Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls153805/2011

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls153805/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Fludarabin Ebewe 25 mg/ml koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna 2 ml lahvička obsahuje fludarabini phosphas 50 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu injekčního nebo infuzního roztoku Čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) B-buněčného typu u pacientů, kteří mají dostatečnou rezervu kostní dřeně. Léčba přípravkem Fludarabin Ebewe v první linii by měla být zahájena pouze u pacientů v pokročilém stádiu choroby, tj. Rai III/IV (Binet C) nebo Rai I/II (Binet A/B), kteří mají doprovodné symptomy nebo známky progredujícího onemocnění. 4.2 Dávkování a způsob podání Fludarabin Ebewe musí být podáván pod dohledem kvalifikovaného lékaře se zkušenostmi s protinádorovou terapií. Důrazně se doporučuje podávat Fludarabin Ebewe výhradně intravenózně. Nevyskytl se žádný případ, při kterém by paravenózní podání přípravku Fludarabin Ebewe vedlo k závažným místním nežádoucím účinkům. Nicméně neúmyslnému paravenóznímu podání je nutno se vyhnout. Dospělí Doporučená dávka přípravku Fludarabin Ebewe je 25 mg/m² tělesného povrchu podávaná intravenózně denně po dobu 5 po sobě následujících dnů (= jeden cyklus) každých 28 dnů. Potřebná dávka (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Případně lze potřebnou dávku naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podat jako infuzi během přibližně 30 minut (viz také bod 6.6). Optimální délka léčby nebyla přesně stanovena. Délka léčby závisí na úspěšnosti léčby a na snášenlivosti přípravku. Doporučuje se podávat Fludarabin Ebewe až do dosažení optimální odpovědi na léčbu (obvykle po 6 cyklech), pak by měla být léčba přerušena. 1/12

2 Pacienti s poruchou funkce jater Nejsou známy žádné údaje o užití přípravku Fludarabin Ebewe u pacientů s jaterním poškozením. U této skupiny pacientů je možné podat Fludarabin Ebewe s opatrností a pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Tito pacienti by měli být pečlivé sledováni z hlediska nadměrné toxicity a dávkování by mělo být adekvátně upraveno nebo přípravek vysazen. Viz také bod 4.4. Pacienti s poruchou funkce ledvin Celková tělesná clearance hlavního plazmatického metabolitu 2F-ara-A koreluje s clearance kreatininu, což ukazuje na význam renální exkrece pro vyloučení látky z organismu. U pacientů se sníženou funkcí ledvin byla prokázána zvýšená celková expozice organismu (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené klinické údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). U pacientů s klinickým podezřením na sníženou funkci ledvin nebo u nemocných nad 70 let věku se proto doporučuje sledování clearance kreatininu. Jeli tato hodnota mezi 30 až 70 ml/min, dávka musí být snížena až o 50% a je nutné často kontrolovat hematologické hodnoty k zachycení toxicity léku. Léčba přípravkem Fludarabin Ebewe je kontraindikována, je-li clearance kreatininu < 30 ml/min. Děti a dospívající Fludarabin Ebewe se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti. Starší pacienti O použití fludarabin-fosfátu u starších lidí (> 75 let) existují pouze omezené údaje, při použití fludarabin-fosfátu u těchto pacientů je nutná opatrnost (viz bod 4.4). 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku, Snížená funkce ledvin při clearance kreatininu < 30 ml/min, Dekompenzovaná hemolytická anémie, Kojení 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Neurotoxicita Ve studiích zaměřených na stanovení dávek bylo u pacientů s akutní leukemií podávání vysokých dávek intravenózního fludarabin-fosfátu spojeno s těžkými neurologickými účinky, včetně oslepnutí, kómatu a úmrtí. Symptomy se objevily po 21 až 60 dnech po poslední dávce. K tomuto silnému toxickému účinku na centrální nervový systém došlo u 36 % nemocných léčených intravenózně s dávkami přibližně 4x vyššími (96 mg/m 2 /den po dobu 5-7 dnů), než jsou dávky doporučené pro léčbu chronické lymfatické leukémie (CLL). U pacientů léčených dávkami v rozmezí doporučeném pro léčbu CLL se tyto těžké příznaky toxicity pro centrální nervový systém vyskytly vzácně (kóma, křeče a agitovanost) nebo méně často (zmatenost). Pacienti musí být pečlivě pozorováni z hlediska možných známek neurologických nežádoucích účinků. Vliv dlouhodobého podávání fludarabin-fosfátu na centrální nervový systém není znám. Pacienti však snášeli doporučené dávky, v několika studiích dokonce relativně dlouhou dobu (až 26 léčebných cyklů). Po uvedení na trh byl hlášen výskyt neurotoxicity dříve nebo později než v klinických studiích. 2/12

3 Špatný zdravotní stav Pacientům ve špatném zdravotním stavu je třeba podávat fludarabin-fosfát s velkou opatrností a po pečlivém zvážení očekávaného přínosu léčby a jejích rizik. To se týká zejména pacientů se závažným postižením funkce kostní dřeně (trombocytopenie, anémie a/nebo granulocytopenie), pacientů s poruchou imunity nebo pacientů, kteří mají v anamnéze oportunní infekci. Jaterní poškození U pacientů s jaterním poškozením by měl být fludarabin-fosfát používán s opatrností, jelikož může toxicky působit na játra. Fludarabin-fosfát by měl být používán pouze tehdy, převažuje-li očekávaný přínos léčby jakékoliv možné riziko. Tito pacienti by měli být pečlivé sledováni pro nadměrnou toxicitu a dávkování by mělo být adekvátně upraveno nebo přípravek vysazen. Viz také bod 4.2. Poškození ledvin Celková tělesná clearance hlavního plasmatického metabolitu 2-F-ara-A vykazuje korelaci s clearance kreatininu, což ukazuje na důležitost renální exkrece při eliminaci sloučeniny. Pacienti se zhoršenou funkcí ledvin vykazovali zvýšenou celkovou tělesnou expozici (AUC 2F-ara-A). Doposud jsou k dispozici pouze omezené údaje o pacientech se sníženou funkcí ledvin (clearance kreatininu pod 70 ml/min). Fludarabin-fosfát se pacientům s nedostatečností ledvin musí podávat opatrně. U pacientů se středně těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu mezi 30 a 70 ml/min) je nutno dávku snížit až o 50 % a pacienta je nutno pečlivě sledovat (viz bod 4.2). Léčba fosfátem fludarabinu je kontraindikována, pokud je clearance kreatininu < 30 ml/min (viz bod 4.3). Myelosuprese U pacientů léčených fludarabin-fosfátem byl zaznamenán těžký útlum kostní dřeně, výrazná anémie, trombocytopenie a neutropenie. V nitrožilní studii fáze I u pacientů se solidními tumory byla průměrná doba do výskytu nejnižšího počtu granulocytů 13 dní (rozmezí 3-25 dnů) a trombocytů 16 dní (rozmezí 2-32 dní). Většina pacientů však měla hematologickou poruchu přítomnu již na začátku, buď v důsledku choroby nebo předchozí myelosupresivní léčby. Lze pozorovat kumulativní myelosupresi. Přestože chemoterapií indukovaná myelosuprese je často reverzibilní, podávání fludarabin-fosfátu vyžaduje pečlivé hematologické monitorování. Fludarabin-fosfát je silná protinádorová látka s potenciálně významnými nežádoucími toxickými účinky. Pacienti, kteří se podrobují léčbě, by měli být pečlivě pozorováni z hlediska hematologické i nehematologické toxicity. Doporučuje se pravidelně sledovat periferní krevní obraz, aby byl včas zachycen rozvoj anémie, neutropenie a trombocytopenie. U dospělých pacientů bylo hlášeno několik případů trilineární hypoplázie kostní dřeně nebo aplázie vyvolávající pancytopenii, někdy vedoucí k úmrtí. Délka trvání klinicky signifikantní cytopenie v popsaných případech se pohybovala od 2 měsíců do přibližně 1 roku. Tyto epizody se vyskytly u již léčených i dříve neléčených pacientů. Stejně jako u jiných cytotoxických látek, je třeba opatrnosti při podávání fludarabin-fosfátu, jestliže se uvažuje o odběru hematopoetických kmenových buněk. Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí Reakce štěpu proti hostiteli spojená s transfuzí (reakce imunokompententních lymfocytů podaných transfuzí vůči hostiteli) byla pozorována u pacientů léčených fludarabin-fosfátem, kteří dostali transfuzi neozářené krve. U vysokého počtu pacientů bylo toto onemocnění fatální. K minimalizaci rizika s transfuzí související reakcí štěpu proti hostiteli, je proto nutné, aby pacienti, u kterých probíhá nebo právě proběhla léčba fludarabin-fosfátem a kteří potřebují krevní transfuzi, dostali pouze ozářenou krev. Karcinom kůže U některých pacientů bylo během nebo po léčbě fludarabin-fosfátem hlášeno zhoršení nebo recidiva již existujících kožních karcinomatózních lézí nebo přímo ke vzniku karcinomu kůže. 3/12

4 Syndrom rozpadu nádoru U nemocných s CLL s velkými nádorovými masami byl popsán syndrom s příznaky rozpadu nádoru (tumor lysis syndrome).vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu fludarabin-fosfátem může nastat již během prvního týdne, je u pacientů s rizikem této komplikace nutno podniknout preventivní opatření. Autoimunitní poruchy Během léčby nebo po léčbě fludarabin-fosfátem byly popsány život ohrožující, někdy fatální, autoimunní projevy (např. autoimunní hemolytická anémie, autoimunní trombocytopenie, trombocytopenická purpura, pemfigus, Evansův syndrom), a to bez ohledu na předchozí anamnézu autoimunních procesů nebo na hodnoty Coombsova testu. U většiny pacientů, u kterých se rozvinula hemolytická anémie a kteří znovu podstoupili léčbu fludarabin-fosfátem, se hemolytický proces opakoval. Pacienti, kteří jsou léčeni fludarabin-fosfátem, by měli být pečlivě monitorováni z hlediska projevů hemolýzy. Pacienti léčení fludarabin-fosfátem musí být pečlivě sledováni z hlediska projevů autoimunní hemolytické anémie (pokles hemoglobinu spojený s hemolýzou a pozitivním Coombsovým testem). Pokud dojde k hemolýze, doporučuje se léčbu fludarabin-fosfátem přerušit. Nejobvyklejším léčebným opatřením při autoimunní hemolytické anémii je transfuze krve (ozářené, viz výše) a adrenokortikoidní léčba. Starší pacienti Jelikož ohledně používání fludarabin-fosfátu u starších osob (> 75 let) jsou k dispozici omezené údaje, je nutná při podávání fosfátu fludarabinu těmto pacientům opatrnost. U pacientů ve věku 65 let a starších je nutno před zahájením léčby změřit clearance kreatininu, viz Poškození ledvin a bod 4.2 Děti a dospívající Nejsou dostupné údaje o použití fludarabin-fosfátu u dětí. Proto se léčba fludarabin-fosfátem u dětí nedoporučuje. Těhotenství Fludarabin-fosfát se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné (např. život ohrožující situace, není k dispozici jiná bezpečnější léčba bez ohrožujícího terapeutického přínosu, léčba je nezbytná). Přípravek má potenciál způsobit poškození plodu (viz bod 4.6 a 5.3). Předepisující lékař smí použít fludarabin pouze tehdy, pokud potenciální přínosy odůvodňují potenciální rizika pro plod. Během léčby fludarabin-fosfátem nesmí ženy otěhotnět. Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod. Antikoncepce Ženy v plodném věku či plodní muži musí používat účinnou antikoncepční metodu během léčby a ještě nejméně 6 měsíců po jejím ukončení (viz bod 4.6). Vakcinace Během léčby a po léčbě fludarabin-fosfátem je třeba se vyvarovat očkování živou vakcínou. Možnost následné léčby po iniciální léčbě fludarabinem Přechod z úvodní léčby fludarabin-fosfátem na chlorambucil, u pacientů neodpovídajících na fludarabinfosfát, se nedoporučuje, protože u většiny pacientů rezistentních na fludarabin-fosfát byla prokázána i rezistence na chlorambucil. 4/12

5 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při klinickém hodnocení intravenózní kombinace fludarabin-fosfátu s pentostatinem (deoxykoformycinem) v léčbě refrakterní chronické lymfatické leukemie (CLL) byl pozorován nepřijatelně vysoký výskyt fatální pulmonální toxicity. Proto se nedoporučuje kombinovat fludarabinfosfát s pentostatinem. Dipyridamol a jiné inhibitory vychytávání adenosinu mohou snižovat terapeutickou účinnost fludarabin-fosfátu. U pacientů s CLL a AML (akutní myeloidní leukemie) byla při kombinované léčbě fludarabin-fosfátem a Ara-C pozorována farmakokinetická léková interakce. Klinické studie a experimenty in vitro prokázaly, že během podávání fludarabin-fosfátu v kombinaci s cytarabinem se v leukemických buňkách zvýšily maximální koncentrace a intracelulární expozice Ara-CTP (aktivní metabolit cytarabinu). Plazmatické koncentrace Ara-C a rychlost eliminace Ara-CTP nebyly ovlivněny. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Předklinické údaje získané u potkanů prokázaly přechod fludarabinu a/anebo jeho metabolitů placentou. Výsledky studií embryonální toxicity po intravenózním podávání fludarabinu u potkanů a králíků ukázaly na letální a teratogenní potenciál na plod již při terapeutických dávkách (viz bod 5.3). O používání fludarabinu u těhotných žen v prvním trimestru existují pouze velmi omezené údaje. Fludarabin se nemá používat v těhotenství, pokud to není jednoznačně nezbytné (např. život ohrožující situace, není k dispozici jiná bezpečnější léčba bez ohrožujícího terapeutického přínosu, léčba je nezbytná) Fludarabin má potenciál způsobit poškození plodu. Předepisující lékař smí použít fludarabin pouze tehdy, pokud potenciální přínosy odůvodňují potenciální rizika pro plod. Ženy ve fertilním věku musí být informovány o možném riziku pro plod. Jak sexuálně aktivní muži, tak ženy v plodném věku musí během léčby a alespoň 6 měsíců po ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se fludarabin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka. Z předklinických údajů jsou však důkazy, že fludarabin-fosfát anebo jeho metabolity mohou přestupovat z krve matek do mléka. Vzhledem k potenciálu pro vznik závažných nežádoucích účinků na fludarabin u kojených dětí je fludarabin u kojících matek kontraindikován (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie posuzující vliv léčby na schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje nebyly prováděny. Avšak fludarabin-fosfát může snižovat schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože byla pozorována např. únava, slabost, poruchy vidění, zmatenost, agitovanost a záchvaty křečí. 5/12

6 4.8 Nežádoucí účinky Na základě zkušeností s použitím fludarabinu mezi nejčastější nežádoucí účinky patří myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie a anémie), infekce včetně pneumonie, kašel, horečka, únava, slabost, nauzea, zvracení a průjem. Mezi další často hlášené účinky patří zimnice, otok, malátnost, periferní neuropatie, poruchy zraku, anorexie, mukositida, stomatitida a kožní vyrážky. U pacientů léčených fludarabinem se vyskytly závažné oportunní infekce. Následkem těžkých nežádoucích účinků došlo rovněž k úmrtím. Následující tabulka uvádí nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů (MedDRA). Uváděné četnosti výskytu jsou založeny na údajích z klinických studií bez ohledu na příčinnou souvislost s fludarabinem. Vzácné nežádoucí účinky byly většinou hlášeny po uvedení na trh. Třída orgánových systémů dle MedDRA Infekce infestace Neoplazmy benigní, maligní a a nespecifikovan é (včetně cyst a polypů) Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté 1/10 Infekce / oportunní infekce (jako reaktivace latentního viru, např. progresivní multifokální leukoencefalopat ie, virus herpes zoster, Epstein- Barrové), pneumonie virus Neutropenie, anémie, trombocytopenie Časté 1/100 až < 1/10 Myelodysplastic ký syndrom a akutní myeloidní leukémie (zejména spojená s předchozí, souběžnou či následnou léčbou alkylačními látkami, inhibitory topoizomerázy či ozařováním) Myelosuprese Méně časté 1/1000 až < 1/100 Vzácné 1/10000 až < 1/1000 Lymfoprolif erativní onemocnění (související s EB virem) Není známo 6/12

7 Třída orgánových systémů dle MedDRA Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až < 1/10 Méně časté 1/1000 až < 1/100 Autoimunitní onemocnění (včetně autoimunitní hemolytické anémie, Evansova syndromu, trombocytopenické purpury, získané hemofilie, pemfigu) Anorexie Syndrom nádorového rozpadu (včetně renálního selhání, metabolické acidózy, hyperkalémie, hypokalcémie, hyperurikémie, hematurie, urátové krystalurie, hyperfosfatémie) Periferní Zmatenost neuropatie Vzácné 1/10000 až < 1/1000 Kóma, záchvaty křečí, agitovanost Poruchy oka Poruchy vidění Slepota, optická neuritida, optická neuropatie Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy Poruchy jater a žlučových cest Kašel Zvracení, průjem, nauzea Stomatitida Plicní toxicita (včetně plicní fibrózy, pneumonitidy, dušnosti) Gastrointestinální krvácení, abnormální hladina pankreatických enzymů Abnormální hladina jaterních enzymů Srdeční selhání, arytmie Není známo Cerebrální krvácení Plicní krvácení 7/12

8 Třída orgánových systémů dle MedDRA Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté 1/10 Horečka, únava, slabost Časté 1/100 až < 1/10 Vyrážka Edém, mukositida, zimnice, malátnost Méně časté 1/1000 až < 1/100 Vzácné 1/10000 až < 1/1000 Rakovina kůže, epidermáln í toxická nekrolýza (Lyellova typu), Stevens- Johnsonův syndrom Není známo Hemoragick á cystitida Uveden je nejvhodnější termín MedDRA k popisu určitého nežádoucího účinku. Symptomy či související stavy nejsou uvedeny, ale je též nutné vzít je v úvahu. Terminologie nežádoucích účinků je založena na klasifikaci MedDRA verze V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny dle klesající závažnosti. 4.9 Předávkování Vysoké dávky fosfátu fludarabinu jsou spojovány s ireverzibilní toxicitou pro centrální nervový systém, která se vyznačuje pozdní slepotou, kómatem a smrtí. Vysoké dávky jsou rovněž spojeny s těžkou trombocytopenií a neutropenií v důsledku útlumu kostní dřeně. Na předávkování fosfátem fludarabinu není žádné antidotum. Léčba sestává z vysazení léku a z podpůrné léčby. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: cytostatika ATC kód: L01BB05 Fludarabin Ebewe obsahuje fludarabin-fosfát (2F-Ara-AMP), ve vodě rozpustný fluoridovaný analog nukleotidu antivirové látky vidarabinu (Ara-A, 9-β-D-arabinofuranosyladenin), který je relativně rezistentní vůči deaminaci adenosindeaminázou. Fludarabin-fosfát je rychle defosforylován na 2F-ara-A, který vstupuje do buněk a pak je fosforylován intracelulárně deoxycytidinkinázou na aktivní trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu α/δ a ε, DNA primázu a DNA ligázu, a tím inhibuje syntézu DNA. Dále dochází k částečné inhibici RNA polymerázy II a k následnému snížení syntézy proteinů. 8/12

9 Přestože některé aspekty mechanismu účinku 2F-ara-ATP jsou ještě nejasné, předpokládá se, že vlivy na syntézu DNA, RNA a proteinů v souhrnu přispívají k inhibici buněčného růstu, dominantním faktorem je přitom inhibice syntézy DNA. Studie in vitro navíc prokázaly, že expozice CLL lymfocytů 2F-ara-A vyvolává apoptózu s rozsáhlou fragmentací DNA. V klinické studii fáze III u pacientů s dříve neléčenou chronickou B lymfocytární leukemií bylo 195 pacientů léčeno fludarabinem a 199 pacientů chlorambucilem (40 mg/m 2 každé 4 týdny). Byla zaznamenána statisticky významně vyšší celková četnost remisí (61,1 % versus 37,6 %) a četnost kompletních odpovědí (19 % versus 3,4 %) po léčbě fludarabin-fosfátem v 1. linii ve srovnání s léčbou chlorambucilem. Doba trvání remise (19 měsíců versus 12,2 měsíců) a doba do progrese choroby (17 versus 13,2 měsíců) byla statisticky významně delší u léčby fludarabinem ve srovnání s chlorambucilem. Medián přežívání u pacientů v těchto dvou skupinách byl 56,1 měsíců při léčbě fludarabin-fosfátem a 55,1 měsíců při léčbě chlorambucilem, nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl. Výskyt toxických účinků byl srovnatelný (89,7 % u fludarabin-fosfátu a 89,9 % u chlorambucilu). Zatímco rozdíl ve výskytu hematologických toxicit nebyl u obou léčebných skupin statisticky významný, u pacientů léčených fludarabin-fosfátem byl významně vyšší počet pacientů s toxickými účinky na leukocyty (p = 0,0054) a na lymfocyty (p = 0,0240), než u pacientů s chlorambucilem. Výskyt nauzey, zvracení a průjmu byl významně nižší u pacientů s fludarabin-fosfátem (p < 0,0001, p < 0,0001 a p = 0,0489) než u pacientů léčených chlorambucilem. Také jaterní toxicita byla zaznamenána u významně nižšího počtu (p = 0,0487) pacientů ve skupině léčené fludarabin-fosfátem než ve skupině léčené chlorambucilem. Pacienti, kteří zpočátku odpovídají na fludarabin-fosfát, mají naději, že budou na monoterapii fludarabinfosfátem znovu odpovídat. Randomizovaná studie porovnávající léčbu fludarabin-fosfátem s kombinací cyklofosfamid, adriamycin a prednisolon (CAP) u 208 pacientů s CLL (ve stádiu Binet B nebo C) přinesla následující výsledky u podskupiny 103 pacientů, kteří byli již dříve léčeni: vyšší celkovou četnost odpovědí a četnost kompletních odpovědí při léčbě fludarabin-fosfátem ve srovnání s CAP (45 % oproti 26 % a 13 % oproti 6 %); doba trvání odpovědi a celková doba přežívání byly podobné u léčby fludarabin-fosfátem i CAP. Během sledované doby léčby 6 měsíců byl počet úmrtí 9 (fludarabin-fosfát) oproti 4 (CAP). Zpětné analýzy, ve kterých se použila data do 6 měsíců po začátku léčby, ukázaly v podskupině pacientů s již dříve léčeným stádiem Binet C rozdíl mezi křivkou přežívání pro fludarabin-fosfát a CAP ve prospěch CAP. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika fludarabinu (2F-ara-A) v plazmě a moči Farmakokinetické vlastnosti fludarabin-fosfátu byly studovány po intravenózním podání rychlé bolusové injekce a po rychlé a krátkodobé infuzi fludarabin-fosfátu (2F-ara-AMP) u pacientů s maligním onemocněním. 2F-ara-AMP je ve vodě rozpustné proléčivo, které se rychle a kvantitativně defosforyluje v lidském organismu na nukleosid fludarabinu (2F-ara-A). Po jednorázové infuzi 25 mg 2F-ara-AMP na m 2 tělesného povrchu onkologickým pacientům po dobu 30 minut dosáhl 2F-ara-A průměrné maximální koncentrace v plasmě 3,5-3,7 μm na konci infuze. Odpovídající hladiny 2F-ara-A po páté dávce ukazují na střední akumulaci s průměrnou maximální hladinou 4,4-4,8 μm na konci infuze. Během 5-denního léčebného cyklu spodní plazmatické hladiny 2F-ara-A stoupnou asi dvakrát. Akumulaci 2F-ara-A po několika léčebných cyklech lze vyloučit. Post-maximální hladiny klesají ve třech fázích, úvodní poločas je přibližně 5 minut, střední poločas je 1-2 hodiny a terminální poločas přibližně 20 hodin. 9/12

10 Srovnání výsledků farmakokinetiky 2F-ara-A mezi různými studiemi prokázalo střední celkovou plazmatickou clearance (CL) 79 ± 40 ml/min/m 2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) a střední distribuční objem (Vss) 83 ± 55 l/m 2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje svědčí o vysoké interindividuální variabilitě. Plazmatické hladiny 2Fara-A a plochy pod časovou křivkou plazmatických hladin se zvyšují lineárně s dávkou, zatímco poločasy, plazmatická clearance a distribuční objemy zůstávají konstantní, nezávislé na dávce, což ukazuje na lineární chování vzhledem k dávce. Výskyt neutropenie a změny hematokritu však ukazují, že cytotoxicita fludarabin-fosfátu snižuje hematopoezu způsobem závislým na dávce. 2F-ara-A je eliminován převážně renální exkrecí. Močí je vyloučeno 40-60% intravenózně podané dávky. Studie s vyvažováním přídavnou hmotností s 3 H-2F-ara-AMP u laboratorních zvířat prokázaly úplné vyloučení radioaktivně značené substance močí. Jiný metabolit, 2F-ara-hypoxantin, který představuje hlavní metabolit u psů, byl u lidí prokázán pouze v malém rozsahu. Jelikož u jedinců se sníženou funkcí ledvin je snížena celková tělesná clearance, je nutno snížit u těchto pacientů dávky. Studie in vitro s lidskými plazmatickými proteiny neprokázaly nijak výraznou tendenci 2F-ara-A vázat se na proteiny. Buněčná farmakokinetika fludarabin-trifosfátu 2F-ara-A je aktivně transportován do leukemických buněk, kde je refosforylován na monofosfát a následně na difosfát a trifosfát. Fludarabin-trifosfát, 2F-ara-ATP, je hlavním intracelulárním metabolitem a jediným známým metabolitem s cytotoxickou aktivitou. Nejvyšší hladiny 2F-ara-ATP v leukemických lymfocytech pacientů s CLL byly pozorovány přibližně za 4 hodiny po aplikaci a vykazovaly značné rozdíly s mediánem nejvyšší koncentrace přibližně 20 μm. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických buňkách byly vždy výrazně vyšší než maximální hodnoty 2F-ara-A v plazmě, což svědčí pro akumulaci látky v cílových buňkách. Inkubace leukemických lymfocytů in vitro prokázala lineární vztah mezi extracelulární expozicí 2F-ara-A (produkt koncentrace 2F-ara-A a doby inkubace) a intracelulárním zmnožením 2F-ara- ATP. Vyloučení 2F-ara-ATP z cílových buněk vykazuje střední hodnoty poločasu 15 a 23 hodin. Nebyla nalezena jednoznačná korelace mezi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinností léčby u onkologických pacientů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Studie akutní toxicity a studie toxicity po opakovaných dávkách ukázaly, že primárními cílovými orgány pro toxické účinky jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, gastrointestinální sliznice, ledviny a mužské pohlavní orgány. Ve vysokých dávkách byla pozorována neurotoxicita. Fludarabin-fosfát byl teratogenní u zvířat a vyvolával malformace skeletu a externí deformity v dávkách podobných či nižších než terapeutické dávky. Studie genotoxicity prokázaly, že fludarabin-fosfát byl negativní v testech mutace genů a testu dominantní letality u samců myší, ale vyvolával klastogenní účinky v testu neaktivovaných chromozomálních aberací na buňkách vaječníků čínského křečka a v in vivo mikronukleárním testu u myší. Vzhledem k mechanismu účinku a výsledků testů mutagenity se však u fludarabin-fosfátu předpokládá tumorigenní potenciál. Studie karcinogenity nebyly provedeny. 10/12

11 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Hydroxid sodný Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Léčivý přípravek se nesmí míchat s dalšími léčivými přípravky kromě těch, které jsou uvedeny v bodu Doba použitelnosti Přípravek v původním obalu před otevřením 3 roky Po naředění Chemická a fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána nejméně na dobu 28 dní při uchovávání v chladničce (2-8 C), je-li chráněn před světlem, a při pokojové teplotě (20-25 C) s ochranou před světlem i bez ní. Z mikrobiologického hlediska je nutné přípravek použít okamžitě. Jestliže není použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání před použitím na odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by neměly překročit 24 hodin při teplotě 2-8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Původní obal před otevřením Uchovávejte v chladničce (2-8 C). Uchovávání po naředění viz bod Druh obalu a velikost balení Lahvička z bezbarvého skla (typ I) s chlorobutylovou pryžovou zátkou pokrytou šedivým fluoropolymerem a s ochranným plastovým krytem (ONCO-SAFE) nebo bez něho. Velikosti balení: 1 lahvička, 5 lahviček, 10 lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním Ředění Potřebná dávka přípravku (vypočítaná podle povrchu těla pacienta) se natáhne do injekční stříkačky. Pro intravenózní bolusovou injekci se tato dávka dále zředí v 10 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Případně lze potřebnou dávku nataženou do stříkačky naředit ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podat infuzí během asi 30 minut. 11/12

12 Kontrola před použitím Použít se smí pouze čiré a bezbarvé roztoky prosté jakýchkoliv částic. Pokud má přípravek porušený vnitřní obal, nesmí se použít. Zacházení s přípravkem a jeho likvidace S fludarabin-fosfátem nesmějí pracovat těhotné ženy. Po dobu přípravy a manipulace s přípravkem je nutné dodržovat místní pravidla pro zacházení s cytotoxickými látkami. Veškerý potřísněný nebo nespotřebovaný materiál musí být spálen. Při přípravě roztoku a veškeré manipulaci s fludarabin-fosfátem je třeba opatrnosti. Pro případ náhodného kontaktu s přípravkem, např. při rozbití lahvičky nebo rozlití jejího obsahu, je nutné se chránit gumovými rukavicemi a ochrannými brýlemi. Dojde-li ke kontaktu roztoku s pokožkou nebo sliznicemi, musí být postižená oblast pečlivě omyta mýdlem a vodou. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG Mondseestr Unterach RAKOUSKO Tel.: +43/7665/ Fax: +43/7665/ office@ebewe.com 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/441/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /12