OPVK CZ.1.07/2.2.00/

Transkript

1 OPVK CZ.1.07/2.2.00/

2 Základní principy vývoje nových léčiv OCH/ZPVNL Mgr. Radim Nencka, Ph.D. ZS 2012/2013

3 Molekulární interakce SAR

4 Možné interakce jednotlivých funkčních skupin 1. Interakce alkoholů a fenolů 2. Interakce aromatických systemů 3. Interakce alkenů 4. Interakce ketonů a aldehydů 5. Interakce amínů

5 Možné interakce jednotlivých funkčních skupin 6. Interakce amidů Velmi často se vyskytují peptidová vazba O - Vodíková vazba HBA HBA - 2 volné elektronové páry až 2 vodíkové vazby N Není HBA volný elektronový pár v konjugaci s karbonylem Primární a sekundární HBD sekundarní velmi časté - peptidy

6 6. Interakce amidů Je interakce nezbytná? mnoho možných náhrad Díky bráněné rotaci ne všechny vhodné

7 6. Interakce amidů Je interakce nezbytná mnoho možných náhrad Díky bráněné rotaci ne všechny vhodné Ketony a sekundární a terciární aminy mohou rotovat

8 6. Interakce amidů Je interakce nezbytná mnoho možných náhrad Díky bráněné rotaci ne všechny vhodné Ketony a sekundární a terciární aminy mohou rotovat Karboxylové kyseliny a primární aminy ztráta jedné skupiny

9 6. Interakce amidů Je interakce nezbytná mnoho možných náhrad Díky bráněné rotaci ne všechny vhodné Alkeny jsou vhodné, protože jejich vazba nemůže rotovat jsou stejně jako amidy rovinné není HBA ani HBD

10 Glu 286 Iso 360 Imatinib Glivec His 361 PDB ID: 1IEP

11 Glu 286 Iso 360 Imatinib Gleevec His 361

12 6. Interakce amidů Laktamy cyklické amidy pokud je kruh malý pnutí může vytvářet kovalentní vazbu s cílem β-laktamová antibiotika

13 7. Interakce kvarterních amoniových solí S karboxylaty iontový vztah S karbonylem ion dipólová interakce S aromáty ion indukovaný dipól S HBA silný donor vodíkové vazby - pouze R 3 NH +

14 S aromáty ion indukovaný dipól Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44,

15 S aromáty ion indukovaný dipól Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44,

16 S aromáty ion indukovaný dipól POZOR NA DESOLVATACI! Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44,

17 S karboxylaty iontový vztah S aromáty ion indukovaný dipól Vazba acetylcholinu na ChoX protein - Sinorhizobium meliloti Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44,

18 7. Interakce kvarterních amoniových solí Ověření interakce: Viz předchozí t-butyl Syntéza derivátů s terciálním aminem místo amoniové soli nebo lépe sekundární amid nemůže být protonován

19 8. Interakce karboxylových kyselin HBA i HBD vodíková vazba Muže tvořit karboxylový ion ion-ion interakce, iondipol interakce, silná vodíková vazba (HBA) dobrý ligand pro Zn 2+ ionty Ověření interakce: Nemůžou ionizovat není iontová vazba Alkohol jestli je karbonyl zapojený do interakce H-vazbou Ester a keton jestli je zapojen hydroxyl

20 9. Interakce esterů Pouze HBA - vodíková vazba Ověření interakce: Ether - většinou vyžaduje úplnou syntézu Hydrolýza in vivo esterasy Problém krátký poločas in vivo Některé stericky bráněné nebo elektronově bohaté mohou přežít metabolismus Využití PROLÉČIVA lepší vstřebávání z GIT

21 10. Alkylhalogenidy Cl, Br, I - jsou chemicky reaktivní Odstupující skupiny nukleofilní substituce kovalentní vazba Neselektivní přestože reaktivita se dá ovlivnit omezeno na rakovinu dusíkaté yperity Alkylace guaninu na 7

22 10. Alkylhalogenidy Alkylfluoridy nejsou alkylační činidly F používá se jako náhrada za H podobná velikost ochrana proti metabolické deaktivaci C-F vazba je velmi stabilní Často se vyskytuje CF 3

23 10. Alkylhalogenidy Curr Drug Targets 2010, 11(3):

24

25 11. Arylhalogenidy EWG může mít vliv na vazbu aromatických kruhů - hydrofobní interakce Halogenová vazba Vodíková vazba výrazně slabší než pro O, N Halogenové anionty silně HBA Halogenová vazba halogen bonding Pro halogeny těžší než F v reálu Aryl nebo EWG alkyl Anizotropie elektronové distribuce částečný záporný náboj není rovnoměrně rozdělen tvoří obvodový pás a nechává kladný electrostatický potenciál lokalizovaný na hrotu Pozitivní s-hole v elektrostatickém potenciálu

26 Halogenová vazba

27 Halogenová vazba Vzniká mezi halogenem a elektronově bohatým atomem podobné jako HBA Stejně jako vodíková vazba je i halogenová vazba silně orientována a většinou uzavírá úhel s vazbou C-X Vzdálenost je kratší než van der Waalsovský poloměr 3.30 Å pro Cl..N, 3.40 Å pro Br..N, 3.53 Å pro I..N, 3.27 Å pro Cl..O, 3.37 Å pro Br..O, 3.50 Å pro I..O, 3.55 Å pro Cl..S, 3.65 Å Br..S a 3.78 Å pro I..S Síla vazby je tím větší čim silněji elektronegativní je atom, na který je halogen vázaný C(sp) X > C(sp 2 ) X > C(sp 3 ) X I > Br > Cl

28 12. Interakce thiolů Velmi dobrý ligand pro zinečnaté ionty (i další) Inhibitory enzymů, které mají Zn 2+ jako kofaktor Ověření interakce záměna za hydroxyl mnohem slabší interakce se Zn 13. Interakce etherů Vodiková vazba pouze HBA Ověření H-vazby zvětšováním substituentu sterické bránění H-vazby Záměna za CH 2 měl by znatelně snížit afinitu

29 14. Interakce ostatních funkčních skupin V lečivých látkách mnoho dalších funkčních skupin Vliv na elektronové vlastnosti látek nitril, nitro skupina Vliv na tvar nebo konformaci alkiny

30 15. Interakce heterocyklů Velká diversita heterocyklů Prevalentní jsou dusikaté heterocykly Jak hydrofobní interakce a van der Waalsovy síly (skelet) Tak vodíkové můstky a iontové interakce (heteroatomy) Vodíková vazba orientace orientace heterocyklu rozhoduje zda k ní dojde Adenin HBA + HBD 3+3 Důležitá - tautomerie heterocyklů