SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Tramundin Retard 100mg tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje tramadoli hydrochloridum 100mg. Pomocná látka se známým účinkem: laktóza. Jedna tableta obsahuje 71 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta s prodlouženým uvolňováním. Popis přípravku: Bílé až téměř bílé potahované tablety, protáhlého tvaru, bikonvexní, se sraženými hranami a půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Tlumení středně silných a silných bolestí. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování: Dávkování musí být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně by k léčbě bolesti měla být vybrána nejnižší možná účinná dávka. Vhodná dávka pro jednotlivého pacienta je ta, která tlumí bolest a nemá žádné nežádoucí účinky nebo jsou nežádoucí účinky tolerovatelné. Tramundin Retard by neměl být podáván déle než je terapeuticky nezbytně nutné. Doporučuje se, aby dávka byla pomalu titrována na vyšší dávky, aby se minimalizovaly přechodné nežádoucí účinky. Potřeba pokračování léčby by měla být přehodnocena v pravidelných intervalech, neboť byly hlášeny případy abstinenčních příznaků a závislosti (viz bod 4.4) Dospělí a dospívající nad 14 let Dospělým a dospívajícím nad 14 let se podává obvykle 1 tableta (což odpovídá 100 mg tramadolu) 2x denně - ráno a večer, pokud možno podle pevného časového schématu, např. ráno v 8.00 hodin a večer ve hodin. Z důvodů prodlouženého uvolňování léčivé látky je tak dosahována doba působení v délce 12 hodin. Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky, což umožňuje individuální dávkování po 50 mg a 100 mg. Dávky u pacientů převáděných z lékových forem s okamžitým uvolňováním by měly být vypočteny na základě celkové denní dávky a začínat na nejbližší dávce formy s prodlouženým uvolňováním. Na tlumení silné bolesti podáváme maximálně 4 tablety denně (což odpovídá 400 mg tramadolu), rozděleně ve dvou dávkách - ráno a večer, pokud možno podle pevného časového schématu, např. 1/10

2 ráno v 8.00 hodin a večer ve hodin. S výjimkou určitých klinických stavů (např. bolest způsobená nádorovým onemocněním) by tato maximální denní dávka neměla být překročena. Pediatrická populace Bezpečnost přípravku Tramundin Retard u dětí a dospívajících ve věku do 14 let nebyla dosud stanovena. Pacienti s poruchami renálních a/nebo jaterních funkcí U pacientů s renální a/nebo jaterní insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami. Starší pacienti Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů renální nebo jaterní insuficience. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeby pacienta. Způsob podání Tabletu lze rozdělit na dvě stejné dávky pomocí půlicí rýhy, pokud to vyžaduje dávkování. Jinak se tablety Tramundin Retard nesmí lámat, dělit ani kousat. Tramundin Retard tablety se zapíjí menším množstvím tekutiny, mohou se užívat nezávisle na jídle. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě při akutní intoxikaci alkoholem, centrálně působícími analgetiky, hypnotiky nebo jinými psychofarmaky; - při terapii inhibitory MAO a období 14 dnů po jejím ukončení (viz bod.4.5); - u pacientů s epilepsií nedostatečně kompenzovanou léčbou (viz. bod 4.4 a 4.5); - k potlačení abstinenčních příznaků při léčbě závislosti na opioidech. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Tramadol nepodléhá ustanovením o omamných látkách. Tramundin Retard se nesmí používat v kombinaci s alkoholem. Je třeba opatrnosti při podávání tramadolu u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nebo ledvin, s poraněním hlavy, se zvýšeným nitrolebním tlakem, s respirační depresí. Tramadol musí být podáván s opatrností u pacientů užívajících léky tlumící CNS (viz bod 4.5). Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky Současné užívání přípravku Tramundin Retard a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat přípravek Tramundin Retard současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby. Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech věděli (viz bod 4.5). Abstinenční příznaky Abstinenční příznaky se mohou vyskytnout při okamžitém přerušení terapie. Pokud u pacienta již 2/10

3 léčba tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo abstinenčním příznakům. Závislost Může dojít k rozvoji tolerance a psychické nebo fyzické závislosti, a to zejména po dlouhodobém užívání. Pokud se u pacienta vyvine tolerance na lék, bude pacient vyžadovat vyšší dávky, aby bylo možné udržet požadovaný analgetický účinek. Tramundin Retard by měl být používán se zvýšenou opatrností u pacientů se závislostí na alkoholu nebo lécích v anamnéze. Riziko výskytu křečí Je třeba opatrnosti při podávání tramadolu pacientům s epilepsií v anamnéze nebo sklonem ke křečím. Výskyt křečí byl zaznamenán i u pacientů, kteří dostávali terapeutické dávky tramadolu. Riziko může být vyšší při dávkách překračujících doporučenou maximální denní dávku (400 mg) a u pacientů, kteří užívají současně tramadol a léky snižující práh pro vznik křečí (viz bod 4.5). Pacienti s anamnézou epilepsie nebo se sklonem ke křečím by měli být léčeni tramadolem, pouze jsou-li proto závažné důvody. Opioidy, jako například tramadol, mohou ovlivnit hypotalamo-hypofýzo-adrenokortikální nebo - gonádovou osu. Některé změny mohou zahrnovat zvýšení sérového prolaktinu a snížení plazmatické hladiny kortizolu a testosteronu. Klinické příznaky mohou vyplývat z těchto hormonálních změn. Metabolismus CYP2D6 Tramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu nebo mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady naznačují, že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi ultrarychlé metabolizátory, existuje riziko rozvoje nežádoucích účinků opioidní toxicity i při běžně předepisovaných dávkách. Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice, nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže: Populace africká/etiopská afroamerická asijská kavkazská řecká maďarská severoevropská Prevalence (%) 29 % 3,4 6,5 % 1,2 2 % 3,6 6,5 % 6,0 % 1,9 % 1 2 % Postoperační použití u dětí V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je nutné dbát mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační deprese. Děti se zhoršenou respirační funkcí Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí s neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními, infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity. 3/10

4 Přípravek Tramundin Retard obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy, by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Tramadol se nesmí podávat současně s inhibitory MAO (viz 4.3). Byly pozorovány život ohrožující interakce resultující v postižení respiračních a cirkulačních center CNS (excitace, deprese). Současné užívání tramadolu a léků tlumících centrální nervový systém může vést ke zvýšenému riziku respirační deprese, hluboké sedace, kómatu a smrti. Mezi léky, které tlumí CNS, patří mimo jiné: jiné opioidy, anxiolytika, hypnotika a sedativa (včetně benzodiazepinů), antipsychotika, antidepresiva, fenothiaziny a alkohol. Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4). Současné podávání tramadolu a kumarinových derivátů (např. warfarinu), vyžaduje u pacientů pečlivé sledování, protože u několika nemocných bylo popsáno zvyšování INR a vznik ekchymóz. Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u těchto léků: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), tricyklická antidepresiva, antipsychotika a další léčivé přípravky snižující práh pro vznik křečí (jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol). Současné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninovou toxicitu. Serotoninový syndrom je pravděpodobný při výskytu některého z následujících příznaků: - Spontánní myoklonus - Indukovaný nebo oční myoklonus s agitovaností a pocením - Tremor a hyperreflexie - Hypertonie a zvýšení tělesné teploty > 38 C a indukovaný nebo oční myoklonus. Vysazení serotonergního léčivého přípravku obvykle přináší rychlé zlepšení. Léčba závisí na typu a intenzitě symptomů. Tramadol zvyšuje riziko toxicity digoxinu. Tramadol antagonizuje gastrointestinální účinky metoklopramidu a domeperidonu. Tramadol zpomaluje absorpci mexiletinu. Ciproflaxin: pokud je ciprofloxacin používán v rámci chirurgické profylaxe s opiodním analgetikem, může dojít ke snížení koncentrace ciprofloxacinu v plazmě. Výsledky dosud provedených farmakokinetických studií ukazují, že současné nebo předchozí podávání cimetidinu (enzymový inhibitor) nevedlo ke vzniku klinicky relevantních interakcí. Současné nebo předchozí podávání karbamazepinu (enzymový induktor) může snižovat analgetický efekt a zkracovat délku doby působení. 4/10

5 Ostatní inhibitory CYP3A4, například ketokonazol a erythromycin, mohou potlačovat metabolismus tramadolu (N-demethylaci) a jeho aktivního O-demethylovaného metabolitu. Klinický význam této interakce není znám. Kombinace tramadolu se smíšenými agonisty/antagonisty opiodních receptorů (např. buprenorfinem, nalbufinem, pentazocinem) se nedoporučuje, protože analgetický efekt čistých agonistů může být za těchto okolností redukován. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Podávání tablet přípravku Tramundin Retard v době těhotenství se nedoporučuje. U lidí není k dispozici dostatek informací o bezpečnosti tramadolu v průběhu těhotenství. Dlouhodobější podávání přípravku Tramundin Retard v těhotenství je nevhodné. Tramadol prochází placentární bariérou. Dlouhodobé užívání tramadolu během těhotenství může způsobit syndrom z vysazení léku u novorozenců. Pokud je nezbytné podat Tramundin Retard v průběhu porodu, kontraktilita děložního svalstva tím není ovlivněna, pouze po porodu může dojít u novorozence ke změnám dechové frekvence, které obvykle nejsou klinicky významné. Kojení Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z tohoto důvodu není vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Tramadol může zhoršit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. To platí zejména na počátku léčby, po zvýšení dávky nebo po rotaci opioidu. Pacienti, u nichž je konkrétní dávka stabilizována, nemusí být nutně omezováni. Tramadol může způsobit ospalost, která může být zesílena alkoholem nebo jinými léky tlumícími CNS. V tomto případě pacient nesmí řídit ani obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky, hlášenými v průběhu léčby pacientů přípravkem Tramundin Retard byly nauzea a závrať, které se vyskytly u více než 1 pacienta z 10. Tramadol může být kombinován s antiemetiky, pokud se v průběhu jeho užívání vyskytne nevolnost a zvracení. Zácpa může být léčena šetřícími laxativy. Pro klasifikaci frekvence nežádoucích účinků se používá následující stupnice: Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až < 1/10) Méně časté ( 1/1000 až < 1/100) Vzácné ( 1/10000 až < 1/1.000) Velmi vzácné (< 1/10000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Poruchy imunitního systému Vzácné: Alergické reakce, anafylaktické a šokové reakce Poruchy metabolismu a výživy Není známo: Hypoglykemie Psychiatrické poruchy 5/10

6 Vzácné: Halucinace, zmatenost, poruchy spánku, noční děsy Různé duševní poruchy, které se mohou individuálně lišit intenzitou a charakterem (v závislosti na osobnosti a trvání léčby). Tyto zahrnují: změny nálad (obyčejně euforie, zřídka dysforie), změny v aktivitě (obvykle hypoaktivita, občas hyperaktivita) a změny rozlišovacích a smyslových schopností (např. rozhodování v chování, poruchy vnímání). Může dojít ke vzniku závislosti nebo ke zneužívání přípravku. Poruchy nervového systému Velmi časté: Závrať Časté: Bolest hlavy, ospalost, mikrospánek Vzácné: Změny chuti, parestezie, třes, oslabené dýchání, záchvaty (viz body 4.4 a 4.5) Poruchy oka Vzácné: Poruchy vidění Poruchy ucha a labyrintu Velmi časté: Vertigo Srdeční poruchy Méně časté: Palpitace, tachykardie Není známo: Bradykardie Cévní poruchy Méně časté: Hypotenze, posturální hypotenze vedoucí až k cirkulačnímu kolapsu Není známo: Hypertenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: Dyspnoe, bronchospazmus, respirační deprese. Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Nauzea Časté: Zvracení, zácpa, sucho v ústech Vzácné: Průjem, gastrointestinální dráždění (např. pocit tlaku v žaludku, nadýmání) Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: Zvýšené hodnoty jaterních enzymů Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Nadměrné pocení Vzácné: Kožní reakce (svědění, rash, kopřivka, zčervenání, angioneurotický edém) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vzácné: Snížení svalové síly Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: Poruchy mikce, redukovaná diuréza, retence moči Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: Únava, astenie Méně časté: Syndrom z vysazení léku (agitace, úzkost, nervozita, nespavost, hyperkineze, třes a gastrointestinální příznaky (viz bod 4.4)) 6/10

7 Není známo: Syndrom z vysazení léku u novorozenců Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Příznaky předávkování a toxicity tramadolu jsou typické jako u ostatních opiátů a zahrnují: miózu, zvracení, oslabené dýchání a hypotenze. Selhání krevního oběhu, útlum a kóma, záchvaty a respirační deprese mohou v některých případech skončit letálně. Léčba předávkování tramadolem: Primární péče by měla být věnována zabezpečení volného průchodu dýchacích cest a zavedení řízené ventilace. Měla by být zavedena podpora kardiovaskulárních funkcí. V případě velmi silného předávkování doporučujeme podat intravenózně 0,8 mg naloxonu. V případě potřeby můžeme tuto dávku opakovat ve 2 až 3 minutových intervalech, nebo podáme 2 mg naloxonu v i.v. infuzi rozředěného v 500 ml fyziologického roztoku, nebo 500ml roztoku 5% glukosy (0,004 mg/ml). Infuzi podáváme rychlostí odpovídající předchozí počáteční (bolusové) dávce a měla by být přizpůsobena stavu a reakci pacienta. Vzhledem k tomu, že doba působení naloxonu je relativně krátká, pacient musí být pozorně monitorován, dokud se spolehlivě neobnoví spontánní dýchání. Tablety Tramundin Retard uvolňují tramadol ještě 12 hodin po jeho podání, proto je třeba pečlivě sledovat předávkování po celou dobu jeho uvolňování. Při menším předávkování podejte intravenózně 0,2 mg naloxonu a pokud si to stav pacienta vyžádá, pokračujte zvyšováním dávky naloxonu o 0,1 mg každé 2 minuty. Velmi důležité je zachovat tělesnou teplotu a náhradu tekutin. Po perorálním užití přípravku s tramadolem působí velmi účinně výplach žaludku. Naloxon by neměl být podáván při absenci klinicky významných respiračních nebo oběhových poruch, způsobených předávkováním. Naloxon by se měl se zvýšenou opatrností podávat osobám, které jsou závislé na tramadolu, nebo u kterých máme na tuto závislost podezření. Velmi užitečné je vyprázdnění žaludku, zvláště pokud je předpoklad, že se tak odstraní ještě neresorbované léčivo, (zejména pokud pacient užil tablety s prodlouženým uvolňováním). Tramadol je jen minimálně odstraňován ze séra v průběhu hemodialýsy nebo hemofiltrace. Z tohoto důvodu hemodialýza a hemofiltrace nejsou vhodné pro detoxikaci při akutním předávkování. V případě potřeby je třeba provést další podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: analgetika, jiné opioidy ATC kód: N02 AX02 Tramadol je derivát cyklohexanolu a je čistý opioidní agonista bez antagonisticky působících vlastností. Má afinitu k receptorům (kappa, mí a delta) v mozku a míše. Svým mechanizmem účinku je tramadol podobný morfinu. Terapeutický účinek je převážně analgetický, anxiolytický, sedativní a částečně antitusický. V protikladu k morfinu nemá tramadol tak silné depresivní účinky na dýchání. Stejně tak intensivně jako u morfinu není ovlivňována ani gastrointenstinální motilita. Účinek na 7/10

8 srdečně cévní systém v terapeutických dávkách je zanedbatelný. Účinná síla tramadolu je udávána jako 1/10 až 1/5 účinné síly morfinu. Pediatrická populace Účinek enterálního a parenterálního podání tramadolu byl zkoumán v klinických studiích u více než 2000 dětských pacientů, ve věku od novorozenců do 17 let. Léčba bolesti byla sledována ve studiích bolesti po operaci (především abdominální), po chirurgické extrakci zubu, z důvodu zlomenin, popálenin a traumat, a ostatních bolestivých stavů, které by mohly vyžadovat analgetickou léčbu po dobu nejméně 7 dní. Po jednorázovém podání dávek až 2 mg/kg nebo po opakovaném podání dávek až 8 mg/kg za den (až k maximální dávce 400 mg denně) byla shledána účinnost tramadolu superiorní vůči placebu a superiorní nebo ekvivalentní paracetamolu, nalbufinu, pethidinu a nízkým dávkám morfinu. Bezpečnostní profil tramadolu byl obdobný u dospělých a pediatrických pacientů starších 1 roku. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Tramadol má vysokou absolutní biologickou dostupnost - přibližně 70% po perorálním užití na rozdíl od morfinu, který má absolutní biologickou dostupnost přibližně 30%. Tablety Tramundin Retard mají biologickou dostupnost p.o. srovnatelnou s konvenčním perorálním tramadolem. Prodloužené uvolňování účinné látky z tablet přípravku Tramundin Retard zajišťuje 12 hodinovou účinnost přípravku. Uvolňování tramadolu z tablet je nezávislé na hodnotách ph. Distribuce Asi 20% tramadolu se váže na plazmatické bílkoviny. Tramadol prochází hematoencefalickou bariérou a placentou. V mateřském mléce se spolu s o-desmetyl-derivátem nachází ve velmi malém množství (0,1 %, příp. 0,02 % z aplikované dávky). Biotransformace Tramadol je metabolizován především enzymem CYP2D6 na terapeuticky aktivní O- desmethyltramadol (M1), u něhož byl prokázán analgetický účinek u hlodavců, a enzymem CYP3A4 na N-desmetylmetabolit. Tyto metabolity mohou být předmětem další sulfatace a glukuronidace. Inhibice jednoho nebo obou typů izoenzymů CYP3A4 a CYP2D6, které se podílejí na biotransformaci tramadolu, může ovlivnit plazmatickou koncentraci tramadolu nebo jeho aktivního metabolitu. Eliminace Průměrný eliminační poločas tramadolu t 1/2ß je 5-7 h, u pacientů nad 65 roků se nepatrně prodlužuje. Průměrný eliminační poločas t 1/2 ß O-desmetyltramadolu (u 6 ti zdravých jedinců) obnáší 7,9 h (řády 5,4-9,6 h). Při poruchách funkce jater a ledvin je třeba počítat s prodloužením doby eliminace. U pacientů s cirhózou jater byl zjištěn eliminační poločas 13,3 4,9 h (tramadol), příp. 18,5 9,4 h (Odesmetyltramadol), v extrémním případě 22,3 h, eventuálně 35 h. U pacientů s insuficiencí ledvin (clearance kreatininu< 5 ml za minutu) byly naměřeny hodnoty 11 3,2 h, příp. 16,9 3 h, v extrémních případech 19,5 h, příp. 43,2 h. Tramadol a jeho metabolity jsou z 90 % vyloučeny z organizmu renální cestou. Pediatrická populace U pacientů ve věku 1 rok až 16 let byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu po jednorázovém nebo opakované perorálním podání shledána obecně podobná farmakokinetice u dospělých, po adjustaci dávky podle tělesné hmotnosti, ale s vyšší interindividuální variabilitou u dětí ve věku 8 let a mladších. 8/10

9 U dětí mladších 1 roku byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu studována, avšak nebyla plně charakterizována. Dle informací ze studií zahrnujících tuto věkovou skupinu, se u novorozenců rychlost tvorby O-desmetyltramadolu cestou CYP2D6 plynule zvyšuje a předpokládá se, že asi v 1 roce je dosaženo stejné aktivity CYP2D6 jako u dospělých. Kromě toho, nezralý systém glukuronidace a renálních funkcí může vést k pomalé eliminaci a akumulaci O-desmetyltramadolu u dětí mladších 1 roku (viz bod 4.2). 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Zkoušky na akutní toxicitu byly prováděny na několika druzích laboratorních zvířat. Zjištěné hodnoty LD 50 ležely po perorálním podávání mezi 228 mg/kg (potkan) a 500 mg/kg (králík), po intravenózním podávání mezi 50 mg/kg (pes) a 95 mg/kg (potkan), po intramuskulárním, příp. subkutánním podávání mezi 75 mg/kg (pes: i.m.) a 286 mg/kg (potkan: s.c.) a po rektálním podávání asi 540 mg/kg (potkan). Projevy akutní toxicity byly nezávislé na zvířecím druhu a způsobu aplikace a byl pro ně charakteristický: pohybový neklid, ataxie; později snížená spontánní aktivita, salivace, zvracení (pes), rozšíření pupil, exoftalmus, tremor, křeče, cyanóza a dyspnoe. Chronická toxicita a subchronická toxicita Při opakované perorální a parenterální aplikaci tramadolu probíhajícím po dobu 5 až 26 týdnů prováděném na potkanech a psech, jakož i perorální podávání u psů trvající přes 12 měsíců, neukázaly výsledky hematologických, klinicko-chemických a histologických zkoušek žádné změny, které by mohly být podmíněné podáváním tramadolu. Teprve po vysokých dávkách, které ležely vysoko nad terapeutickými dávkami, se objevily poruchy funkce centrální nervové soustavy: pohybový neklid, salivace, křeče, snížené přibývání na hmotnosti. Bez reakce snášeli potkani i psi perorální dávky ve výši 20 mg/kg tělesné hmotnosti, příp. 10 mg/kg, jakož i psi rektálně 20 mg/kg tělesné hmotnosti. Genotoxicita Tramadol nebyl genotoxický při testu mutace bakterií, in vitro v testu chromozomových aberací na lidských lymfocytech a in vivo v mikronukleárním testu u myší. Nicméně pozitivní genotoxické výsledky byly popsány v literatuře v testu na buňkách lymfomu u myší pouze s metabolickou aktivací. Celková váha důkazů naznačuje, že tramadol nepředstavuje genotoxické riziko pro člověka. Mutagenita Při pokusech in vitro byly zjištěny známky mutagenní aktivity tramadolu. Výzkum in-vivo však neprokázal žádné mutagenní změny. Karcinogenita Perorální tramadol podávaný denně potkanům a myším po dobu 2 let neprokázal karcinogenní účinky. Reprodukční a vývojová toxicita Nebyly pozorovány žádné účinky tramadolu na samčí ani samičí fertilitu u potkanů. Fetální malformace se vyskytly ve vývojové studii u potkanů, ale pouze při dávkách toxických pro matku, a nenaznačily žádnou selektivní toxicitu pro nenarozené potomky. V perinatální a postnatální studii u potkanů došlo k prenatální a postnatální mortalitě u mláďat a snížení tělesné hmotnosti během laktace u mláďat F1, ale pouze při dávkách toxických pro matku, a proto nedošlo k selektivní toxicitě pro vývoj potomků. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktózy, cetylstearylalkohol, ethylcelulóza, dibutyl-sebakát, kyselina olejová, koloidní bezvodý oxid křemičitý, mastek, magnesium-stearát, hypromelóza 2910/15, makrogol 4000, oxid titaničitý (E 171). 9/10

10 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a obsah balení PVC/Al blistr (bílý), krabička. Velikost balení: 10, 20, 30, 40 nebo 50 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Mundipharma Gesellschaft m. b. H. Apollogasse A-1070 Vídeň Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 65/540/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU /10