Martina Urbanová, Ivana Šeděnková, Jiří Brus. Polymorfismus farmaceutických ingrediencí, 13. C CP-MAS NMR, 19 F MAS NMR a faktorová analýza

Rozměr: px

Začít zobrazení ze stránky:

Download "Martina Urbanová, Ivana Šeděnková, Jiří Brus. Polymorfismus farmaceutických ingrediencí, 13. C CP-MAS NMR, 19 F MAS NMR a faktorová analýza"

Alžběta Kašparová
před 5 lety
Počet zobrazení:

1 Martina Urbanová, Ivana Šeděnková, Jiří Brus Polymorfismus farmaceutických ingrediencí, 13 C CP-MAS NMR, F MAS NMR a faktorová analýza

2 Proč studovat polymorfismus ve farmacii? Důvody studia polymorfismu: hlavně kvůli nekontrolovatelným polymorfním (fázovým) přechodům v některých procesech výroby léčiva může dojít k nežádoucímu polymorfnímu přechodu finální krystalizace (homogenizace, vlhká granulace, tabletace.) monitorování a dokladování polymorfní čistoty léčiv vyžadují regulační autority (SÚKL,FDA.) - nežádoucí polymorf je klasifikován jako fázová nečistota nežádoucí polymorf má jiný farmakokinetický profil (rozpouštěcí rychlost) v limitním případě může být neaktivní, resp. méně aktivní (zdraví poškozující???)

3 farmakokinetika - farmakodynamika biodostupnost rozpustnost / pro farmaceutické aplikace je důležité, aby léčivé látky a léčivé přípravky byly dobře a rychle rozpustné ve vodě a měly dobrou permeabilitu (schopnost průchodu biologickými membránami). To jsou základní předpoklady rychlé absorpce léčivé látky do krevního oběhu. polymorfy mají rozdílné vlastnosti rozpouštění

4 farmakokinetika - farmakodynamika polymorfů Vyšší rozpouštěcí rychlost amorfních forem (rychlejší nástup účinku, lepší biodostupnost) Disoluční profil amorfního a krystalického indomethacinu (Fukuoka E etal:pharmacobio-dynamics 9, S5 (86)).

5 farmakokinetika - farmakodynamika polymorfů Ritonavir inhibitor HIV - proteasy(norvir, Abbot Laboratories) v roce 96 uveden na trh v roce 98 zjištěn druhý polymorf v roce 99 přeformulování na novou lékovou formu (měkké želatinové kapsle + roztok)

Spektroskopie a polymorfismus léčivá látka 5-20 hm% excipienty (pomocné látky) 95-80 hm% 13 C CP/MAS

6 Spektroskopie a polymorfismus léčivá látka 5-20 hm% excipienty (pomocné látky) hm% 13 C CP/MAS NMR RTG pouze léčivá látka pouze léčivá látka tableta tableta ppm

7 Polymorfismus ve farmacii a F MAS NMR Cíl: Posoudit vypovídací schopnost F MAS NMR spekter pro rychlé a spolehlivé posouzení fázové čistoty a kvality farmaceutických produktů.

8 Polymorfismus ve farmacii a F MAS NMR látka obsahuje F F 100% přir.zastoupení 13 C 1,108% přir.zastoupení

9 Atorvastatin

10 Polymorfismus atorvastatinu patentováno 64 krystalických forem + 29 patentů na syntézu amorfní formy stabilní forma: atorvastatin vápenatý. 3H 2 O (forma I) Lipitor (Pfizer), originál expirace 36 měsíců (forma I) Torvacard (Zentiva) expirace 18měsíců (amorfní f.) Atorvastatin Actavis (Actavis) expirace 36 měsíců Atorvastatin Phab (Lek) expirace 24 měsíců Atorvastatin AV MED (Krka) expirace 18 měsíců Atorvastatin-Krka (Krka) expirace 24 měsíců Atorvastatin-Ratiopharm (Hoechst-Biotika) expirace 24 měsíců Atoris (Krka) expirace 24 měsíců Tulip (Lek) expirace 24 měsíců Triglyx (Ivax) expirace 24 měsíců (Hájková M., Kratochvíl B.: Atorvastatin nejprodávanější lék na světě. Chem. Listy102, (2008)).

11 F MAS NMR a atorvastatin F MAS NMR

12 Faktorová analýza a spektroskopie Y i n j 1 w V j ij S j Y i experimentální data S j subspektra V ij koeficienty w j - singulární hodnoty - singular value

13 Singular values FA: singulární hodnoty a F MAS NMR atorvastatinu Singular values F MAS NMR Subspectrum Y i n j 1 w V j ij S j

14 FA: subspektra a F MAS NMR atorvastatinu subspektra S 1 Atorvastatin F -0,14 S 2-0,12-0,10 Atorvastatin F , ,22 0,20 0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 S 3 Atorvastatin F ,06 0,04 0,02 S 4 Atorvastatin F

15 FA: subspektra a F MAS NMR atorvastatinu subspektra S 1 Atorvastatin F -0,14 S 2-0,12-0,10 Atorvastatin F atot8 F5 atot9 atot13 atot3 ato5 F3 0,02 F V4 F1 F2 ato2 F4 atot11 atot12 atot14 atot18 ato F V 3 atotz4 atot15 atot10 ato8 ato6 atot1 0,22 0,20 0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 S 3 Atorvastatin F ,06 0,04 0,02 S 4 Atorvastatin F

16 FA: korelace V koeficientů F MAS NMR atorvastatinu 0.6 FI, FV A6 FV A4 A6 A4 F V4 - FI,, A1 A0 A3 FX,, A1 A0 A3 A2 FX, - A2 A5 A F V 3

17 Absorbance Spektroskopie a polymorfismus atorvastatinu F MAS NMR 13 C CP/MAS NMR RTG 1.0 FTIR , Wavenumbers, cm 1

18 FA: subspektra a 13 C MAS NMR atorvastatinu subspektra 0,08 S 1 Atorvastatin 13 C 0,06 0,04 S 2 Atorvastatin 13 C 0, , , , ,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02-0,10 S 3 Atorvastatin 13 C ,06 0,04 0,02-0,10 S 4 Atorvastatin 13 C

19 FA: subspektra a 13 C MAS NMR atorvastatinu subspektra 0,08 S 1 Atorvastatin 13 C 0,06 0,04 S 2 Atorvastatin 13 C atot1 ato6 atot10 ato8 atot14 F4 atot15 ato1 atotz4 atot18 F3 0,02-0,10 13 C V4-0.1 F2 F1 ato2 AtoT11 atot12 ato , atot9 atot3 F5 atot13 atot C V 3 0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02-0,10 S 3 Atorvastatin 13 C ,06 0,04 0,02-0,10 S 4 Atorvastatin 13 C

20 13 C V 3 FA: korelace 13 C V 4 vs F V 4 atot8 F5 atot9 atot13 F V4 - - F2 F1 atot3 ato2 F4 atot11 atot12 atot14 atot18 ato1 atotz4 atot15 atot10 ato8 ato6 atot1 ato5 F3 AtoT8 F5 AtoT13 AtoT9 AtoT3 y=-0,011-0,959x R 2 =0, F V 3 F V4 Ato2 AtoT11 AtoT12 F4 AtoT14 AtoT18 Ato atot13 atot8 F5 atot9 atot3 atot AtoTZ4 AtoT15 AtoT10 Ato8 Ato6 AtoT1 13 C V4 0.1 F2 F1 AtoT11 ato2 atotz4 atot15 ato1 atot18 atot14 F4 ato5 F C V 4 ato8 atot ato6 atot

21 FA: 13 C V 4 vs F V 4 ; RTG V 7 vs F V 4 ; FTIR V 4 vs F V 4 AtoT8 F5 AtoT13 AtoT9 AtoT3 y=-0,011-0,959x R 2 =0,927 AtoT8 F5 AtoT9 AtoT13 AtoT3 y=-0,038-0,924x R 2 =0,820 F V4 Ato2 AtoT11 AtoT12 F4 AtoT14 AtoT18 Ato1 F V4 AtoT12 Ato2 AtoT11 F4 AtoT14 AtoT18 Ato1 - AtoTZ4 AtoT15 AtoT10 Ato8 Ato6 - AtoT15 AtoTZ4 Ato8 Ato6 AtoT10 - AtoT1 - AtoT C V 4 RTG V 7 AtoT8 F5 AtoT9 AtoT13 AtoT3 y=-8-1,006x R 2 =0,872 F V4 AtoT11 AtoT12 F4 Ato2 AtoT14 AtoT18 Ato1 - AtoTZ4 AtoT15 Ato8 AtoT10 Ato6 - AtoT FTIR V 4

22 F V 3 FA: reálné vzorky Ato+excipient atot8 F5 atot9 atot13 F V4 ato - - y=-1+0,979x R 2 =0,957 atot13 atot9 F5 atot8 atot18 ato1 atot14 atot11 F ato2 ato5 F3 F1F2 F V 4 ato + excipient ato6 ato8 atot10 TZ4 F V F1 F2 Ato F V 3 ato2 atot11 atot14 F4 atot18 ato1 TZ4 ato8 atot10 ato6 F3 ato5 atot8 F5 atot9 atot13 atot3 ato5 F3 F V4 F1 F2 ato2 F4 atot11 atot12 atot14 atot18 ato1 - atotz4 atot15 atot10 ato8 ato6 - atot

23 Místa možných strukturních změn v molekule 0,08 0,07 0,06 Ato - 13 C S 1 0,05 0,04 0,03 0,02 H 3 C CH 3 0,01 NH O N OH OH OH O F 0,08 0,06 0,04 0,02 Ato - 13 C S

24 F MAS NMR a atorvastatin solid dispersion

25 F MAS NMR a atorvastatin solid dispersion F10 F F5 F2 F1 F3 F4 F8 F7 F9 FI` FI 6 S 1 ( F MAS NMR) S 2 ( F MAS NMR) F F V ato3 ato6 ato8 atot1 atot11 atot15 ato4 ato1 atot14 atot18 atot12 ato2 atot3 atot13 atot8 atot F V 1 FX' S ( F MAS NMR) S 4 ( F MAS NMR) 5-4 F V F10 F11 atot11 F7 F4 F2 F1 F5F F3 F8 F9 ato3 ato6 atot1 ato4 ato8 atot15 atot18 ato1 atot14 ato2 atot12 atot9 atot13 atot8 atot F V 1 FI FI' FX' S ( F MAS NMR) S 5 ( F MAS NMR)

26 F MAS NMR a atorvastatin solid dispersion 0.3 FI FI FX FX 0.1 V V V3 0.6

27 Závěr Na základě statického zpracování (pomocí faktorové analýzy) databáze 13 C a F MAS NMR spekter byly nalezeny korelace mezi F a 13 C MAS NMR spektry. Z rychle získaných F spekter lze získat obdobnou informaci jako z časově náročných 13 C spekter a lze také určit místa strukturních změn v molekule. změny popsané v subspektrech S 4 pro 13 C CP / MAS NMR a F MAS NMR jsou v dobré shodě, což potvrzují vzájemná korelace V 4 koeficientů. byly nalezeny korelace i mezi RTG, FTIR a NMR daty, mírné odchylky jsou dány tím, že každá metoda poskytuje jiné strukturní informace.

28 Využití F MAS NMR pro charakterizaci strukturně neuspořádaných systémů Ivana Šeděnková Jiří Brus Hana Brusová Tereza Sombati

Podobné dokumenty

Pevná fáze ve farmacii

Pevná fáze ve farmacii Úvod - Jaké jsou hlavní technologické operace při výrobě léčivých přípravků? - Co je to API, excipient, léčivý přípravek, enkapsulace? - Proč se provádí mokrá granulace? - Jaké hlavní normy se vztahují