Chemie lé%iv Va&ková Dana

Transkript

1 Projekt P VK Z.1.07/1.1.07/ Podpora odborného vzd!lávání na st"edních #kolách MSK St"ední pr$myslová #kola chemická akademika Heyrovského a Gymnázium, strava, p"ísp!vková organizace St!edo"kolská strava-záb!eh tel.: skola@chemgym.cz hemie lé%iv Va&ková Dana Ur$eno pro obor Aplikovaná chemie v p!edm&tu hemie lé$iv Tento projekt je spolufinancován Evropsk#m sociálním fondem a státním rozpo$tem %eské republiky

2 St!ední pr"myslová #kola chemická akad. Heyrovského a Gymnázium strava Va$ková Dana HEMIE LÉ%IV strava

3 BSAH P&EDMLUVA 5 1. HEMIKÁ LÉ%IVA ázvy lé'iv Historick( úvod V(voj nového lé'iva V(roba lé'iv Aplikace lé'iva Perorální podání léku Parenterální podání léku Rektální podání léku Inhala'ní podání léku Lokální podání léku Pr"b)h p"sobení lé'iv Resorpce a distribuce lé'iva Farmakokinetická fáze Farmakodynamická fáze Aspekty v(b)ru lé'iva PMÉ LÁTKY Pomocné technické látky Konstitutivní pomocné látky (vehikula) Pomocné látky stabilizující disperzní soustavy Pomocné látky stabilizující chemické slo*ení lé'iv Látky upravující smyslové vjemy LÉ%IVA VLIV+UJÍÍ ERVVU SUSTAVU Lé'iva ovliv$ující centrální nervovou soustavu elková anestetika Inhala'ní celková anestetika Intravenózní celková anestetika Sedativa a hypnotika Karbamáty Ureidy (acylmo'oviny) Barbituráty (cyklické ureidy) statní sedativa a hypnotika Psychofarmaka euroleptika Halucinogeny Anxiolytika a trankvilizery Antidepresiva Psychostimulancia ootropní látky Analgetika Analgetika morfinového typu Analgeticko-antipyretické látky Deriváty kyseliny salicylové Deriváty anilinu a acetanilidu Deriváty 5-pyrazolonu Antiflogistika a antirevmatika esteroidní antiflogistika Steroidní antiflogistika Antiepileptika entrální analeptika Antihistaminika Lé'iva ovliv$ující vegetativní nervovou soustavu Sympatotropní látky sympatomimetika Sympatolytika Parasympatotropní látky parasympatomimetika Parasympatolytika Antiparkonsonika Spasmolytika Lokální anestetika 77 2

4 4. LÉ%IVA B,HVÉ SUSTAVY Kardiotonika Vasodilatancia Lé'iva ovliv$ující krevní srá*livost Antikoagulancia Hemostatika Trombolytika Antianemika LÉ%IVA VLIV+UJÍÍ TRÁVIÍ A VYLU%VAÍ SUSTAVY Digestiva bstipancia Laxativa Diuretika TERAPEUTIKA IFEK%ÍH A PARAZITÁRÍH EM,Í Dezinfekcia a antiseptika Látky oxida'ního typu rganické látky Povrchov) aktivní látky Strukturní analoga jin(ch látek Antibiotika Antibiotika odvozená od aminokyselin Antibiotika! - laktamová Tetracyklinová antibiotika Antibakteriální chemoterapeutika Antimykotika Anthelmintika ATIEPLASTIKA Alkyla'ní látky Antimetabolity statní cytostatika BIKATALYZÁTRY Vitamíny Vitamíny rozpustné v tucích Vitamíny skupina A Vitamíny skupiny D Vitamíny skupiny E Vitamíny skupiny K Vitamín Q Vitamíny rozpustné ve vod) Vitamíny skupiny B Vitamín Hormony Hormony odvozené od aminokyselin Peptidické hormony Hormony hypof(zy Hormony p!í#títn(ch t)lísek Hormony slinivky b!i#ní Steroidní hormony Estrogeny Gestageny Androgeny Antiandrogeny Enzymy HEMIKÉ DIAGSTIKÉ PRST&EDKY Rentgenové kontrastní látky Funk'ní diagnostika 123 SEZAM LITERATURY 124 3

5 P!EDMLUVA U'ebnice hemie lé'iv byla vytvo!ena zejména pro *áky 4. ro'níku St!ední pr"myslové #koly chemické, oboru Aplikovaná chemie se zam)!ením Farmaceutické substance. Samoz!ejm) po této publikaci mohou sáhnout i *áci jin(ch p!íbuzn(ch obor" nebo chemici, kte!í pracují ve farmaceutickém pr"myslu 'i se zab(vají distribucí farmaceutick(ch v(robk". U'ební text obsahuje v úvodních kapitolách obecné informace z oboru farmakochemie. %tená! se postupn) seznamuje se základními pojmy z této oblasti. Text se stru'n) zab(vá historií a v(vojem lé'iv. V dal#í kapitole se *ák dozvídá, jak se mohou jednotlivé lékové formy aplikovat. Pro správné pochopení p"sobení lé'iv na organismus a organismu na lé'ivo se 'tená! musí seznámit alespo$ se základy farmakologie. Druhá kapitola se zab(vá pomocn(mi látkami, které jsou nezbytné pro vytvá!ení r"zn(ch lékov(ch forem. ejv)t#í 'ást u'ebnice tvo!í kapitoly, které pojednávají o jednotliv(ch skupinách lé'iv, které jsou!azeny podle indikací. V úvodu kapitol je v*dy za!azena 'ást, která stru'n) zopakuje v)domosti z oblasti biologie 'lov)ka. Dále jsou p!íslu#ná lé'iva charakterizována a je uvedeno, jak se aplikují, jaké mají vedlej#í, pop!ípad) ne*ádoucí ú'inky. V záv)ru kapitoly jsou uvád)ny reprezentativní p!íklady lé'iv v'etn) jejich syntéz, které vyu*ívají znalostí *ák" z anorganické a organické chemie, pop!ípad) tyto v)domosti dopl$ují. Do u'ebního textu je také za!azena kapitola Biokatalyzátory. P!ibli*uje 'tená!ovi jednotlivé látky, které katalyzují ve#keré chemické procesy probíhající p!i metabolismu v lidském t)le. V záv)ru u'ebnice je za!azena kapitola, která seznamuje 'tená!e s diagnostick(mi látkami a metodami, které se vyu*ívají p!i stanovování diagnózy. Ráda bych na tomto míst) pod)kovala Ing. Josefu Urbancovi, kter( m) p!ivedl k tomuto oboru a na Univerzit) Pardubice, Fakult) chemicko-technologické obor Technologie organick(ch látek mi p!edná#el práv) hemii lé'iv. M"j dík také pat!í v#em koleg"m, zejména Ing. Ann) Janeczkové, která sv(mi radami a poznámkami p!isp)la k dotvá!ení p"vodních text". 4

6 1. HEMIKÁ LÉ"IVA d pradávna je 'lov)k vybaven obrann(mi prost!edky, kter(ch vyu*ívá pro udr*ení dobré t)lesné i psychické kondice. )kdy v#ak dochází k vy'erpání t)chto p!irozen(ch obrann(ch sil a dochází k onemocn)ní, zran)ní a bolesti. V tomto p!ípad) pak 'lov)k musí hledat prost!edek, kter(m by vrátil v#e do ideálního stavu. K tomuto ú'elu slou*í galenika a chemická lé#iva. Galenika jsou lé'iva p!ipravovaná v)t#inou z p!írodních materiál" jednoduch(mi, nej'ast)ji fyzikálními postupy (nap!. rozpou#t)ním, mícháním, extrakcí apod.). Podle %eského lékopisu je chemické lé#ivo charakterizováno jako látka nebo sm)s látek, které se podávají 'lov)ku nebo zví!eti k profylaxi, diagnóze, lé'ení nebo zmírn)ní chorob, pop!ípad) k ovlivn)ní fyziologick(ch funkcí. Mezi chemická lé'iva!adíme tyto prost!edky: - lé#ivé látky (lé'ivo) = látky minerálního, rostlinného, *ivo'i#ného nebo syntetického p"vodu, které mohou b(t chemicky jednotné nebo nejednotné (oleje, tuky, silice), - lé#ivé p$ípravky = látky, které vznikají úpravou lé'iv(ch látek do ur'ité lékové (aplika'ní) formy (tablety, tobolky, dra*é, injekce, infúzní roztoky). Humánní lé'ivé p!ípravky jsou ur'eny k podání lidem, veterinární lé'ivé p!ípravky k podání zví!at"m. - léky = lé'ivé látky a p!ípravky adjustované do formy, která se aplikuje nemocnému a po dozn)ní interakce s organismem zaniká. Krom) chemick(ch lé'iv je#t) existují tzv. prolé#iva. Jedná se o neú'inné látky, které se m)ní na látky ú'inné a* metabolick(mi d)ji, které se odehrávají v lidském organismu. D"vodem p!ípravy prolé'iv je mírn)ní ne*ádoucích vlastností n)kter(ch lé'iv, jako je nap!íklad nespecifick( ú'inek, malá stabilita, nep!íjemná chu- 'i zápach nebo velká 'i malá rozpustnost atd. hemick(mi lé'ivy se zab(vá farmaceutick% pr&mysl. Krom) syntézy chemick(ch lé'iv se tento pr"mysl dále zam)!uje na izolaci lé'iv(ch látek a jejich surovin z p!írodních materiál". Jednou oblastí farmaceutického pr"myslu je i biochemická v(roba antibiotik a o'kovacích sér. emén) podstatnou slo*kou tohoto pr"myslu je úprava lé'iv do tzv. lékové formy (tablety, roztoky, masti). Pro tvorbu r"zn(ch lékov(ch forem je krom) lé'ivé látky zapot!ebí celá!ada pomocn%ch látek. Jsou to slo*ky bez vlastního lé'ebného ú'inku. Umo*$ují a usnad$ují v(robu, p!ípravu, uchování a aplikaci lé'iv(ch p!ípravk". hemická lé'iva d)líme podle r"zn(ch kritérií. Jedním ze základních kriterií je chemické slo'ení, ale toto d)lení by bylo p!íli# #iroké a pro léka!e a farmaceuty nep!ehledné. Dal#ím hlediskem d)lení lé'iv je biologické p&sobení. P"sobení lé'iv lze rozd)lit do n)kolika kategorií. První skupinou jsou látky, které nahrazují chyb)jící chemické látky, je* plní v organismu specifické funkce. Jsou to minerální látky, vitamíny a hormony. Tyto látky se za b)*n(ch okolností do organismu dostávají z potravy. Pokud je organismus vystaven dlouhodobému nedostatku vitamin", vzniká tzv. avitaminóza (nap!. paradentóza nedostatek vitamínu, k!ivice nedostatek vitamínu D). Je-li organismus vystaven dlouhodobému nedostatku minerálních látek nebo hormon", dochází také k r"zn(m onemocn)ním (nap!. anémie nedostatek *eleza, struma nedostatek jodu, cukrovka nedostatek inzulínu). Lé'ba probíhá p!im)!enou dietou, nebo se nemocnému podávají syntetické p!ípravky. Druhou skupinu tvo!í látky, které ovliv$ují funkce bu$ky. Tyto preparáty zesilují nebo zeslabují aktivitu bun)k. Jako p!íklad lze uvést blokování n)kter(ch hormon", které by mohly zp"sobovat r"zné zán)ty. M"*eme zde za!adit nap!íklad i aplikaci antikoncepce. Posledním typem lé'iv jsou látky, které usmrcují p"vodce infek'ních onemocn)ní, tj. viry, bakterie, prvoky a houby. V dne#ní dob) se na tato onemocn)ní aplikují látky, které p!ímo neni'í mikroorganismy, ale pouze blokují mno*ení t)chto mikroorganism". Jiná lé'iva se pou*ívají na ni'ení nádorov(ch bun)k. 1.1 ázvy lé#iv ázvosloví lé'iv je pom)rn) slo*itá zále*itost. V praxi existuje velké mno*ství jednoslo*kov(ch a mnohoslo*kov(ch lé'iv. Ka*dé lé'ivo má sv"j systematick% název podle IUPA. Jako p!íklad lze uvést 2- methyl-2-propyldimethylendikarbamát. Tyto názvy jsou v#ak p!íli# dlouhé a málo p!ehledné, proto se v praxi p!íli# nepou*ívají. Tuto situaci!e#í Sv)tová zdravotnická organizace (WH), která vytvá!í tzv. doporu#ené názvy, neboli generické názvy. Doporu'ené názvy m"*e vyu*ívat ka*d(, a proto jsou základem lékopisného názvosloví, a jsou uvád)ny na v)t#in) farmaceutick(ch p!ípravcích. Ve farmaceutickém pr"myslu se vyskytuje n)kolik typ" názv". Hlavním je generick% název, kter( slou*í jako mezinárodní ozna'ení látky a umo*$uje jednotnou identifikaci dané látky. Tento název se odvozuje od systematického názvu látky. P!íklady jsou meprobamát (2-methyl-2- propyldimethylendikarbamát), paracetamol (para-acetylaminol), amfetamin (alfa-methyl-fenethyl-amin). Dále se pou*ívá lékopisn% název. Jedná se o název, pod kter(m je látka uvedena v lékopisu. V)t#inou se základ tohoto názvu shoduje s generick(m názvem a k tomuto základu je p!ipojena latinská 5

7 koncovka. Jako p!íklad je uveden amphetaminium sulfuricum. V(robci si stanovují tzv. obchodní (firemní) název. Hlavním kritériem je jeho lehká v(slovnost, zapamatovatelnost, vztah k ú'inku a struktu!e lé'iva. B(vá chrán)n registrovanou známkou. Jako p!íklad je mo*né uvést Paralen, Panadol, Aspirin. H 2 H 2 H 2 H 2 meprobamát 2 - methyl propyldimethylendikarbamát H H H 2 H 2 H paracetamol Paralen 4 - acetylaminofenol amfetamin amphetaminium sulfuricum! - methyl - fenetyl - amin 1.2 Historick% úvod dedávna se lidé zajímali o lé'ebné ú'inky rostlin a minerál", co* dokazují r"zné herbá$e. laudius Galénos se!adí mezi první badatele, kte!í se sna*ili o teoretické zd"vodn)ní farmakoterapie. ( V!e bude nalezeno "áste"n# pomocí zku!eností, "áste"n# prost$ednictvím teorie. Samotná teorie ani samotná zku!enost nemohou v!e objasnit. ) V období alchymie lidé hledali látky, které jsou nositely lé'iv(ch ú'ink". Sna*ili se nacházet struktury jednotliv(ch lé'iv(ch látek, kdy se nej'ast)ji jednalo o alkaloidy. V tomto období také p"sobil Theophrastus Bombastus von Hohenheim, zvan( Paracelsus. Po*adoval znalost ú'inné látky v daném léku a stanovil vztah mezi dávkou a toxicitou. ( V!echny v#ci jsou jedem a nic není bez jedu, pouze dávka rozhoduje, %e v#c není jedem. ). Pro ov)!ení farmakologického nebo toxického ú'inku látky se za'aly provád)t pokusy na zví!atech. Jedním z prvních v)dc", kte!í tyto pokusy provád)li, byl Jan Jakub Wepfer. Pozd)ji v)dci studovali mechanismy lé'iv(ch ú'ink" v t)le. Roku 1847 Rudolf Buchheim zalo*il první univerzitní farmakologick( ústav, kde byly zkoumány lé'ivé ú'inky látek v t)le na základ) chemické struktury. ( auka o lé"ivech je vysv#tlující v#dou, její% poznatky by mohly podpo$it správnost na!eho rozhodování o jejich pou%itelnosti ). Badatelé stále hledali nové p!írodní lé'ivé látky. Posledním krokem v jejich sna*ení byla p!íprava syntetick(ch lé'iv, která se svojí strukturou 'asto zna'n) li#ila od látek p!írodních. Postupn) vznikala specializovaná pracovi#t), nap!. roku 1920 první v(zkumné pracovi#t) farmaceutického pr"myslu a roku 1960 odd)lení pro klinickou farmakologii. Tak se postupn) vyvíjela farmakologie - v)da, která studuje vlastnosti lé'iv a jejich vliv na organismus, ale i vliv organismu na lé'ivo. Farmaceutická chemie ale stále není na takové v(#i, aby mohla podat p!esn( vztah mezi chemickou strukturou látky a biologick(mi ú'inky na organismus. %asto látky s podobnou chemickou strukturou mají r"zné, n)kdy dokonce i opa'né biologické ú'inky. Z nastín)né historie lé'iv by se mohlo zdát, *e se jednalo o pom)rn) jednoduchou zále*itost. Tomu tak ale není. V(voj v(roby lé'iv a samotné farmakologie byl podstatn) slo*it)j#í. V(voj chemick(ch lé'iv je mo*no rozd)lit do n)kolika etap. 1/ Etapa p$írodních lé#iv Tato etapa vychází z empirie lidového lé'itelství. Jedná se o nejstar#í a nejprimitivn)j#í, ale pom)rn) úsp)#nou formu v(zkumu lé'iv a jed" p!írodního p"vodu. Metodou pokus-omyl bylo nashromá*d)no velké mno*ství poznatk" o ú'incích r"zn(ch p!írodních látek na lidsk( organismus. Krom) ú'ink" lé'iv(ch byly objeveny ú'inky nap!. omamné (opium), psychostimula'ní (listy koky), ale byly poznány i jedy (#ípové jedy z kurare). Bylo mo*né vybírat ze 'ty! základních typ" lé'iv: zah!ívacích, ochlazujících, zvlh'ujících a 6

8 vysu#ujících. Lé'ivé látky nejprve pocházely ze su#en(ch nebo 'erstv(ch rostlin, pozd)ji byly extrahovány nap!. ethanolem z rostlin, *ivo'ich" a minerál". Jako lé'ivé látky byly vyu*ívány med, 'esnek, opium, kafr, silice (z kv)t" he!mánku, z list" máty peprné atd.). Také sem pat!í produkty primitivní chemické technologie (soda, saze, sádra, pálené vápno). Bohu*el tato lé'iva krom) látek s lé'iv(mi ú'inky obsahovala i látky toxické. Dal#ím problémem byl obsah ú'inn(ch lé'iv(ch látek, kter( byl prom)nliv( v závislosti na p"vodu, sklizni a zp"sobu skladování. Tím byla ohro*ena také p!esnost dávkování ú'inné látky. Tato etapa trvala asi do 16. století a lé'iva vytvo!ená v této etap) se ozna'ují jako lé#iva první generace. 2/ Etapa chemiatrická Vliv na tuto etapu m)la arabská a z'ásti i indická alchymie. V této dob) do#lo k diferenciaci léka!ské a farmaceutické funkce. Vn)j#í anorganická lé'iva se za'ala pou*ívat i vnit!n), zále*elo pouze na velikosti dávky. Do konce 18. století se pou*ívala hlavn) anorganická lé'iva. Byly to jednoduché slou'eniny antimonu, *eleza, rtuti, zlata, olova, cínu, m)di, zinku, arsenu, st!íbra, draslíku, vápníku, síry a látky amonné. Po'átkem 19. století se rozvíjí v(roba organick(ch lé'iv. Jednalo se p!evá*n) o izolaci látek z p!írodních surovin. K izolaci jednotliv(ch látek byly vyu*ívány r"zné metody, nap!. rozpou#t)ní, srá*ení, destilace a extrakce. Poda!ilo se izolovat kyselinu vinnou, kyselinu benzoovou, kyselinu jable'nou, kyselinu mo'ovou a glycerol. Velk(m p!ínosem byla izolace alkaloidu morfinu z opia. )které látky mají lé'ebn( v(znam dodnes. Jedná se nap!íklad o alkaloidy (narkotin, morfin, kodein, papaverin). V pr"b)hu 19. století vznikl farmaceutick( pr"mysl. Pr"myslov) se za'al izolovat chinin z k"ry chininovníku. Lé'iva této etapy se ozna'ují jako lé#iva druhé generace. Jedná se o chemická individua nebo jednodu##í sm)si slou'enin. Biologické ú'inky t)chto látek byly získávány empiricky, 'asto vlivem náhody. 3/ Etapa chemická V tomto období bylo dokázáno, *e organická látka nemusí vzniknout p"sobením *iv(ch organism". D"kazem toho byla syntéza mo'oviny z anorganick(ch látek. Byly p!ipraveny i dal#í organické látky chemickou reakcí. bjevují se první organická lé'iva, pro jejich* struktury v p!írod) neexistuje obdoba, nap!. inhala'ní anestetika (chloroform). Velk( v(znam pro dal#í v(voj farmaceutického pr"myslu m)la pr"myslová Kolbe- Schmittova syntéza kyseliny salicylové (1874), látky s antipyretick(mi ú'inky, která byla poprvé izolována v roce 1838 z glykosidu salicinu obsa*eného ve vrbové k"!e. Mezníkem ve v(voji lé'iv byla Knorrova syntéza antipyretika fenazonu. Jednalo se o nov( p!ístup v hledání lé'iv. My#lenka, *e stejné nebo podobné ú'inky mohou mít i dal#í obdoby struktury mate'né slou'eniny, znamenala po'átek skute'ného farmaceutického pr"myslu. Slou'eniny, které byly vytvo!eny cílenou obm)nou struktury látek p!írodního nebo syntetického p"vodu se znám(mi ú'inky, se ozna'ují jako lé#iva t$etí generace. Konec této etapy se datuje objevem vitamín" a hormon". ap!íklad se poda!ilo izolovat n)které hormony (inzulín ze *láz zví!at). V 19. století za'al také vycházet první 'asopis pod názvem Pharmazeutisches Zentralblatt, kde byly publikovány 'lánky z v(zkumu farmaceutického pr"myslu. 4/ Etapa chemicko-biologická V této etap) dochází k rozvoji chemick(ch metod. Vytvá!í se nová oblast chemické v(roby, která se naz(vá biosyntéza. Biosyntéza k totální syntéze lé'iva vyu*ívá *ivotních pochod" specifick(ch mikroorganism". Tyto metody nejsou náro'né na teplotu a tlak, nemusí se pracovat s nadbytky 'inidel. Proto jsou tyto metody ú'elné a ekonomicky úsporné. Biosyntézy se vyu*ívaly hlavn) pro v(robu antibiotik, dnes ale i vitamín", hormon" a dal#ích látek farmaceutického a potraviná!ského pr"myslu. 5/ Etapa peptid& a bílkovin Jedná se prozatím o poslední etapu v(voje chemick(ch lé'iv. Poda!ilo se syntetizovat n)které bílkoviny. Jako p!íklad m"*eme jmenovat inzulín a ribonukleásu. d roku 1970 dochází k rozvoji genového in*en(rství, kdy metodami molekulového klonování jsou do bun)k vná#eny upravené nebo nové geny. 1.3 V%voj nového lé#iva V(voj a v(roba nového lé'iva je velmi zdlouhav( proces, kter( trvá n)kolik let. Tento proces vy*aduje syntézu a otestování mnoha biologicky aktivních látek, ne* se poda!í nalézt takovou vhodnou látku, která vykazuje maximální po*adovan( ú'inek p!i minimálních vedlej#ích ú'incích a toxicit). Existuje celá!ada metod, které umo*$ují vyhledávání biologicky aktivních látek. Jednou z nich je dodnes vyu*ívaná metoda strukturních variací. Strukturní vzorec látky se rozd)lí na jednotlivé fragmenty, které se systematicky obm)$ují. Samoz!ejm) nelze obm)nit tzv. farmakofor, kter( je d"le*it( pro zachování biologické aktivity. 7

9 P!i vyhledávání lé'iv se také uplat$uje izolace nov(ch látek z t)l rostlin a *ivo'ich", z fermenta'ních systém". Strukturn) se v)t#inou jedná o alkaloidy, isoprenoidy a steroidy. Krom) toho, *e v(voj lé'iva je 'asov) náro'n(, vy*aduje také velké finan'ní zabezpe'ení. Samoz!ejm), *e zále*í na tom, zda vyvíjíme zcela nové lé'ivo, nebo pouze inovujeme dávkování, balení, atd. Postup p!i hledání nového lé'iva je následující. 1. vymezení problematiky Je nutné si uv)domit, jaké lé'ivo a s jak(mi terapeutick(mi ú'inky chceme inovovat nebo jaké lé'ivo s podobn(mi 'i stejn(mi ú'inky hledáme. 2. vytvo$ení farmaceuticko-chemické re(er(e V literatu!e se vyhledají v#echny mo*né informace o daném typu látek s po*adovan(m biologick(m ú'inkem. Vytvo!í se skupina látek, které odpovídají dané problematice a pokou#í se vytvo!it celou!adu látek, které by obm)nou struktury mohly spl$ovat zadané po*adavky. 3.vytvo$ení chemické re(er(e Dále následuje vytvo!ení studie z hlediska samotné syntézy jednotliv(ch látek. p)t se v literatu!e hledají v#echny mo*né postupy, jak po*adované látky p!ipravit v laborato!i, p!ípadn) následn) v provozu. 4. samotná syntéza lé#iva ásleduje samotná práce v laborato!i, kde se syntetizují jednotlivé látky podle nalezen(ch postup", p!ípadn) se jednotlivé postupy sna*íme vylep#ovat. Takto se vyrobí pom)rn) velká skupina látek, které jsou odeslány na preklinické a klinické zkou#ky. 5. farmakologick% screening Tato etapa v(voje slou*í k ur'ení farmakologického profilu dan(ch látek. Zji#-uje se míra a selektivita ú'inku látky. ejprve se pracuje na molekulární úrovni. V dal#í fázi se budoucí lé'ivo testuje na bun)'né úrovni. Vyu*ívají se tká$ové kultury nebo izolované tkán). Zji#-uje se receptorová aktivita látek, tj. agonismus 'i antagonismus k p!íslu#nému receptoru. Poslední testy probíhají na úrovni systémové. Testy se provád)jí na pokusn(ch zví!atech. Sledují se ú'inky na jednotlivé t)lní soustavy, nap!. nervov( a ob)hov( systém, respiraci, gastrointestinální trakt a vylu'ování. 6. preklinické zkou(ky ílem této etapy je zji#t)ní míry mo*n(ch rizik, které aplikace lé'iva p!iná#í. V)t#inou se tyto test provád)jí in vivo na pokusn(ch zví!atech. V(sledkem test" jsou údaje o akutní toxicit) (letální dávka p!i jednorázovém podání léku), subakutní toxicit) (ú'inek opakovan(ch dávek lé'iva), ú'inku na reproduk'ní funkce v'etn) teratogenity, kancerogenit), mutagenit) atd. Krom) t)chto test" se také zkoumá resorpce, rozd)lení a eliminace lé'iva. V této fázi se také vytvá!í vhodná léková forma. 7. klinické zkou(ky Klinické testy se provád)jí podle zásad správné klinické praxe. Probíhají ve t!ech fázích. Ka*dá z t)chto fází musí b(t povolena ú!adem, kter( dohlí*í na v(voj a kontrolu lé'iv (v %R je to Státní ústav pro kontrolu lé'iv SÚKL). Pracuje se s dobrovolníky nebo pacienty, kte!í musí b(t o t)chto testech informováni a musí vyjád!it písemn( souhlas s ú'astí na v(zkumu. Také musí b(t informováni o mo*n(ch rizicích, které mohou vyplynout z aplikace nového lé'iva. První fáze klinick(ch test" se provádí na malém po'tu zdrav(ch dobrovolník". Sleduje se ú'inek lé'iva ve vztahu k podané dávce. ílem je zjistit, zda existují v(znamné rozdíly v reakci zví!ete a 'lov)ka na podané lé'ivo. Jedná se o studie otev!ené, co* znamená, *e léka! i dobrovolník ví, jaké lé'ivo je podáváno. %asto se odhalí mnohé p!edvídané projevy toxicity lé'iva. Do této fáze b(vá zahrnuto i sledování farmakokinetiky lé'iva. V druhé fázi se ú'inky lé'iva zkoumají na relativn) malém mno*ství nemocn(ch lidí, kte!í trpí danou chorobou, pro kterou byla látka ur'ena. Stav pacient" je velmi podrobn) sledován. %asto se pracuje metodou jednoduché slepé studie, kdy se ú'inky látky srovnávají s placebem nebo s ú'inky ji* známého lé'iva. Zde u* pouze léka! ví, kterou látku pacient dostal. T!etí fáze probíhá s podstatn) v)t#ím po'tem nemocn(ch. ílem je vylou'it efekt placeba. Pracuje se metodou dvojité slepé studie, kdy ani pacient ani léka! neví, zda podává novou látku, placebo, nebo známé lé'ivo. Lé'ivo, které pro#lo p!edchozími fázemi klinick(ch test" b(vá schváleno k prodeji. Musí b(t schváleny postupy pro laboratorní p!ípravu, postupy pro poloprovoz a pro pr"myslovou v(robu. Poté nastává fáze, kdy se látka zavádí do praxe a je sledována bezpe'nost podávání látky v #irokém klinickém pou*ívání. V p!ípad) jak(chkoliv komplikací 'i toxick(ch p!íznak" p!i lé'ení nov(m preparátem je povinností léka!e tuto skute'nost oznámit p!íslu#nému ú!adu pro kontrolu a schvalování lé'iv. 1.4 V%roba lé#iv Farmaceutická v(roba i v(zkum podléhá státnímu dozoru. ílem tohoto dozoru je minimalizovat rizika spojená s podáváním lék". d lé'ivého p!ípravku se o'ekává ú'inná pomoc, ani* by pacientovi vznikly 8

10 ne*ádoucí vedlej#í ú'inky. Jak(koliv lé'iv( p!ípravek, kter( je uveden na trh, musí b(t nejprve registrován p!íslu#n(mi státními orgány. V(roba registrovaného lé'ivého p!ípravku musí poté probíhat p!esn) podle zásad správné v(robní praxe. P!i registraci lé'ivého p!ípravku se prov)!ují vlastnosti lé'iva a podmínky jeho v(roby. Lék musí mít standardní kvalitu a musí b(t vyráb)n za standardních a stabilních podmínek, definovan(m postupem a jeho kvalita je ov)!ována vhodn(mi zp"soby. Také se zji#-uje, zda lék bude dodáván v dan(ch indikacích, dávkách a zp"sobu pou*ití. Také je testováno, zda lék bude p!iná#et terapeutick(, diagnostick( nebo preventivní prosp)ch a tento prosp)ch bude p!evy#ovat vedlej#í 'i ne*ádoucí ú'inky. Po uvedení léku na trh je nutné zajistit stál( dohled. Dochází ke sb)ru údaj" o vlastnostech léku (zejména jeho ne*ádoucích ú'incích), proto*e n)které ne*ádoucí ú'inky, interakce nebo selhání lé'by se m"*e projevit a* b)hem klinické praxe. Krom) toho státní orgány zaji#-ují pr"b)*né sledování podmínek v(roby a kontroly jakosti léku. Správná v%robní praxe (SVP) p!edstavuje systém ochrany spot!ebitele. Jedná se o soubor opat!ení, kter( minimalizuje riziko, aby se na trh dostal preparát nevyhovující kvality nebo lék, kter( by byl nehodn( pro dan( ú'el. Existuje dev)t oblastí!ízení a kontroly v(roby farmak, ve kter(ch se po*adavky správné v(robní praxe musí dodr*ovat. Jedná se o tyto oblasti:!ízení jakosti, pracovníci, prostory a za!ízení, dokumentace, v(roba, kontrola kvality, smluvní v(roba a kontrola, reklamace a stahování v(robk", vlastní inspekce.!ízení jakosti je základem budování systému správné v(robní praxe. Systém!ízení jakosti musí zabezpe'it: dodr*ování zásad SVP a správné laboratorní praxe p!i v(rob) lék", dokumentování v(robní a kontrolní 'innosti, rozd)lení kompetencí vedoucích pracovník", správné postupy pro nakupování materiálu, pro jeho pou*ití a zpracování, provád)ní nezbytn(ch zkou#ek surovin, meziprodukt" a v(robk" validovan(mi metodami, v(robu a kontrolu podle p!edepsan(ch pracovních postup", uvol$ování surovin a meziprodukt" do v(roby, uvol$ování v(robk" k prodeji a distribuci, skladování surovin, polotovar" a v(robk" s cílem zaji#t)ní jejich kvality, vnitropodnikov( systém vlastních inspekcí. Správná v(robní praxe se musí dodr*ovat jak ve v(rob), tak i v kontrole jakosti. Základní po*adavky SVP jsou: jasná definice v(robního postupu, provád)ní validací kritick(ch v(robních stup$", vytvá!ení p!edpoklad" k dodr*ování SVP, názorné pracovní postupy a instrukce, #kolení pracovník", dokumenta'ní záznamy b)hem v(roby a kontroly, záznamy o distribuci v(robk", systém!e#ení reklamací a stahování v(robk" z trhu. V(robu musí zaji#-ovat dostate'n( po'et kvalifikovan%ch pracovník&. Ka*d( pracovník musí mít p!esn) stanoveny kompetence a odpov)dnost. Mezi vedoucími pracovníky musí b(t zastoupena funkce vedoucího pracovníka zodpov)dného za v(robu a vedoucího pracovníka zodpov)dného za!ízení jakosti. Tito dva pracovníci si nesmí b(t vzájemn) pod!ízeni a musí b(t na sob) nezávislí. P!i v(rob) lé'iv je také zavedena funkce kvalifikované osoby pro propou#t)ní jednotliv(ch #ar*í v(robk". V#ichni pracovníci musí b(t pravideln) a opakovan) #koleni v zásadách SVP aplikovan(ch na konkrétní podmínky pracovi#t). Krom) tohoto #kolení také probíhá #kolení v oblasti v(roby a práce na jednotliv(ch za!ízeních i v oblasti kontroly a práce na analytick(ch p!ístrojích. v#ech #kolení musí b(t písemné záznamy. V#ichni musí dodr*ovat základní hygienické p!edpisy a!ády. V#echny osoby, které vstupují do v(robní 'i kontrolní zóny musí pou*ívat p!edepsan( ochrann( od)v. V%robní i kontrolní prostory musí b(t pravideln) udr*ovány a asanovány podle písemn(ch pokyn". sv)tlení, teplota, vlhkost i vzduchotechnika musí b(t zabezpe'eny tak, aby neohrozily kvalitu vyráb)n(ch produkt". St)ny, podlahy a stropy musí b(t hladké, bez otev!en(ch spár a musí b(t snadno 'istitelné. Potrubí, elektrická instalace, vzduchotechnika i dal#í technická za!ízení musí b(t!e#eny tak, aby je bylo mo*né snadno 'istit. Skladovací prostory pro suroviny musí mít dostate'nou kapacitu, aby bylo mo*né p!ehledn) skladovat suroviny v karantén) (je#t) nebyly analyzovány), suroviny propu#t)né (byla analyticky ov)!ena zp"sobilost pro v(robu) a suroviny zamítnuté (analyticky zamítnuté pro v(robu). bdobn(m zp"sobem jsou vytvo!eny i skladovací prostory pro meziprodukty a finální v(robky. V%roba finálních stup)& musí probíhat v tzv. 'ist(ch prostorách. Je zde!ízená a kontrolovaná atmosféra z hlediska teploty, vlhkosti, v(m)ny vzduchu, po'tu prachov(ch 'ástic a po'tu *ivotaschopn(ch mikroorganism". 9

11 Ka*dé v(robní za!ízení musí b(t pravideln) 'i#t)no a musí b(t provád)na pravidelná údr*ba podle písemn(ch pokyn". Pro ka*dé za!ízení musí b(t vedena provozní kniha. V#echna analytická za!ízení musí b(t také pravideln) kontrolována a kalibrována. U ka*dého v(robního 'i kontrolního prostoru musí b(t #atny, místnosti pro odpo'inek, um(várny a toalety, které odpovídají svou kapacitou po'tu p!ítomn(ch pracovník". sud ka*dé vyrobené #ar*e je mo*né sledovat v podrobné dokumentaci. Základními písemn(mi dokumenty jsou parametry a jejich specifikace pro suroviny, meziprodukty a v(robky, v(robní p!edpisy, postupy pro kontrolu a p!edpisy pro balení v(robk". P!ehled o pr"b)hu v(roby ka*dé #ar*e poskytují protokoly opera'ní listy. Zápisy musí b(t provád)ny 'iteln) a tak, aby ne#ly vymazat. V#echny opravy musí b(t autorizovány podpisem a datem tak, aby p"vodní údaje z"staly 'itelné. Dokumenty musí b(t pravideln) revidovány a neplatné dokumenty stahovány z ob)hu a nahrazovány nov(mi revidovan(mi dokumenty. Ve#keré dokumenty musí b(t archivovány nejmén) 1 rok po skon'ení expira'ní doby v(robku. Správná v(robní praxe v oblasti v%roby musí b(t validována. Jedná se o proces, kter(m se zji#-uje, zda p!edepsan(m postupem, za pou*ití p!edepsan(ch surovin i za!ízení bude mo*né opakovan) získávat v(robek spl$ující kvalitativní i kvantitativní v(sledky. Validace se provádí p!i zavád)ní nov(ch technologií, ale i p!i záva*n(ch zm)nách 'i dopl$cích ve stávající technologii. Validovat je nutné i 'istící operace jednotliv(ch za!ízení a aparatur. B)hem zpracování musí b(t aparatury a technologická za!ízení ozna'eny názvem a 'íslem #ar*e zpracovávaného produktu. V#echny suroviny, meziprodukty a produkty musí b(t jednozna'n) specifikovány. U meziprodukt" a produkt" musí b(t kontrolovány v(t)*ky a vyhodnocovány odchylky. V#echny obaly musí b(t také kontrolovány a p!edepsan(m zp"sobem 'i#t)ny. P!i pln)ní musí b(t v)nována zv(#ená pozornost zna'ení, aby nedo#lo k zám)n) 'i kontaminaci. Útvar kontroly jakosti provádí kontrolu surovin, meziprodukt" a v(robk". Mezi základní úkoly pat!í vzorkování materiálu, provád)ní vlastních zkou#ek, vypracování a validace vhodn(ch analytick(ch metod, sledování stability produkt" a objas$ování p!í'in reklamací. v#ech 'innostech musí b(t vedeny písemné záznamy. I zde je nutné dodr*ovat zásady SVP. Zv(#ená pozornost je v)nována údr*b) a kalibraci p!ístroj". V laboratorní dokumentaci musí b(t obsa*ené p!edepsané parametry a specifikace, postupy pro zkou#ení a anal(zy, v(kazy analytick(ch v(sledk", postupy pro kalibraci a záznamy o jejich provedení. Vzorkování musí b(t provád)no podle písemn(ch postup", které uvád)jí zp"sob vzorkování, vzorkovací plány, zna'ení vzork" a uchovávání vzork". Vzorky surovin krom) rozpou#t)del, plyn" a vody musí b(t uchovávány po dobu nejmén) 2 let. Referen'ní vzorky produkt" musí b(t uchovávány nejmén) 1 rok po skon'ení expirace produkt". Velikost referen'ních vzork" musí b(t taková, aby bylo mo*né provést nejmén) 2 opakovaná kompletní stanovení. V#echny získané v(sledky anal(z musí b(t zaznamenány, kriticky vyhodnoceny, autorizovány a musí b(t uvedeny jednozna'né záv)ry, zda látka odpovídá 'i neodpovídá specifikaci, zda je propu#t)na 'i zamítnuta. V(roba a kontrola musí b(t jednozna'n) vymezena, dohodnuta a kontrolována. Musí existovat písemná smlouva, která uvádí rozsah v(roby a kontrolních anal(z a zp"sob uplat$ování zodpov)dnosti kvalifikované osoby, která propou#tí jednotlivé #ar*e k prodeji. Musí b(t ur'ena osoba pro vy$izování reklamací a stí'ností. V#echny reklamace a stí*nosti na v(robky musí b(t neprodlen) pro#et!eny podle písemn(ch postup" a musí b(t vypracován systém opat!ení zabezpe'ující rychlé sta*ení v(robku z trhu v p!ípad), *e byl zji#t)n jako vadn(. Stahování v(robku z trhu probíhá také podle písemn(ch instrukcí. Musí b(t sta*eny v#echny v(robky vadné #ar*e, p!ípadn) i ty, které mohou b(t pouze podez!elé z vadnosti. pr"b)hu stahování musí b(t vypracována zpráva uvád)jící bilanci stahování. Za ú'elem stálé kontroly dodr*ování zásad SVP provádí útvar!ízení a kontroly jakosti vnitropodnikové inspekce (audity). V ur'en(ch 'asov(ch intervalech se kontroluje vlastní v(roba, analytické laborato!e, sklady i smluvní v(roby. v#ech kontrolách musí b(t veden písemn( záznam. Zji#t)né nedostatky musí b(t!e#eny a musí b(t zabezpe'eno jejich odstran)ní zodpov)dn(mi vedoucími pracovníky. Musí b(t p!ijímána opat!ení k náprav) a jejich pln)ní musí b(t kontrolováno p!i následn(ch inspekcích. 1.5 Aplikace lé#iva Ji* bylo uvedeno, *e samotné lé'ivo nelze pacient"m podávat. V*dy je lé'ivá látka upravena do lékové formy, která se podává nemocnému jako lék. Vhodná léková forma se volí podle po*adovaného ú'inku a mechanismu p"sobení daného léku. Léková forma musí spl$ovat ur'itá kritéria, zejména by m)la b(t zachována stabilita a p!esné dávkování lé'iva Perorální podání léku Jedná se o podávání léku ústy, kdy lé'ivo proniká do organismu resorpcí ve st!ev). Pou*ívají se bu. pevné lékové formy prá#ky, tablety, kapsle (tobolky) a dra*é, nebo kapalné lékové formy mixtury, emulze 10

12 a elixíry. Tableta se p!ipravuje stla'ením sm)si vlastního lé'iva, plniva, látky ovliv$ující rozpad tablety a ostatních pomocn(ch látek. Plniva jsou látky, které udávají velikost tablety. )kdy toti* mno*ství lé'iva podávané nemocnému je tak malé, *e by nebylo mo*né tuto dávku pacientovi podat. Jako plniva se pou*ívají nap!. mlé'n( cukr, as 4. Látky zabezpe'ující rozpad tablety zaji#-ují, aby do#lo k jejímu rozpadu na vhodném míst) organismu. Pou*ívá se nap!. #krob (bobtná p"sobení vody) nebo ah 3 (rozpadá se ú'inkem *alude'ních kyselin). Dal#í pomocné látky slou*í k zachování stability p!i skladování nebo upravují vzhled dané tablety (nap!. barvu). Proto*e lé'ivo m"*e mít nep!íjemnou chu- nebo je nutné lé'ivo ochránit (nap!. p!ed kysel(mi *alude'ními #-ávami), vyu*ívá se tzv. ochranného obalu lé#iva. Voskov( ochrann( obal vytvá!í dra'é, ochrann( *elatinov( obal se pou*ívá pro tvorbu kapslí. Lékové formy, které mají ochranné obaly, umo*$ují uvoln)ní lé'iva v ur'ité 'ásti trávicího ústrojí. Místo uvoln)ní lé'ivé formy lze ovliv$ovat cílen), nap!íklad volbou vhodného obalu nebo jeho tlou#-kou. Pr"b)h uvol$ování lé'iva je mo*né popsat takto: po po*ití se obal rozpadá v *aludku (dezintegrace), lé'ivá látka se rozpou#tí (disoluce) a do krve se dostává a* prostupem sliznice st!ev (resorpce). Vhodnou úpravou pevné lékové formy je mo*né docílit zpomaleného uvol$ování lé'iva. Tohoto efektu se vyu*ívá, pot!ebujeme-li, aby se hladina lé'ivé látky v krvi zvy#ovala postupn), nebo aby do#lo k prodlou*ení ú'inku lé'ivé látky. Mixtura je kapalná léková forma, kdy lé'ivo je podáváno v podob) roztoku nebo suspenze. Emulze je kapalná léková forma, kdy lé'ivo je dispergované v oleji. Elixír je kapalná léková forma, kdy lé'ivo je rozpu#t)né v oslazené sm)si ethanolu a vody. Elixír m"*e b(t pro vylep#ení v"n) a chuti aromatizován. Kapalné lékové formy se expedují ve speciálních lahvi'kách. Dávkování se provádí bu. kapacím otvorem nebo v p!ípad) v)t#ího objemu 'ajovou l*i'kou. Dávkování léku kapacím otvorem je p!esn)j#í, proto*e velikost kapky je dána velikostí otvoru, viskozitou kapaliny a povrchov(m nap)tím roztoku. Dávkování 'ajovou l*i'kou je ji* nep!esné. V(hodou kapaln(ch lékov(ch forem je, *e k resorpci m"*e docházet ji* v *aludku. Zvlá#tními zp"soby perorálního podání léku je bukální a sublingvální aplikace. Bukální aplikace znamená umíst)ní léku mezi vnit!ní sliznici úst a dásní. Sublingvální aplikace znamená umíst)ní léku pod jazyk. V t)chto p!ípadech se lé'ivo resorbuje do krevního ob)hu podstatn) rychleji, ne* u v(#e zmi$ovan(ch zp"sob" Parenterální podání léku Jedná se o injek'ní aplikaci. Pou*ívá se zejména intravenózní, intramuskulární a subkutánní zp"sob. Intravenózní aplikace se provádí p!ímo do *íly, tedy p!ímo do krevního!e'i#t). Lé'iva podávaná touto cestou ú'inkují rychleji ne* p!i jiném typu aplikace. Intramuskulární aplikace se provádí do svalu. Lé'ivo se nej'ast)ji aplikuje do sedacího nebo stehenního svalu, pop!ípad) do ramene. Subkutánní aplikace znamená aplikaci pod k"*i. Lé'ivo se vst!ikuje p!ímo pod povrch k"*e. Injek'ní aplikace se uplat$uje tehdy, kdy* pot!ebujeme vyvolání systémového nebo velmi rychlého ú'inku. Jin(m d"vodem vyu*ití parenterální aplikace je vyvolání místního ú'inku (nap!. lokální anestézie, obst!iky). Parenterální aplikace se také vyu*ívá v p!ípad), kdy je lé'ivo nestabilní v trávicím traktu a mohlo by dojít k jeho inaktivaci (aplikace inzulínu). )která lé'iva neprochází st)nou st!ev do krevního ob)hu, a proto se také vyu*ívá parenterální zp"sob aplikace Rektální podání léku Lé'ivo se ve form) #ípk& podává kone'níkem a proniká do krevního ob)hu p!es st!evní sliznici. Lé'ivá látka je umíst)na do tukového obalu, kter( taje a* v kone'níku vlivem t)lesné teploty. Tato metoda umo*$uje aplikaci lé'iv se systémov(m ú'inkem. Krom) systémového ú'inku je mo*né vyvolat i lokální ú'inek (lé'ba hemoroid"). Tento zp"sob aplikace je mo*né vyu*ít, hrozí-li nebezpe'í, *e by lé'ivá látka mohla b(t rozlo*ena ú'inkem *alude'ních kyselin. V(hodné je pou*ít tuto metodu také v p!ípad), *e pacient nem"*e u*ívat léky peroráln) (nauzea, zvracení, poran)ní úst) Inhala#ní podání léku Tato aplikace spo'ívá ve vdechování lék" v podob) mlhy, d(mu, par nebo aerosolu ústy nebo nosem. Úsp)#nost aplikace daného léku je dána velikostí kapi'ek. Jsou-li kapky p!íli# velké (v)t#í ne* 100 µm), usedají ji* v ústech nebo hrtanu. Jsou-li p!íli# malé (men#í ne* 0,2 µm), op)t se vydechují bez ú'inku. Tento zp"sob aplikace se vyu*ívá jak p!i dosahování systémového ú'inku (celková anestézie), tak i p!i dosahování lokálního ú'inku (lé'ba astmatu, bronchitidy) Lokální podání léku 11

13 Lokální aplikace znamená podání léku na k"*i nebo sliznici, dále pak do oka, nosu a ucha. Aby docházelo pouze k lokálnímu ú'inku lé'iva a ne systémovému, musí se p!esn) dodr*ovat pokyny na doprovodném letáku. Pro lokální aplikaci se vyu*ívají jak pevné (pudry, 'ípky), tak i kapalné lékové formy (roztoky, kapky) a disperze (masti, krémy, pasty, gely, p)ny a aerosoly). Disperze se n)kdy mohou pou*ívat pouze k ochran), nikoliv k lé'ení. Existují i speciální zp"soby lokální aplikace lé'iv. Jedním z nich je vaginální zp"sob aplikace lékové formy. Pou*ívají se 'ípky, tablety, spreje nebo v(plachy. Dal#í speciálním zp"sobem lokální aplikace jsou transdermální systémy a implantáty. P!i transdermálním zp&sobu se vyu*ívá náplast impregnovaná lé'ivem. Tato náplast se nalepí na k"*i a z náplasti postupn) lé'ivo p!echází p!es k"*i do organismu. Takto se mohou aplikovat pouze lé'iva, která jsou ú'inná ve velmi nízk(ch dávkách a jsou schopna p!echázet p!es k"*i. Pou*ívání implantát" se vyu*ívá spí#e v(jime'n). Implantáty se aplikují pod k"*i do tukové tkán) v podob) pelety. Lé'ivo se pak uvol$uje do organismu velmi pomalu po dobu n)kolika m)síc". Takto se mohou aplikovat nap!íklad hormony. 1.6 Pr&b*h p&sobení lé#iv Pokud se zajímáme o p"sobení lé'iva na organismus, je nutné zab(vat se celou dráhou lé'iva. esta za'íná aplikací daného léku a jeho vst!ebáním (resorpcí). Dále cesta pokra'uje interakcí lé'iva se slo*kami organismu. Probíhající procesy je mo*né rozd)lit do dvou oblastí: farmakokinetická a farmakodynamická (brázek 1). Farmakokinetika se zab(vá osudem lé'iva v organismu, nebo-li p"sobením organismu na lé'ivo. Farmakodynamika se zab(vá mechanismem ú'inku lé'iva na organismus, nebo-li p"sobením lé'iva na organismus. P!i farmakokinetické fázi probíhají tyto biochemické procesy: uvoln)ní ú'inné látky z lékové formy, vst!ebání do krevního a lymfatického systému, rozd)lení ú'inné látky v organismu, 'áste'né chemické p!em)ny lé'iva a vylou'ení mo'í, v(kaly nebo vydechováním. P!i farmakodynamické fázi dochází k interakci lé'iva, resp. produktu farmakokinetické p!em)ny se strukturami lidského organismu, tzv. receptory. Tím je vyvoláno biologické p"sobení lé'ivé látky. Kone'n(m v(sledkem farmakodynamické fáze je zm)na funkce organismu. Farmakokinetická fáze Absorpce Distribuce Interakce s receptorem Farmaceutická fáze Disperze Rozpu!t"ní Biotransformace Metabolismus Aktivace Stimul Farmakodynamická fáze Dávka Vylu#ování Inaktivace Degradace Ú#inek brázek 1 sud lé'iva v organismu Resorpce a distribuce lé#iva P!edpokladem resorpce a úsp)#né distribuce lé'iva je schopnost procházet bun)'nou membránou, nebo-li fosfolipidovou dvojvrstvou (brázek 2). becná struktura molekuly fosfolipidu obsahuje dva zbytky karboxylov(ch kyselin a jeden zbytek kyseliny fosfore'né (brázek 3). 12

14 hydrofilní!ást hydrofóbní!ást brázek 2 Fosfolipidová dvojvrstva R 2 H 2 H R 1 H 2 P brázek 3 becná struktura fosfolipidu Membrána je slo*ena ze dvou fosfolipidov(ch vrstev, které obsahují hydrofobní 'ásti (alkylové!et)zce orientované do nitra dvojvrstvy) a hydrofilní 'ásti (hlavy orientované vn) dvojvrstvy). V této dvojvrstv) se vyskytují r"zné proteiny, které zde mají funkci nap!. enzym", pump, receptor" atd. Látka m"*e procházet bun)'nou membránou v)t#inou pasivním transportem - difúzí nebo aktivním transportem (brázek 4). P!i difúzi zále*í zejména na lipofilit) látek. Látky lipofilní (krou*ky) membránou mohou procházet a pro látky hydrofilní ('tvere'ky) je membrána nep!ekonatelnou p!eká*kou. Difúze probíhá ve sm)ru koncentra'ního gradientu a d)j nevy*aduje dodávání energie. Aktivní transport probíhá pomocí specializovan(ch membránov(ch struktur, nap!. transportních protein". Transport probíhá i proti koncentra'nímu gradientu, ale je pot!eba dodávat energii. Tato energie se nej'ast)ji získává #t)pením makroergick(ch vazeb adenosintrifosfátu (ATP). Lé'iva mohou procházet p!es membránu nezávisle na lipofilii. P!edpokladem pr"chodu p!es membránu je afinita lé'iva k transportním mechanism"m a schopnost lé'iva s bílkovinou vytvá!et komplex. Látky s vysokou afinitou pak prochází snadno (trojúhelník) a látky s nízkou afinitou (krou*ky) membránou transportovány nejsou. brázek 4 Zp"soby pr"chodu lé'iva bun)'nou st)nou P!i transportu makromolekulárních látek p!es membránu nebo p!i uvol$ování neurotransmiter" se uplat$uje exocytóza nebo endocytóza. P!i exocytóze se v)t#inou vylu'ují odpadní látky z bu$ky. Tyto látky jsou uzav!eny do tzv. vesiklu. Vesikl docestuje k membrán), splyne s ní a po otev!ení se vyprázdní do okolního prostoru. Vesikl se poté stává sou'ástí membrány. Endocytóza je d)j opa'n(. Dochází p!i n)m ke vchlípení membrány. Do vzniklého prostoru se dostává tekutina nap!. s lé'ivem. Poté se vchlípená 'ást uzav!e a ve form) vesiklu odd)lí od bun)'né membrány. 13

15 brázek 5 Zp"soby pr"chodu lé'iva bun)'nou st)nou pomocí exocytózy a endocytózy Farmakokinetická fáze Lé'iva se jen z!ídka vylu'ují v nezm)n)né podob). V)t#inou podléhají v organismu více 'i mén) biotransformacím nebo metabolismu. ílem biotransformace je p!em)na lé'iv na metabolity, které vykazují stejn( farmakologick( ú'inek jako p"vodní lé'ivo. Metabolismus m"*e lé'ivo p!em)nit na látky neú'inné (inaktivace, detoxikace), nebo naopak látky ú'inn)j#í (aktivace). Bohu*el metabolismus m"*e také látky p!em)nit na látky toxické (methanol na formaldehyd, pervitin na formaldehyd). Biotransformace jsou chemické reakce, které jsou katalyzované biokatalyzátory. Biokatalyzátory jsou chemické látky se specifickou strukturou, která umo*$uje urychlovat pr"b)h biochemick(ch reakcí, které probíhají v lidském organismu. Jedná se zejména o vitamíny, hormony a enzymy. Biotransformace v)t#inou probíhá ve dvou stupních. V prvním stupni dochází ke vzniku metabolitu, kter( je polárn)j#í a tedy rozpustn)j#í v t)lních tekutinách ne* p"vodní lé'ivo. ejb)*n)j#í biotransformací je oxidace, kterou m"*e docházet k dealkylaci. H 2 H oxidace H 2 H + HH pervitin H H 2 Schéma 1 xidace pervitinu Dal#í mo*ností oxidace je zavád)ní hydroxylové skupiny do molekuly lé'iva. RH + (ADPH + H + ) + 2 RH + ADP + + H 2 lé!ivo hydroxyderivát Schéma 2 xidace lé'iva Mén) 'asté biotransforma'ní reakce jsou redukce. 2 H H HH 2 l H H 2 H redukce H 2 H H HH 2 l H H 2 H chloramfenikol Schéma 3 Redukce chloramfenikolu Hydrolytick(mi reakcemi jsou odstra$ovány hlavn) ú'inné látky povahy ester" a amid" za vzniku fenol", alkohol" a karboxylov(ch kyselin. 14

16 H 2 H 2 H 2 (H 2 ) 2 + H 2 prokain H 2 H + HH 2 H 2 (H 2 ) 2 kyselina p - aminobenzoová, - diethylaminoethanol Schéma 4 Hydrol(za prokainu V(#e bylo!e'eno, *e n)která lé'iva nepodléhají biotransformaci. tom, zda lé'ivo podléhá biotransformaci 'i nikoli, rozhoduje typ lé'iva. Hydrofilní lé'ivo se resorbuje pouze 'áste'n), pomalu a beze zm)ny prochází játry a p!itom nepodléhá biotransformaci. Lipofilní lé'ivo se naopak v játrech metabolizuje na hydrofilní produkt. 15

17 Ve druhé fázi produkty biotransformací, pop!ípad) nezm)n)né látky, vstupují do konjugace s tzv. konjuga'ními 'inidly. Typy konjuga'ních reakcí jsou uvedeny v tabulce 1. Vzniklé produkty jsou ve vod) rozpustné a nej'ast)ji se vylu'ují mo'í, mén) pak stolicí a potem. Typ konjugace Konjuga#ní #inidlo Funk#ní skupiny lé#iv Produkty konjugace tvorba UPD-glukuronát -H, -H, -H 2, =H, -SH ethery, estery glukosiduronátu tvorba sulfát" PAPS aromat. H, -H 2 -S 2 H 2, =H -arylsulfáty, -alkylsulfáty, -sulfáty, -sulfamáty alkyla'ní reakce S-adenosylmethionin aromat. H, -H 2, -SH -methyl, S-methyl, - methylderiváty acyla'ní reakce Acetyl-oA -H 2, -H-H 2, -S 2 H 2 Acylderiváty hydroxy-, aminoslou'enin a hydrazid" kyselin konjugace s glycin, glutamin aromat. H, -H 2 H hipurová kyselina aminokyselinami tvorba merkapturonov(ch kyselin glutathion aromat. Uhlovodíky, halogena nitroderiváty PAPS anorganick( síran aktivovan( 3 -fosfoadenosin-5 -fosfosulfátem Tabulka 1 Typy konjuga'ních reakcí merkapturonáty Farmakodynamická fáze Prvním stupn)m farmakodynamické fáze je interakce produktu farmakokinetické p!em)ny lé'iva s bu$kami organismu. Tyto bu$ky ozna'ujeme jako receptory. Tím je vyvoláno biologické p"sobení. Kone'n(m v(sledkem farmakodynamické fáze je zm)na funkce biosystému. Receptory jsou molekuly umíst)né v r"zn(ch biopolymerech, jako jsou nap!íklad bílkoviny, nukleové kyseliny, lipidy. a povrchu i uvnit! bu$ky se nachází mnoho receptor", a tak je zaji#t)no, *e bu$ka je schopna vázat r"zné látky. Z chemického hlediska je receptor pova*ován za bílkovinu vlo*enou mezi dv) vrstvy lipid". Tato bílkovina má dv) 'ásti. Jedna 'ást vykazuje afinitu k p!ijímané látce a je schopna tuto látku p!itahovat a vázat se s ní. V druhé 'ásti receptoru pak probíhá samotná reakce. Funkce lé'iv je dvojího druhu (brázek 5). Lé'iva, která se navá*í na receptor a jejich ú'inek se p!ipo'ítává k ú'inku vlastních látek, se naz(vají agonisté. Jako p!íklad m"*eme uvést aplikaci syntetického inzulínu. Tato látka se vpravuje do t)la, jestli*e pankreas nepracuje správn) a nevylu'uje inzulín. Inzulín je schopen vázat se na tzv. inzulínové receptory a tak vychytávat cukr z krve. Lé'iva, která blokují navázání vlastních látek, se naz(vají antagonisté. Typick(mi antagonisty jsou lé'iva u*ívaná k tlumení bolesti. brázek 6 P"sobení agonist" a antagonist" 16

18 1.7 Aspekty v%b*ru lé#iva Doba p&sobení )která lé'iva mohou za'ít p"sobit prakticky ihned a úpln) odstranit p!íznaky onemocn)ní. Jako p!íklad m"*eme uvést nitroglycerin, kter( prakticky okam*it) potla'í anginózní bolesti. U jin(ch lé'iv m"*e docházet k opo*d)nému nástupu ú'ink" lé'iv. Taková lé'iva se musí podávat po del#í dobu, n)kdy i n)kolik t(dn". a mo*nost opo*d)ného ú'inku by m)l léka! pacienta upozornit. Vedlej(í ú#inky Vedlej#í ú'inky daného lé'iva by m)ly b(t známy ji* p!i prvním uvedení na trh. Jsou to zpravidla o'ekávané ú'inky, které doprovázejí lé'bu. Jako vedlej#í ú'inky se 'asto uvád)jí sucho v ústech, zvracení, dvojité vid)ní. Tyto vedlej#í ú'inky by m)ly postupn) vymizet, proto*e si organismus zvyká na p!ítomnost lé'ivé látky. Pokud by v#ak vedlej#í p!íznaky stále p!etrvávaly, je nutné bu. sní*it dávku lé'iva nebo prodlou*it interval mezi dávkami. Velikost dávky Pro dosa*ení po*adovaného ú'inku je t!eba zvolit optimální mno*ství daného lé'iva. Pokud by byla dávka p!íli# malá, nedo#lo by k *ádnému ú'inku. Byla by dávka p!íli# velká, k vyvolání dal#ího p!íznivého ú'inku by nedo#lo, ale mohlo by naopak dojít k vedlej#ím reakcím. ílem lé'by je proto dosa*ení optimální koncentrace lé'iva v krvi nebo tkáni. Tato koncentrace se nachází mezi minimální efektivní a maximáln) bezpe'nou dávkou. Tento interval se naz(vá terapeutick% rozsah. Terapeutick( rozsah je velmi relativní prom)nná. U ka*dého lé'iva je tento rozsah toti* jin(. )která lé'iva mají velmi úzk( terapeutick( rozsah (nap!. sedativa), a jiná mají terapeutick( rozsah velmi #irok( (nap!. antibiotika). e'ádoucí ú#inky e*ádoucí ú'inky jsou neo'ekávané a nep!edvídatelné reakce konkrétního organismu. Mezi nej'ast)j#í reakce tohoto typu pat!í otoky, vyrá*ky, alergie, bolesti hlavy, pr"jem, nevolnost, zvracení, depresivní nálada. e*ádoucí reakce mohou vzniknout a* v závislosti na podávání jin(ch lé'iv. P!i v(skytu ne*ádoucích ú'ink" by se m)la lé'ba okam*it) ukon'it a pod dohledem léka!e zvolit jiné lé'ivo. Pom*r p$ízniv%ch a ne'ádoucích ú#ink& )kdy je obtí*né zvolit míru ne*ádoucích ú'ink". Vyskytují se p!ípady, kdy se p!i lé'b) toleruje v(skyt ne*ádoucích ú'ink", proto*e p!íznivé lé'ebné ú'inky jsou natolik dobré, *e p!evá*í ne*ádoucí ú'inky nebo na lé'bu daného onemocn)ní doposud neexistují jiná lé'iva. Jako p!íklad je mo*né uvést chemoterapeutika. Jindy ne*ádoucí ú'inky, které by mohly b(t tolerovány, jsou zcela nep!ijatelné. Takov(mi preparáty jsou nap!íklad perorální antikoncep'ní p!ípravky. Projevují-li se ne*ádoucí ú'inky u pacienta daleko více ne* u jin(ch pacient", m)l by léka! zjistit, zda pacient m"*e p!íslu#n( preparát v"bec u*ívat (nap!. zda není t!eba na dan( lék alergick(). Placebo efekt Placebo efekt vykazují látky, které jsou podávány pacientovi jako náhradní lé'iva. Lé'ivé ú'inky se u t)chto preparát" nevyskytují. P!ízniv(ch ú'ink" v lé'b) se dosahuje pouze tím, *e pacient v)!í v lé'ebné ú'inky léku. Dal#í vyu*ití placeba je p!i klinick(ch testech nov) vyráb)ného preparátu. 17