kombinace jednotlivých léčivých látek. Je-li clearance kreatininu vyšší než 60 ml/min., není třeba žádná úprava dávky. Monitorování stavu pacienta má zahrnovat časté stanovení hladiny draslíku a kreatininu v séru (např. každý druhý měsíc). 1/17

2 Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2) U závažné poruchy funkce jater je léčba kontraindikována. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater není potřeba úpravy dávkování. Pediatrická populace Účinnost a bezpečnost přípravku Prenewel 4 mg/1,25 mg nebyly u dětí a dospívajících do 18 let stanoveny. Proto se pro tuto věkovou skupinu podávání přípravku nedoporučuje. Starší pacienti Léčba má být zahájena sníženou dávkou kombinace jednotlivých léčivých látek nebo jednou tabletou přípravku Prenewel 2 mg/0,625 mg (pokud jsou k dispozici) jednou denně, pokud možno ráno, před jídlem. Je-li to nutné, lze dávku perindoprilu s opatrností zvýšit na 4 mg/den po jednom měsíci dávkování (viz bod 4.4). Způsob podání Přípravek je určen k perorálnímu podání. 4.3 Kontraindikace Kontraindikace vztahující se k perindoprilu: - Hypersenzitivita na perindopril nebo na některý inhibitor ACE; - Angioedém (Quinckeho edém) ve spojení s předchozí léčbou inhibitorem ACE v anamnéze; - Dědičný nebo idiopatický angioedém; - Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6); - Současné užívání přípravku Prenewel 4 mg/1,25 mg s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (viz body 4.5 a 5.1). Kontraindikace vztahující se k indapamidu: - Hypersenzitivita na indapamid nebo sulfonamidy; - Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min.); - Jaterní encefalopatie; - Závažné poškození jater; - Hypokalemie; - Kojení (viz bod 4.6). Kontraindikace vztahující se k perindoprilu a indapamidu: - Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kvůli absenci dostatečných terapeutických zkušeností se přípravek Prenewel nesmí užívat u: - dialyzovaných pacientů; - pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Zvláštní upozornění V souvislosti s přípravkem Prenewel 4 mg/1,25 mg Ve srovnání s nejnižšími schválenými dávkami jednotlivých složek nebylo při používání nízkých dávek přípravku Prenewel (2 mg/0,625 mg) pozorováno žádné významné snížení nežádoucích účinků s výjimkou hypokalemie (viz bod 4.8). Zvýšení výskytu idiosynkratických reakcí nelze během podávání dvou antihypertenzních léčiv, které pacient nikdy dříve neužíval, vyloučit. Pacient má být pečlivě sledován kvůli minimalizaci rizika. Lithium Kombinace lithia při současném užívání s perindoprilem a indapamidem se nedoporučuje (viz bod 4.5). 2/17

3 V souvislosti s perindoprilem Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie Zdá se, že výskyt neutropenie je spojen s typem a dávkou inhibitoru ACE, stejně jako i s klinickým stavem pacienta. Je vzácně pozorován u nekomplikovaných případů, může ale ovlivnit pacienty s vaskulárními kolagenními poruchami (např. systémovým lupus erythematodes, sklerodermií) a doprovodnou dysfunkcí ledvin nebo pacienty léčenými imunosupresivy. Po vysazení inhibitorů ACE příznaky zmizí. Metodou volby pro předcházení těchto příhod je přísné dodržování dávkování. Je-li však u těchto skupin pacientů zvažováno použití inhibitoru ACE, je třeba přesto pečlivě zvážit riziko a přínos. U pacientů s vrozeným deficitem G6-PD byl hlášen sporadický výskyt hemolytické anémie. Angioedém(Quinckeho edém) U pacientů léčených inhibitory ACE, včetně perindoprilu, byly vzácně hlášeny případy angioedému tváře, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu. V těchto případech je třeba léčbu perindoprilem ihned přerušit a pacient má být pod dohledem (v případě potřeby je třeba zahájit odpovídající léčbu) až do úplného vymizení příznaků. Otoky omezené na obličej a rty obvykle vymizí bez léčby, ačkoliv k úlevě symptomů lze podávat antihistaminika. Angioedém spojený s otokem hrtanu může být fatální, protože zasažení jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu může vést k obstrukci dýchacích cest. V těchto případech je třeba okamžitě podat subkutánně 0,3-0,5 ml roztoku epinefrinu (1:1000) a provést další příslušná opatření. Léčbu inhibitory ACE je třeba u takových pacientů ukončit (viz bod 4.3). Pacienti, jež mají v anamnéze Quinckeho edém nesouvisející s léčbou inhibitorem ACE, mohou při podávání inhibitoru ACE vykazovat zvýšené riziko angioedému. Angioedém vyvolaný inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu je častější u pacientů černé pleti než u jiných ras. Historie angioedému jiné etiologie je potenciálně spojena se zvýšeným rizikem angioedému vyvolaného inhibitory ACE. Anafylaktoidní reakce v průběhu desenzibilizace U pacientů léčených inhibitory ACE a podstupujících desenzibilizační reakci jedem řádu Hymenoptera (vosy, včely) byly hlášeny jednotlivé případy život ohrožujících přetrvávajících anafylaktoidních reakcí z přecitlivělosti. Proto inhibitory ACE mají být používány u alergických pacientů podstupujících desenzibilizaci s opatrností a v průběhu imunoterapie jedem mají být zcela vyloučeny. Těmto anafylaktoidním reakcím lze zabránit vysazením léčby inhibitorem ACE 24 hodin před desenzibilizací. Anafylaktoidní reakce v průběhu dialýzy přes membrány s vysokým průtokem U pacientů léčených inhibitory ACE a podstupujících dialýzu membránami s vysokým průtokem nebo LDL-aferézu se síranem dextranu byly hlášeny život ohrožující, přetrvávající anafylaktoidní reakce přecitlivělosti. U těchto pacientů je třeba se inhibitorům ACE vyhnout. Je-li však inhibice ACE v kombinaci s LDL-aferézou nezbytná, lze anafylaktoidním reakcím preventivně bránit vysazením léčby inhibitory ACE 24 hodin před léčbou. Diuretika šetřící draslík, soli s obsahem draslíku Kombinace perindoprilu s diuretiky šetřícími draslík, draselnými solemi se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5). Těhotenství Podávání ACE inhibitorů nemá být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba ACE inhibitory nezbytná, všechny ostatní pacientky mají být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz body 4.3, 4.6). 3/17

4 V souvislosti s indapamidem U pacientů s dysfunkcí jater mohou thiazid a thiazidová diuretika vyvolat jaterní encefalopatii. Pokud k tomu dojde, je třeba diuretikum okamžitě vysadit. Sultoprid Kombinace indapamidu a sultopridu se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5). Opatření V souvislosti s přípravkem Prenewel 4 mg/1,25 mg Porucha funkce ledvin Přípravek Prenewel je kontraindikován v závažných případech poruchy funkce ledvin (je-li clearance kreatininu <30 ml/min.). Léčbu je třeba přerušit, pokud se při monitorování funkce ledvin zjistí, že se u hypertenzních pacientů bez dříve zaznamenaného onemocnění ledvin vyvinula porucha funkce ledvin. Po vyléčení poruchy funkce ledvin se může léčba opět zahájit podáváním buď nižší dávky, nebo pouze jedné z obou složek. V těchto případech je třeba stanovit hladiny sérového kreatininu a draslíku po dvou týdnech léčby a poté je stanovovat pravidelně ve dvouměsíčních intervalech. Selhání ledvin bylo hlášeno především u pokročilých případů srdečního selhání nebo u selhání ledvin vyvolaného onemocněním ledvin (např. stenózou renální artérie). Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě bilaterální stenózy renální artérie nebo jediné fungující ledviny. Hypotenze, nerovnováha vody a elektrolytů Hypotenze se může náhle objevit u pacientů s deplecí elektrolytů a/nebo objemu (především u pacientů se stenózou renální artérie). U těchto pacientů se proto musí odpovídajícím způsobem kontrolovat známky a příznaky deplece objemu a elektrolytů (vyvolaných např. zvracením nebo průjmem) a monitorovat hladiny elektrolytů v séru. Vyvine-li se nadměrná hypotenze, je třeba podat fyziologický roztok v intravenózní infuzi. Přechodná hypotenze není důvodem k přerušení léčby. Po úpravě krevního tlaku a nahrazení odpovídajícího objemu lze léčbu obnovit s nižší dávkou nebo podáváním pouze jedné ze složek. Hypokalemie Perindopril, jako složka dané kombinace, nebrání počáteční hypokalemii vyvolané indapamidem (jehož riziko je vysoké především u případů cukrovky nebo selhání ledvin). Proto je třeba podobně jako u jiných kombinací antihypertenziv s obsahem diuretika pravidelně v průběhu léčby přípravkem Prenewel monitorovat hladiny draslíku v séru. Zvláštní upozornění na některé pomocné složky přípravku Laktosa Přípravek Prenewel 4 mg/1,25 mg obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat. V souvislosti s perindoprilem Kašel Během léčby inhibitory ACE se může běžně objevit suchý neproduktivní kašel, který po vysazení přípravku odezní. Pokud se tento příznak objeví, je třeba mimo jiné uvažovat o iatrogenní etiologii. Je-li léčba inhibitory ACE nevyhnutelná, je třeba pokračování v léčbě uvážit. Riziko náhlé hypotenze a/nebo akutního selhání ledvin (u srdečního selhání, stejně jako u pacientů s deplecí elektrolytů a/nebo objemu) U pacientů s deplecí elektrolytů a/nebo tekutin (vyvolanou např. omezením soli v potravě, předchozí diuretickou léčbou, rozsáhlým zvracením nebo průjmem), stenózou renální artérie, pacientů s nízkým 4/17

5 krevním tlakem na počátku léčby, s kongestivním srdečním selháním nebo s jaterní cirhózou s edémem a ascitem byla pozorována zvýšená stimulace systému renin-angiotenzin-aldosteron. U těchto stavů může podávání inhibitorů ACE vyvolat náhlý pokles krevního tlaku, zvýšení hladiny kreatininu v séru a funkční insuficienci ledvin především po první dávce a v průběhu prvních dvou týdnů léčby. Může dojít i k akutnímu selhání ledvin (i když to bývá málo častý případ), nebo se selhání ledvin může následně vyvinout. V těchto případech je vhodné začít léčbu perindoprilem s nízkými dávkami a postupně je zvyšovat. Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Pediatrická populace S účinností a snášenlivostí perindoprilu podávaného dětem a dospívajícím mladším 18 let jako monoterapie nebo v kombinaci nejsou dostatečné klinické zkušenosti. Starší pacienti Před zahájením léčby je třeba zkontrolovat funkci ledvin a hladinu draslíku v séru. Aby se bylo možno vyvarovat léčbou vyvolané hypotenze, je třeba dávku perindoprilu upravit podle změn krevního tlaku. Nízká počáteční dávka se doporučuje především u pacientů s deplecí elektrolytů a tekutin. Pacienti trpící aterosklerózou Ačkoliv riziko hypotenze existuje u všech pacientů, zvláštní pozornosti je třeba u ischemického onemocnění srdce a u cerebrovaskulárních poruch. U těchto onemocnění má být léčba zahájena s nejnižší možnou dávkou nebo individuálně nastavenými dávkami jednotlivých složek. Renovaskulární hypertenze Léčbou renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Nicméně, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu mohou být prospěšné u pacientů s renovaskulární hypertenzí, kteří mají podstoupit chirurgickou nápravu nebo pokud takový zákrok není možný. Léčba známé stenózy renální artérie nebo při podezření na ni má začít v nemocnici pomocí nízké dávky a s pokračujícím monitorováním funkce ledvin a hladin draslíku. U určité části těchto pacientů se může vyvinout selhání renálních funkcí, jež je obvykle reversibilní (po přerušení léčby). Další rizikoví pacienti Léčba pacientů s pokročilým srdečním selháním (stadium NYHA IV) nebo u pacientů s cukrovkou, léčených inzulinem (jejichž stav je spojen se spontánní tendencí k hyperkalemii), má být zahájena pod pečlivým lékařským dohledem a s nízkou počáteční dávkou. U pacientů s hypertenzí a pacientů se srdeční insuficiencí (ischemickým srdečním onemocněním) není nutné přerušovat při počáteční dávce inhibitoru ACE léčbu betablokátory. Anémie U pacientů s transplantací ledvin nebo léčených hemodialýzou se může objevit anémie. Snížení hladin hemoglobinu je výraznější u pacientů s vysokými počátečními hodnotami. Tento účinek není závislý na dávce, je však založen na mechanismu inhibice ACE. Toto mírné snížení hladin hemoglobinu se vyskytuje v prvních šesti měsících léčby inhibitory ACE a zůstává poté nezměněné. Hladiny hemoglobinu se vracejí po přerušení léčby k normálu. Léčba může obvykle pokračovat, doporučuje se však pravidelné monitorování hematologických parametrů. 5/17

6 Operace Inhibitory ACE mohou způsobit hypotenzi během anestézie především pokud jsou podávány souběžně s anestetiky s hypotenzním účinkem. Kdekoliv je to možné, doporučuje se dva dny před operací podávání perindoprilu a dalších inhibitorů ACE vysadit. Stenóza aorty/hypertrofická kardiomyopatie U pacientů se stenózou aorty a hypertrofickou kardiomyopatií s nízkým srdečním výkonem (stenózou výtokového systému levé komory) je třeba používat inhibitory ACE s opatrností. Porucha funkce jater Inhibitory ACE jsou vzácně spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a progredující ve fulminantní nekrózu jater a (někdy) smrt. Mechanismus tohoto syndromu není jasný. Pacienti, kteří dostávají ACE inhibitory a u kterých se vyvinula žloutenka nebo došlo k výraznému zvýšení jaterních enzymů, musí přerušit léčbu inhibitory ACE a přijmout vhodnou následnou lékařskou péči (viz bod 4.8). Hyperkalemie U některých pacientů léčených ACE inhibitory, včetně perindoprilu, bylo pozorováno zvýšení hladiny draslíku v krevním séru. Mezi pacienty s rizikem rozvoje hyperkalemie patří ti, kteří mají poruchu funkce ledvin, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo ti, kteří současně užívají diuretika šetřící draslík, doplňky stravy s obsahem draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík; nebo pacienti, kteří užívají jiné léky spojené se zvyšováním hladiny draslíku v séru (např. heparin). Pokud se současné užívání výše uvedených látek považuje za vhodné, doporučuje se pravidelné sledování hladiny draslíku v séru. Přípravek se obvykle nedoporučuje v případě zvýšené hladiny draslíku v plasmě. V souvislosti s indapamidem Rovnováha vody a elektrolytů Hladiny sodíku v séru Před zahájením léčby je třeba hladinu sodíku v séru změřit a pak v pravidelných intervalech monitorovat. Všechna diuretika mohou vyvolat hyponatrémii, někdy i s vážnými důsledky. Pokles hladin sodíku může být zpočátku asymptomatický. Proto je důležité pravidelné monitorování, jež má být u starších osob a pacientů trpících jaterní cirhózou ještě častější (viz body 4.8 a 4.9). Hladiny draslíku v séru Deplece sodíku, vedoucí k hypokalemii, je nejdůležitějším nežádoucím účinkem thiazidových přípravků a příbuzných látek. Nástupu hypokalemie ( 3,4 mmol/l) je třeba u populací s vysokým rizikem, jako jsou starší či podvyživené osoby, pacienti trpící cirhózou spojenou s edémy a ascites, pacienti s koronárním onemocněním a se srdečním selháním předcházet, ať již jsou souběžně léčeni jinými přípravky nebo ne. U těchto pacientů zvyšuje hypokalemie srdeční toxicitu digitalisových glykosidů a riziko arytmií. Prodloužení QT intervalu Riziko arytmie hrozí také pacientům s prodlouženým intervalem QT, a to nezávisle na etiologii (kongenitální nebo iatrogenní). Faktory, které činí pacienty náchylnými k propuknutí závažných a potenciálně fatálních arytmií, především torsade de pointes, jsou hypokalemie a bradykardie. V prvních dvou týdnech léčby, a i poté, je nezbytné dostatečně časté monitorování hladin draslíku v séru. Hypokalemii je třeba korigovat. Vápník v séru Thiazidy a příbuzná diuretika mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tudíž vést k mírnému a přechodnému vzestupu plasmatických hladin vápníku. Výrazný vzestup může být ukazatelem nerozpoznané hyperparatyreózy. U těchto pacientů je třeba léčbu přerušit a zkontrolovat funkci příštítných tělísek. Glukosa v krvi U diabetiků je důležité monitorování glukosy v krvi, především za přítomnosti hypokalemie. 6/17

7 Kyselina močová U pacientů s hyperurikémií se může zvýšit tendence k záchvatům dny. Funkce ledvin a diuretika Thiazidy a příbuzná diuretika rozvinou plně svůj účinek pouze, když je funkce ledvin normální nebo je jen mírně narušena (hladina kreatininu v plasmě u dospělého nižší než přibližně 25 mg/l, to jest <220 µmol/l). U starších osob je třeba hladinu kreatininu v séru upravit podle věku, tělesné hmotnosti a pohlaví na základě Cockroftovy rovnice: Cl cr = (140 - věk) tělesná hmotnost / 0,814 hladina sérového kreatininu (kde se věk vyjádří v letech, tělesná hmotnost v kilogramech a hladina sérového kreatininu v µmol/l). Tato rovnice platí pro starší muže. U žen je třeba hodnotu, vypočítanou z výše uvedené rovnice, vynásobit 0,85. Hypovolémie, jež je následkem úbytku vody a sodíku, vyvolaného diuretiky na počátku léčby, vede k poklesu glomerulární filtrace. To má za následek vzestup hladiny urey a kreatininu v krvi. Toto přechodné poškození funkce ledvin nemá žádné nežádoucí důsledky u pacientů s normální funkcí ledvin, může však zhoršit dříve existující poruchu funkce ledvin. Sportovci Sportovcům se má dostat varování, že tento lék obsahuje aktivní složku, jež by mohla způsobit pozitivní reakci při dopingových testech. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Možné interakce vztahující se k perindoprilu a indapamidu: Kombinace, jež se nedoporučují: Lithium Během současného podávání lithia a inhibitorů ACE byly zaznamenány nevratné vzrůsty koncentrací lithia v séru a toxicity. Současné užívání thiazidových diuretik s ACE inhibitory může dále zvýšit hladiny lithia a vystupňovat riziko toxicity lithia. Současné užívání kombinace perindoprilu a indapamidu s lithiem se nedoporučuje, avšak nelze-li se obejít bez souběžného podávání inhibitoru ACE a lithia, je nezbytné pečlivé monitorování hladin lithia a v případě nutnosti úprava dávky lithia (viz bod 4.4). Kombinace vyžadující zvláštní péči: Baklofen Tato látka může posílit antihypertenzní účinek. Je třeba monitorovat krevní tlak a funkci ledvin a v případě nutnosti upravit dávku antihypertenziv. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (systémové užívání), včetně kyseliny acetylsalicylové ve velkých dávkách: Tato léčiva mohou u některých pacientů snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek. U starších a dehydratovaných pacientů se může vyvinout akutní selhání ledvin. U pacienta je třeba obnovit rovnováhu tekutin a monitorovat funkci ledvin. Kombinace vyžadující určitou pozornost: Neuroleptika, antidepresiva imipraminového typu (tricyklická) Souběžné podávání těchto přípravků je spojováno se zvýšením antihypertenzní účinnosti a rizika posturální hypotenze. Kortikosteroidy, tetrakosaktid Snížení antihypertenzní účinnosti (kortikosteroidy mohou vyvolat retenci vody a sodíku). 7/17

8 Další antihypertenzní látky Jiná antihypertenziva zvyšují hypotenzní účinky perindoprilu a indapamidu. Možné interakce vztahující se k perindoprilu Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Kombinace, jež se nedoporučují: Diuretika šetřící draslík (spironolakton, triamteren, samotný nebo v kombinaci), doplňky s obsahem draslíku a náhražky soli obsahující draslík ACE inhibitory zmírňují ztráty draslíku vyvolané diuretiky. Diuretika šetřící draslík (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky s obsahem draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru (potenciálně až k letálnímu). Pokud je indikováno současné užívání z důvodu doložené hypokalemie, mají být užívány s opatrností a za častého monitorování hladiny draslíku v séru a EKG. Kombinace vyžadující zvláštní péči: Antidiabetika (inzulín, hypoglykemika sulfonamidového typu) Inhibitory ACE (kaptopril a enalapril) mohou zvyšovat hypoglykemické účinky inzulinu a perorálních hypoglykemik (derivátů sulfonylmočoviny) tím, že zlepšují glukózovou toleranci a snižují požadavky na inzulín. Přesto jsou hypoglykemické epizody vzácné. Kombinace vyžadující určitou pozornost: Anestetika Inhibitory ACE mohou zvýšit hypotenzní účinek některých anestetik. Alopurinol, cytotoxické nebo imunosupresivní látky, kortikosteroidy (systémové podání) nebo prokainamid Souběžné podávání těchto látek a inhibitorů ACE zvyšuje riziko leukopenie. Diuretika (thiazidová nebo kličková diuretika) Pokud je pacient léčen perindoprilem, může léčba vysokými dávkami diuretik vyústit v depleci objemu a riziko hypotenze. Možné interakce vztahující se k indapamidu: Kombinace, jež se nedoporučují: Sultoprid Zvýšené riziko ventrikulární arytmie, zvláště torsade de pointes (hypokalemie zvyšuje pravděpodobnost výskytu tohoto nežádoucího účinku) (viz bod 4.4). Kombinace vyžadující zvláštní opatření: Torsade de pointes vyvolaný léky Kvůli riziku hypokalemie má být indapamid podáván s opatrností ve spojení s léky, které indukují torsade de pointes, jako jsou: - antiarytmika třídy IA (chinidin, hydrochinidin, disopyramid); 8/17

9 - antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol); - některá neuroleptika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin); - benzamidy (amisulprid, sulprid, tiaprid); - butyrofenony (droperidol, haloperidol); - jiná neuroleptika (pimozid); - jiné látky jako jsou bepridil, cisaprid, difemanil, intravenózní erythromycin, halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, intravenózní vinkamin, methadon, astemizol, terfenadin). Doporučuje se prevence a úprava nízkých hladin draslíku, pokud je to nezbytné, tak monitorování QT intervalu. Léky snižující draslík (intravenózní amfotericin B, systémové gluko- a mineralokortikoidy, tetrakosaktid, stimulační projímadla) Zvýšené riziko hypokalemie (díky aditivnímu účinku). Je-li to třeba, musí se monitorovat a upravit hladiny draslíku. Zvláštní pozornosti je třeba u pacientů užívajících digitalisové glykosidy. Nestimulační projímadla mají být užita. Srdeční glykosidy Hypokalemie může zvyšovat toxický účinek srdečních glykosidů. Je třeba provádět monitorování hladin draslíku a EKG a je-li to nutné přehodnotit léčbu. Kombinace vyžadující určitou pozornost: Metformin Funkční selhání ledvin spojené s diuretiky (především kličkovými diuretiky) přináší zvýšené riziko metforminem vyvolané laktátové acidózy. Metforminu je třeba se vyhnout, překročí-li hladiny kreatininu v plasmě u mužů 15 mg/l (135 µmol/l) a u žen 12 mg/l (110 µmol/l). Jodované kontrastní látky Za přítomnosti diuretiky vyvolané dehydratace existuje zvýšené riziko akutního selhání ledvin, především když se použijí velké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodovaných sloučenin má být pacient rehydratován. Vápník (soli) Riziko hyperkalcémie v důsledku sníženého vylučování vápníku močí. Cyklosporin Koncentrace sérového kreatininu mohou vzrůst beze změn hladiny cyklosporinu v oběhu, dokonce nedojdeli k depleci soli/vody. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Související s perindoprilem Podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání ACE inhibitorů v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3, 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba ACE inhibitory pro pacientku nezbytná, mají být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání ACE inhibitorů a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li ACE inhibitory podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii). (Viz bod 5.3) Pokud došlo k expozici ACE inhibitorům po druhém 9/17

10 trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství ACE inhibitory, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4). Související s indapamidem Delší expozice thiazidem během třetího trimestru může snížit objem mateřské plasmy stejně jako uteroplacentární průtok krve, což může způsobit fetoplacentární ischemii a retardaci růstu. Navíc byly zaznamenány vzácné případy hypoglykemie a trombocytopenie u novorozenců po expozici v blízkém datu porodu. Kojení Přípravek Prenewel je kontraindikován během kojení. Související s perindoprilem Podávání perindoprilu během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje ohledně užívání perindoprilu během kojení. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti. Související s indapamidem Indapamid je vylučován do mateřského mléka. Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými diuretiky, která byla spojována, během kojení, se snížením nebo dokonce s potlačením laktace. Může nastat přecitlivělost na léky odvozené od sulfonamidu, hypokalémie a jádrový ikterus. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Účinky spojené s perindoprilem, indapamidem a jejich kombinací Žádná ze dvou léčivých látek neovlivňuje pozornost, ať již jednotlivě nebo v kombinaci. U některých pacientů se však mohou vyskytnout individuální reakce spojené se snížením krevního tlaku, především na počátku léčby nebo během kombinovaného užívání s jinými antihypertenzivy. V důsledku toho může být schopnost řídit a obsluhovat stroje snížena. 4.8 Nežádoucí účinky Perindopril inhibuje systém renin-angiotenzin-aldosteron a zmírňuje ztráty draslíku způsobené indapamidem. V klinických studiích byla u 2 % a 4 % pacientů užívajících kombinaci perindoprilu a indapamidu 2 mg/0,625 mg a 4 mg/1,25 mg pozorována hypokalemie (hladina draslíku v séru <3,4 mmol/l). Během léčby kombinací perindoprilu a indapamidu se mohou vyskytnout nežádoucí účinky, jež jsou zařazeny podle své frekvence do následujících skupin: - Velmi časté: ( 1/10) - Časté: ( 1/100 až < 1/10) - Méně časté: ( 1/1 000 až < 1/100) - Vzácné: ( 1/ až < 1/1 000) - Velmi vzácné: (< 1/10 000) - Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Vyšetření: Není známo: - Prodloužený QT interval na elektrokardiogramu (viz body 4.4 a 4.5). - Zvýšení hladiny kyseliny močové a glukosy v krvi během léčby. - Zvýšené hladiny jaterních enzymů. - Mírné zvýšení urey a plazmatických hladin kreatininu, reverzibilní po ukončení léčby. Toto zvýšení je častější při stenóze renální artérie, arteriální hypertenzi léčené diuretiky, renální insuficienci. 10/17

11 Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi vzácné: - Trombocytopenie, leukopenie, agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie. - Anémie (viz bod 4.4) byla hlášena v průběhu léčby inhibitory ACE (častěji u pacientů s transplantací ledvin nebo léčených hemodialýzou). Poruchy nervového systému: Časté: - Bolest hlavy, astenie, závratě, změny nálady a/nebo poruchy spánku, parestézie. Velmi vzácné: - Zmatenost. Není známo: - Synkopa. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: - V souvislosti s užíváním inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu byl pozorován suchý kašel. Je typický svou perzistencí a vymizením při vysazení léčby. Při výskytu tohoto symptomu by měla být zvážena iatrogenní etiologie. - Dušnost. Méně časté: - Bronchospasmus. Velmi vzácné: - Eosinofilní pneumonie, rýma. Gastrointestinální poruchy: Časté: - Zácpa, sucho v ústech, nevolnost, bolest v epigastriu, anorexie, bolest břicha, porucha chuti. Velmi vzácné: - Pankreatitida. Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácné: - Cytolytická nebo cholestatická hepatitida (viz bod 4.4). Není známo: - V případě jaterní insuficience existuje možnost vzniku jaterní encefalopatie (viz body 4.3 a 4.4). Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: - Vyrážka, svědění, makulopapulózní erupce. Méně časté: - Angioedém obličeje, končetin, rtů, sliznic, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu, kopřivka (viz bod 4.4). - Reakce přecitlivělosti, zvláště dermatologické, u pacientů s predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím. - Purpura. - Možné zhoršení preexistujícího akutního diseminovaného lupus erythematosus. Velmi vzácné: - Erythema multiforme, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom. - Byly zaznamenány případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.4). Srdeční poruchy: Velmi vzácné: - Arytmie včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie, atriální fibrilace, angina pectoris a infarkta myokardu, možná sekundárně k nadměrné hypotenzi u vysoce rizikových pacientů (viz bod 4.4). 11/17

12 Není známo: - Torsade de pointes (potenciálně fatální) (viz body 4.4 a 4.5). Cévní poruchy: Časté: - Hypotenze ortostatická i jiná (viz bod 4.4). Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Časté: - Svalové křeče. Poruchy ledvin a močových cest: Méně časté: - Renální insuficience. Velmi vzácné: - Akutní renální selhání. Poruchy reprodukčního systému a prsu: Méně časté: - Impotence. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: - Asténie. Méně časté: - Pocení. Poruchy metabolismu a výživy: Vzácné: - Hyperkalcémie. Není známo: - Deplece draslíku se zvláště závažným snížením hladin draslíku u některých rizikových populací (viz bod 4.4). - Zvýšené hladiny draslíku, obvykle přechodné. - Hyponatrémie s hypovolémií vedoucí k dehydrataci a ortostatické hypotenzi. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Příznaky Nejpravděpodobnějším projevem předávkování je hypotenze. Kromě toho se může objevit nauzea, zvracení, svalové křeče, závratě, ospalost, zmatenost, oligurie vedoucí až k anurii (vzhledem k hypovolémii). Mohou se vyskytnout i poruchy elektrolytů a objemu (hyponatrémie a hypokalemie). Léčba Výplach žaludku a/nebo podávání aktivního uhlí spolu s obnovením rovnováhy kapalin a elektrolytů. Vyvine-li se výrazná hypotenze, má se pacient uložit do polohy vleže a má se podat izotonický roztok 12/17

13 v intravenózní infuzi nebo se má zavést jiná forma doplnění objemu. Perindoprilát se dá odstranit dialýzou (viz bod 5.2). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: perindopril a diuretika, ATC kód: C09BA04. Přípravek Prenewel je kombinací erbuminové soli perindoprilu (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu) a indapamidu (diuretikum typu chlorosulfamoylu). Jeho farmakologické vlastnosti se odvozují z vlastností jednotlivých složek a z vlastností vyvolaných synergickým působením obou léčivých látek v kombinaci. Mechanismus účinku Vztahující se k přípravku Prenewel Při použití obou složek (perindoprilu a indapamidu) v kombinaci se projeví jejich aditivní antihypertenzní účinek. Vztahující se k perindoprilu Mechanismus účinku Perindopril je inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který mění angiotenzin I v angiotenzin II, vazokonstrikční látka. Inhibice ACE redukuje hladiny angiotenzinu II v plasmě, a tím se zvyšuje aktivita plasmatického reninu (prostřednictvím inhibice negativní zpětné vazby uvolňování reninu) a zeslabuje se sekrece aldosteronu. To má za následek snížení celkové periferní rezistence s přednostním účinkem na cévní řečiště ve svalech a ledvinách, které při chronické léčbě není provázeno retencí soli a vody nebo reflexní tachykardií. Protože ACE inaktivuje bradykinin, vede inhibice ACE také ke zvýšení aktivity oběhového a místního systému kalikrein-kinin (a tudíž i k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a je částečně odpovědný za jejich vedlejší účinky (např. kašel). Farmakodynamické účinky Antihypertenzní účinek perindoprilu se také vyskytuje u pacientů s nízkou nebo normální koncentrací reninu. Perindopril je účinný prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou inaktivní. Perindopril snižuje srdeční výkon: - vazodilatačním účinkem na žíly, pravděpodobně způsobeným změnami v metabolismu prostaglandinů: snížení preloadu, - snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu. Klinická účinnost a bezpečnost Studie provedené na pacientech se srdeční nedostatečností ukázaly: - snížení plnícího tlaku v levé i pravé komoře, - snížení celkového periferního cévního odporu, - zvýšení srdečního výkonu a zlepšení srdečního indexu, - zvýšení oblastního průtoku krve ve svalech. Zlepšení ukázaly také výsledky zátěžových testů. Vztahující se k indapamidu Indapamid je derivát sulfonamidu s indolovým kruhem a farmakologicky souvisí s thiazidovými diuretiky. Indapamid inhibuje reabsorpci sodíku v proximálním segmentu distálních ledvinových tubulů. 13/17

14 Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menším měřítku i exkreci draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje produkci moči a působí antihypertenzně. Charakteristika antihypertenzního účinku V souvislosti s přípravkem Prenewel U pacientů s hypertenzí má přípravek na dávce závislý antihypertenzní účinek na systolický i diastolický krevní tlak jak vleže, tak ve vzpřímené poloze, nezávisle na věku. Jeho antihypertenzní účinek trvá 24 hodin. Regulace krevního tlaku se dosáhne za méně než jeden měsíc bez tachyfylaxe. Přerušení léčby nevede k tzv. rebound efektu. V průběhu klinického hodnocení vykazovalo souběžné podávání perindoprilu a indapamidu aditivní antihypertenzní účinek synergické povahy ve vztahu k látkám podávaným samostatně. Účinek nízkého dávkování přípravku Prenewel na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl studován. Klinická účinnost a bezpečnost PICXEL, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s aktivním komparátorem, hodnotila účinek kombinace perindoprilu/indapamidu na LVH oproti monoterapii enalaprilem na echokardiografii. Ve studii PICXEL byli hypertenzní pacienti s LVH (definované jako index masy levé komory (LVMI) > 120 g/m 2 u mužů a > 100 g/m 2 u žen) randomizováni buď do skupiny perindopril 2 mg/indapamid 0,625 mg nebo enalapril 10 mg užívané jednou denně po dobu léčby jednoho roku. Dávka byla uzpůsobena podle kontroly krevního tlaku, až na dávku perindopril 8 mg a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg užívané jednou denně. Pouze 34 % subjektů zůstalo léčeno kombinací perindopril 2mg/ indapamid 0,625 mg (oproti 20 % léčených enalaprilem 10 mg). V závěru léčby se index LVMI snížil významně u skupiny perindopril/indapamid (-10,1 g/m 2 ) oproti skupině enalaprilu (-1,1 g/m 2 ) v celé populaci randomizovaných pacientů. Rozdíl LVMI mezi skupinami byl -8,3 (95 % CI (-11,5;-5,0), p<0,0001). Lepší účinek na LVMI byl dosažen s většími dávkami perindoprilu a indapamidu než s dávkami, které jsou licencované Prelectalem a BiPrelectalem. Co se týče krevního tlaku, byly odhadované průměrné rozdíly mezi skupinami v randomizované populaci -5,8 mm Hg (95% CI (-7,9;-3,7), p<0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mm Hg (95% CI (-3,6;-0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve skupině perindopril/indapamid. V souvislosti s perindoprilem Farmakodynamické účinky Perindopril je účinný pro všechny stupně hypertenze (mírnou, středně těžkou i těžkou). Snížení systolického a diastolického krevního tlaku se dosahuje jak v poloze vleže, tak ve vzpřímené poloze. Antihypertenzní účinek vrcholí mezi 4. a 6. hodinou po podání jednotlivé dávky a přetrvává 24 hodin. Inhibice ACE dosahuje dokonce i po 24 hodinách přibližně 80 % maximálního účinku. U pacientů reagujících na léčbu se dosáhne regulace krevního tlaku během jednoho měsíce a tento účinek přetrvává bez výskytu tachyfylaxe. Přerušení léčby nevede k rebound efektu, tj. opětnému zvýšení krevního tlaku. Perindopril vykazuje vazodilatační účinky, obnovuje pružnost velkých artérií, koriguje histomorfometrické změny cévního odporu a snižuje hypertrofii levé komory. Kde je to nezbytné, zvyšuje adjuvantní léčba thiazidovými diuretiky léčebný účinek prostřednictví synergie aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE a thiazidových diuretik snižuje hypokalemii vyvolanou samotným diuretikem. Klinická účinnost a bezpečnost Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. 14/17

15 Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině. V souvislosti s indapamidem Farmakodynamické účinky Je-li indapamid používán pro monoterapii, trvá jeho antihypertenzní účinek 24 hodin. Tento účinek je pozorován již v dávkách, jež mají minimální diuretické vlastnosti. Antihypertenzní účinek indapamidu je proporcionální zlepšení pružnosti artérií a snížením celkového a arteriolárního periferního cévního odporu. Indapamid snižuje hypertrofii levé komory. Při eskalaci dávky dosahuje antihypertenzní účinek thiazidů a příbuzných diuretik plata. Po dosažení tohoto limitu se již terapeutický účinek dále nezvyšuje, zatímco nežádoucí účinky stále rostou. Je-li proto léčba neúčinná, nemá se dávka tohoto léčiva zvyšovat. U hypertoniků bylo při krátkodobém, střednědobém a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid: - neovlivňuje metabolismus lipidů: triglyceridy, LDL- a HDL-cholesterol, - neovlivňuje glycidový metabolismus, a to dokonce ani u diabetiků s hypertenzí. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Vztahující se k přípravku Prenewel Společné podávání perindoprilu a indapamidu nemění jejich jednotlivé farmakokinetické vlastnosti v porovnání s podáváním jednotlivých léčivých látek. Vztahující se k perindoprilu Absorpce Po perorálním podání se perindopril rychle absorbuje a dosahuje maximálních koncentrací během jedné hodiny. Poločas vylučování perindoprilu v plasmě se rovná jedné hodině. Biotransformace Perindopril je prekurzor. 27 % podaného perindoprilu se dostane do krevního řečiště jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě něj vzniká dalších pět neaktivních metabolitů. Maximálních hladin perindoprilátu v plasmě je dosaženo během 3 až 4 hodin. Protože požití potravy snižuje konverzi perindoprilu na perindoprilát, a tudíž i biologickou dostupnost, má být erbuminová sůl perindoprilu podávána v jediné perorální denní dávce ráno před jídlem. Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí plasmě. Distribuce Distribuční objem je zhruba 0,2 l/kg pro nevázaný perindoprilát. Vazba perindoprilátu na bílkoviny v plasmě je 20%, hlavně na angiotenzin konvertující enzym, je však závislá na koncentraci. 15/17

16 Eliminace Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas nevázané frakce je přibližně 17 hodin a ustáleného stavu je dosaženo během 4 dnů. Starší pacienti Vylučování perindoprilátu je zpomaleno u starších pacientů a u pacientů se srdečním a renálním selháním. Porucha funkce ledvin Při poruše funkce ledvin se doporučuje úprava dávky podle závažnosti poruchy funkce (clearance kreatininu). Dialyzační clearance perindoprilátu je 70 ml/min. Porucha funkce jater Kinetika perindoprilu se mění při jaterní cirhóze: jaterní clearance mateřské molekuly klesá na polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu je však nezměněno, a proto není nutná žádná úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4). Vztahující se k indapamidu Absorpce Indapamid se rychle a úplně vstřebává ze zažívacího traktu. U člověka dosahuje maximálních koncentrací v plasmě přibližně 1 hodinu po perorálním podání. Vazba na bílkoviny plasmy dosahuje zhruba 79 %. Eliminace Poločas eliminace je hodin (v průměru 18 hodin). Opakované podání nevede k akumulaci léčiva. Indapamid se z organismu vylučuje převážně močí (70 % dávky) a stolicí (22 %) ve formě neaktivních metabolitů. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin se farmakokinetika indapamidu nemění. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Kombinace perindoprilu a indapamidu vykazuje lehce zvýšenou toxicitu oproti jednotlivým složkám. U potkanů se renální projevy nezdají být zesílené. Avšak u psů vytváří kombinace látek gastrointestinální toxicitu a u potkanů se toxické účinky na matku zdají být zvýšené (v porovnání s perindoprilem). Nicméně tyto nežádoucí účinky se projevují v dávkách odpovídajících značně zvýšené hranici bezpečnosti v porovnání s používanými terapeutickými dávkami. Preklinické studie provedené separátně s perindoprilem a indapamidem neukázaly genotoxický, karcinogenní nebo teratogenní potenciál. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mikrokrystalická celulosa Monohydrát laktosy Hydrouhličitan sodný Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát. 16/17

17 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte při teplotě do 30 C. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC-PE-PVDC/Al blistr se 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 nebo 100 tabletami v krabičce. OPA-Al-PVC/Al blistr se 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 nebo 100 tabletami v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI KRKA-POLSKA Sp. z o.o., ul. Równoległa 5, Varšava, Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Prenewel 4 mg/1,25 mg: 58/687/07-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /17