Polymorfismus II příklady polymorfních systémů. Bohumil Kratochvíl

Transkript

1 Polymorfismus II příklady polymorfních systémů Bohumil Kratochvíl Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2017

2 Chemické a fyzikální typy API, která má farmacie k dispozici pro formulace kresba: J.Budka kresba: J.Budka

3 Polymorfismus ranitidinu hydrochloridu Ranitidin hydrochlorid - léčba žaludečních vředů (polymorf I, polymorf II) polymorf I polymorf II

4 Polymorfismus ranitidinu hydrochloridu Originál od firmy GlaxoSmithKline Generika ranitidinu vyrábí 43 firem a je registrováno 70 generických názvů Ramanova spektra polymorfů I a II

5 Polymorfismus ranitidinu hydrochloridu Polymorf I Polymorf II RTG difraktogram polymorf I RTG difraktogram polymorf II

6 Polymorfismus ritonaviru Ritonavir inhibitor HIV proteasy Ritonavir tvoří dva konformační polymorfy (forma II je stálejší a daleko pomaleji rozpustná než forma I)

7 Polymorfismus námelových alkaloidů trans-d-tergurid (5R,8S,10R) Forma A: tergurid. 2/3 H 2 O 1 F: tergurid. 2/3 H 2 O B: tergurid. H 2 O 2 E: tergurid. EtOH C: tergurid 1 (Schering,Teluron ) M: tergurid. MeOH 3 D: tergurid. H 2 O tergurid hydrogenmaleát monohydrát 4 (Zentiva, Mysalfon ) (5R,8S,10S)cis-tergurid 2-brombenzoát 5 1. Hušák M., Kratochvíl B., Císařová I., Cvak L., Jegorov A., Böhm: Coll. Czech. Chem.Commun. 67, 479 (2002). 2. Kratochvíl B., Ondráček J., Novotný J., Hušák M., Jegorov A., Stuchlík J.: Z.Kristallogr. 206, 77 (1993). 3. Kratochvíl B., Novotný J., Hušák M., Had J., Stuchlík J., Jegorov A.: Coll.Czech.Chem.Commun. 59, 149 (1994). 4. Hušák M., Kratochvíl B., Sedmera P., Stuchlík J., Jegorov A.: Coll.Czech.Chem.Commun. 58, 2944 (1993). 5. Hušák M., Kratochvíl B., Sedmera P., Havlíček V., Votavová H., Cvak L., Bulej P., Jegorov A.:Coll. Czech. Chem.Commun. 63, 425 (1998).

8 Pakovací polymorfismus námelového alkaloidu terguridu (parametry u formy F nejsou známy, tato fáze byla pouze identifikována z RTG difraktogramu) forma A: tegurid. 2/3H 2 O; forma B: tergurid. H 2 O; forma C A : tergurid nesolvatovaný a, Å 7,9340(2) 38,262(4) 8,1640(3) b, Å 12,8148(3) 7,834(3) 23,3159(6) c, Å 56,467(1) 13,497(2) 19,9975(8), o , o ,69(2) 95,870(2), o P.grupa P C 2 P 2 1 forma D: tegurid.h 2 O; forma E: tegurid. EtOH; forma F: tegurid. 2/3H 2 O; forma M: tegurid. MeOH 10,637(1) 13,147(6)? 10,438(1) 13,529(2) 10,442(6)? 13,200(4) 14,103(3) 16.19(16)? 15,495(5) 90 90? ? ? 90 orthorombická orthorombická? P

9 Molekulární pakování krystalových forem trans-d-terguridu Tergurid (forma C) Tergurid. 2/3 H 2 O (forma A) Tergurid. H 2 O (forma B) Tergurid. MeOH (forma M) Celkem 12 symetricky nezávislých terguridových molekul

10 Flexibilita/rigidita trans-d-terguridové molekuly forma C: molekula 1 (světle červená) C: molekula 2 v1 a (tmavě zelená) C: molekula 2 v2 a (tmavě fialová) C: molekula 3 (světle modrá) C: molekula 4 (šedivá) A: molekula 1 (tmavě žlutá) A: molekula 2 (modrozelená) A: molekula 3 (světle fialová) B: molekula 1 (světle žlutá) B: molekula 2 (tmavě modrá) M: molekula v1 a (tmavě červená) M: molekula v2 a (světle zelená) a v1, v2 jsou neuspořádané ( disordrované ) formy Překryv 12 molekul Močovinový boční řetezec je flexibilní, ergolinový skelet je rigidní! Experimentální RTG data jsou v souhlase s ab-initio výpočtem

11 Polymorfní transformace v systému trans-d-terguridu E: tergurid. EtOH A: tergurid. 2/3 H 2 O M: tergurid. MeOH T> 40 o C suspenze ve vodě 1 hodina na vzduchu nebo 3 dny při 75% RH B: tergurid. H 2 O 6 hod, 70 o C suspenze ve vodě několik měsíců při 75% RH suspenze ve vodě C: tergurid D: tergurid. H 2 O F: tergurid. 2/3 H 2 O Stabilní fází v systému je monohydrát. Obecně ale neplatí, že solváty jsou stabilnější než ansolváty!!!

12 Polymorfismus atorvastatinu vápenatého (v příbalovém letáku se uvádí: sůl, hydrát; neuvádí se polymorf, amorfát) Do 12/2010 asi patentováno 70 krystalických forem + 30 patentů na amorfní formu Stabilní forma: atorvastatin vápenatý. 3H2O (forma I) Sortis (Pfizer), originál expirace 36 měsíců (forma I) Torvacard (Zentiva) expirace 18 měsíců (amorfát) Atorvastatin Actavis (Actavis) Atorvastatin Phab (Lek) Atorvastatin AV MED (Krka) Atorvastatin-Krka (Krka) Atorvastatin-Ratiopharm (Hoechst-Biotika) Atoris (Krka) Tulip (Lek) Triglyx (Teva) Hájková M., Kratochvíl B., Rádl S: Chem. Listy 102, 3 (2008). expirace 36 měsíců expirace 24 měsíců expirace 18 měsíců expirace 24 měsíců expirace 24 měsíců expirace 18, 24 měsíců expirace 24 měsíců expirace 24 měsíců

13 Polymorfismus felodipinu Léčba vysokého krevního tlaku

14 Příklady polymorfních systémů teoreticky zajímavé a prakticky důležité dimorfní kyselina acetylsalycilová Forma I Forma II Wishweshwar P. et al.:jacs 127, (2005).

15 Prakticky důležité a teoreticky zajímavé polymorfní systémy Teoreticky zajímavé O HO O O Nízkoteplotní polymorfy simvastatinu: O H 261 K 223 K Room Temp. fáze nízkoteplotní fáze I nízkoteplotní fáze II P P P 2 1 Hušák M., Kratochvíl B., Jegorov A.: Acta Crystallogr. A64, C211 (2008).

16 Příklady polymorfních přechodů Prakticky důležité Monotropní ( solvent mediated ) přechod mezi dvěma fázemi nicergolinu (směsný pakovací a konformační polymorfismus): polymorf I, krystaluje z polárních rozpouštědel (methanol, ethanol) polymorf II, krystaluje z nepolárních rozpouštědel (toluen) Překryv tří krystalograficky nezávislých molekul nicergolinu (červená polymorf I, molekula 1, žlutá polymorf I, molekula 2, zelená polymorf II)

17 Námelový alkaloid nicergolin Léková forma: Sermion (Pfizer) Nicergolin - léčba příznaků mozkové ischémie Nicergolin je dimorfní

18 Polymorfismus nicergolinu prakticky důležité (terapeuticky využívána forma I, forma II nečistota) Struktura formy I, krystaluje z polárních rozpouštědel (ethanol, methanol) Struktura formy II, krystaluje z nepolárních rozpouštědel (toluen) Stanovení forem I a II ve směsi metodou RTG práškové analýzy

19 Flexibilita/rigidita nicergolinové molekuly Překryv tří krystalograficky nezávislých molekul nicergolinu (červená polymorf I molekula 1, žlutá polymorf I molekula 2, zelená polymorf II)

20 Nepeptidické námelové alkaloidy cabergolin Lékové formy: Dostinex (Pharmitalia), Cabaser (Pharmacia & Upjohn) léčba poruch menstruačního cyklu a infertility způsobené zvýšenou hladinou prolaktinu

21 Polymorfní systém cabergolinu prakticky důležité I (ansolvát, P21), II (ansolvát, P212121), VII (ansolvát, P21), VIII (tert-butylmethylether solvát 1:1), IX (toluen solvát 1:1), XV (cyklohexan solvát 1:1), XVI (p-xylen solvát 1:1), XVII (1,2,4-trimethyl benzen solvát 1:1) VII (ansolvát, P21), linkování N1-H O24i I (ansolvát, P21) linkování N1-H N6i IX (toluen solvát 1:1, P212121) analogické formě II, linkování N1-H N6i

22 Překryv molekul cabergolinu ve formách I (zelená), II (černá) a VII (červená a modro-žlutě neuspořádaná ( disorderovaná )) Hodnoty torzního úhlu C7-C8-C20-N22 (I: 174 o, II: 151 o, VII: 63 o a 88 o )

23 Intensity / cps Teoretické práškové difrakční záznamy Cyklohexan solvát 3000 Toluen solvát 2000 TBE solvát 1000 forma II θ / forma I

24 Práškové difrakční záznamy cabergolinu

25 Kombinace polymorfního složení Prakticky důležité Dostinex, Pfizer (příbalová informace, PIL neuvádí polymorfy): Léčivou látkou je cabergolinum 0,5 mg v jedné tabletě. Pomocnými látkami jsou laktosa (plnivo, pojivo) a leucin (ochucovadlo) Cabergolin 4 polymorfy (I, II, VII, L) Lék pro regulaci tvorby mléka u žen Laktosa 2 polymorfy (, ) Pro polymorfní složení Dostinexu připadá v úvahu 8 kombinací

26 Cabergoline and lactose polymorphs Cabergoline I (P21), Cabergoline II (P212121) Cabergoline VII (P21) Overlap of cabergoline molecules - lactose - lactose

27 Cabergolin efekt solventu na distorzi kruhů C a D (vzdálenost atomu od roviny) 1 C 4 D: nejlepší rovina proložená atomy N6, C10, C9, C7 E 3 C: nejlepší rovina proložená atomy C3, C4, C5, C10, C11 Vzdálenost, Å: rovina v kruhu C C10: XVII (-0,094) > XVI (-0,108) > IX (-0,179) > > VIII (-0,192) > XV (-0,195) Vzdálenost, Å: rovina v kruhu D C8: XVII (-0,686) > XVI (-0,700) >IX (-0,711) > > VIII (-0,716) > XV (-0,737) Nalezení cabergolinového solvátu jehož desolvatací vzniká forma I

28 Čistý pakovací polymorfismus sulfathiazolu Prakticky důležité

29 Polymorfismus cyklosporinů CsA = cyclo(-mebmt 1 -Abu 2 -Sar 3 -MeLeu 4 -Val 5 -MeLeu 6 -Ala 7 -D-Ala 8 -MeLeu 9 - MeLeu 10 -MeVal 11 -) cyklický undekapetid Přírodní cyklosporiny, kromě Cs A, formulované jako jeho substituční deriváty

30 Polymorfismus cyklosporinu A chemický a molekulární skelet CsA

31 Působení komplexu droga/receptor Receptor: Cyklofilin A Princip zámku a klíče droga receptor Cyklosporin A Mechanismus účinku: konformační změna vyvolá biochemickou reakci: komplex cyklosporin A / cyklofilin A blokuje produkci interleukinu-2,který je růstovým faktorem T-lymfocytů. T-lymfocyty (bílé krvinky) jsou odpovědné za imunitu organismu.

32 Imunosupresivum cyklosporin A (Cs A) Cyklosporin A v krystalickém dihydrátu a konformace jeho molekuly Lékové formy

33 Identifikace krystalické fáze v tobolce CsA Dimethylisorbid (DMI) uvažovaná komponenta do mikroemulze Nežádoucí krystalická fáze v tobolce Krystalický Cs A. DMI solvát Změna konformace molekuly CsA.DMI proti CsA.2H 2 O

34 Analýza kavit - screening solvátů cyklosporinů Struktura Cs A di-n-butylether solvátu Kavita je obklopena 6 molekulami Cs A Rozložení kavit v krystalové struktuře Vyplnění kavity molekulou di-n-butyletheru

35 Polymorfismus Cs A CsA monohydrát, prostorová grupa P CsA dihydrát P 4 1 CsA monohydrát bis(aceton) solvát P 4 1 CsA dimethylisosorbid P 2 1 CsA di-n-butylether solvát P 2 1 CsA tetrahydrofuran solvát P 2 1 CsA ( )-n-butyl-laktát P 2 1 cyklosporinové klatráty cyklosporinové klatráty Dva konformační typy skeletu Cs A

36 Polymorfismus Cs A Cs A. 2H2O Cs A. dimethylisosorbid Konformace Cs A v krystalickém dihydrátu (vlevo) a v krystalickém dimethylisosorbidu (vpravo)

37 Polymorfismus Cs E Me Skelet Cs E Srovnání skeletů Cs A a Cs E CsE monohydrát bis(2-butanol) solvát PG P 2 1 CsE monohydrát aceton solvát P 2 1 cyklosporinové klatráty CsE ( )-n-butyl-laktát P 2 1 Imunosupresivita Cs E je ve srovnání s Cs A asi 20%

38 Přístup k polymorfismu cyklosporinů molekuly solventu obsazují cyklosporinové kavity Kavita ve struktuře Cs E monohydrátu aceton solvátu

39 Vznik kavit stanovení pozice malého solventu vedle velké organické molekuly na mapě elektronové hustoty (např. Cs A má 85 non-h atomů; di-n-butylether 9 non-h atomů) Cs A di-n-butylether solvát, hydrofóbní povrch CsA Kavita ve struktuře Cs A di-n-butylether solvátu je obklopena 6 molekulami Cs A

40 Lokalizace solventu v kavitě výpočet diferenční mapy elektronové hustoty pouze pro předpokládanou oblast lokalizace solventu (kavitu) Lokalizace di-n-butyletheru v kavitě, P 21/c (jasný případ)

41 Lokalizace solventu v kavitě Lokalizace dimethylisosorbidu v kavitě, P 21/c (zapeklitější případ)

42 Velikost kavity a její tvar je výsledkem experimentálního stanovení rozložení elektronové hustoty a nikoliv modelování Řez kavitou v Cs A di-n-butylether solvátu tvořenou VdW sférami atomů Cs A, intenzita modré barvy značí stupeň hydrofobicity

43 Rozložení kavit v krystalové struktuře a vyplňování kavit molekulami solventů Rozložení kavit ve struktuře CsA di-n-butylether solvátu prostorová grupa P 2 1, Z=2 Skutečný počet non H-atomů solventu v kavitě: 9 atomů Teoretická kapacita kavity (pro pakovací koeficient 19,4 pro CSD): 17 atomů Teoretická kapacita kavity (pro pakovací koeficient 21,15 pro Cs): 9 atomů

44 Cyklosporinové klatráty vyplňování kavit molekulami solventů CsA.H2O CsA.2H2O CsA. H2O CsA. dime CsA.di-n Bu CsA. di-n Bu CsA.butyl bis(aceton) isosorbid ether(150k) ether(293k) laktát Buňka V (Å 3 ) Všech non-h atomů v buňce Atomů solventu v kavitách buňky (341-4*85) = 1 (373-4*85) = 33 (366-4*85) = 26 (194-2*85) = 24 (187-2*85) = 17 (196-2*85) = 26 (188-2*85) = 18 Atomů v kavitě teor. pro Atomů v kavitě teor. pro 19.4 Realita atomů solventu 1/4 33/4 = 8 32/4 = 8 67/4 = 17 26/4 = 7 60/4 = 15 24/2 = 12 42/2 = 21 17/2 = 9 34/2 = 17 26/2 = 13 43/2 = 21 18/2 = 9 35/2 = Průměrný pakovaci koeficient pro cyklosporiny ( )/6=21.15

45 Závěr Polymorfní systémy jsou z hlediska farmaceutického vývoje buď prakticky důležité nebo teoreticky zajímavé Pro rozlišení polymorfů od jedné chemické entity může být užita celá plejáda analytických technik pro identifikaci a stanovení polymorfů vedle sebe Obejití problému polymorfismu spočívá ve výběru jiné pevné fyzikální nebo chemické formy aktivní molekuly Je třeba rozlišovat čistý polymorfismus a všechny pevné formy aktivní molekuly