28. února a 1. března 2013

Transkript

1 28. února a 1. března 2013 SBORNÍK PŘEDNÁŠEK

2 Molekulární vyšetření mutačního stavu genu K-Ras u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem Břízová H. Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN v Motole Grega M. Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN v Motole Kodet R. Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN v Motole Monoklonální protilátky proti receptoru pro epidermální růstový faktor EGFR (cetuximab a panitumumab) jsou schválené pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (mcrc). Mutační stav genu K-Ras má prokázaný význam v predikci odpovědi pacientů s mcrc na léčbu monoklonálními protilátkami proti EGFR. Přítomnost mutací genu K-Ras koreluje s nedostatečnou odpovědí na léčbu monoklonálními protilátkami proti EGFR. Z toho důvodu je testování mutačního stavu genu K-Ras doporučováno při výběru pacientů pro léčbu protilátkou proti EGFR. Na našem pracovišti jsme v roce 2012 zavedli technologii detekce mutačního stavu genu K-Ras. Testovali jsme 4 detekční systémy, provedli jsme jejich zavedení do provozu, optimalizaci, interní validaci, srovnání účinnosti detekce jednotlivých testovacích souprav a spolehlivosti dosaženého výsledku. Testovali jsme schopnost kitu zachytit mutaci ve vzorku počínaje 10 řezy, následně z 1 řezu formolem fixované tkáně (FFPE, formalin fixed, paraffin embedded) tkáně ve zkumavce a 1 řezu FFPE tkáně na mikroskopickém skle. Srovnávali jsme schopnost kitu zachytit mutaci u vzorků se suboptimální kvalitou nukleových kyselin nebo limitním množstvím nádorových buněk přítomných ve vzorku. Testovali jsme schopnost zachytit mutaci ve vzorku s minimálním obsahem celkové tkáně (endoskopický odběr, punkční biopsie jater). Rozsáhlá srovnávací studie a interní validace dostupných metodik umožnila zvolit optimální postup testování mutačního stavu genu K-Ras a zavést kompletní algoritmus vyšetření u pacientů s mcrc. Stanovili jsme nepodkročitelné požadavky pro účinnou molekulární analýzu genu K-Ras. Je nezbytné dodržet minimální množství a správnou fixaci vstupního materiálu, které jsou limitními faktory pro následnou molekulární analýzu. Mutační stav lze testovat a výsledky správně interpretovat pouze u vzorků obsahujících minimálně 10% nádorových buněk z celku a s minimální přítomností alespoň 100 kopií mutovaných alel. Nižší množství nádorové tkáně nelze vzhledem k citlivosti metodiky spolehlivě testovat a výsledky nelze interpretovat jako negativní. Většinu endoskopických odběrů, jehlových biopsií nebo významně nekrotických vzorků nelze z důvodu nesplnění minimálního nároku na množství nádorových buněk testovat a je nutné indikovat opakovaný odběr representativního materiálu. Po zavedení do provozu jsme od ke dni na pracovišti vyšetřili 57 vzorků CRC. Mutaci v genu K-Ras jsme prokázali u 26 pacientů (45%), což je v souladu s přítomností mutace K-Ras u 24-43% pacientů s mcrc, jak je uváděno v literatuře. Zavedli jsme technologii testování mutačního stavu genu K-Ras s využitím pracovního postupu splňujícího kritéria CE-IVD. Metodiku vyšetření, interpretaci výsledků analýzy a diagnostický závěr jsme zavedli v souladu s mezinárodně platnými standardy. Mohli jsme se tak zúčastnit mezinárodní kontroly kvality EQA pod záštitou European Society of Pathology a zařadit se mezi pracoviště se schválenou metodikou analýzy a interpretace dat mutačního stavu genu K-Ras u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Problematika karcinomu rekta v transanální endoskopické mikrochirurgii rekta Adámek S. III. chirurgická klinika 1. LF UK a FN v Motole Hladík P., Polanecký O., Skořepa J., Smejkal M., Šnajdauf M. 6 Technika transanální endoskopické mikrochirurgie rekta byla zavedena v 80. letech 20. století, speciální operační rektoskop řeší exaktní přístup k lokálnímu odstranění patologického nálezu i v horní části rekta, v celé tloušťce stěny. Technika vyžaduje speciální edukaci operatéra. Ve světovém písemnictví panuje shoda v tom, že výkony - transanální lokální excise karcinomu rekta - byť v celé šíři stěny rekta s možností odstranění a naléhajícího tuku a uzlin - jsou zatíženy vyšším rizikem lokální recidivy. Na rozdíl od resekčních výkonu rovněž nezajišťují lymfadenektomii. TEM je tedy indikována u T 1 nádorů, endorektální sonografií potvrzeném s negativními uzlinami. Lokální výkon u rozsáhlejších tumorů musí být zdůvodněn celkovým stavem pacienta, zajištěním profitu. V technice TEM došlo v posledním desetiletí k určité technické změně, zavedení harmonického skalpelu, který

3 omezením krvácení zkracuje dobu výkonu, výkon se stává ještě přehlednějším. Celkem bylo od počátku roku 2008 do konce roku 2012 provedeno 48 výkonů s 2 konversemi do laparotomií. Ze 48 výkonů TEM bylo histologicky potvrzeno 22 karcinomů. U 21 pacientů, kteří byli odesláni s dg. nezhoubného polypu,byl karcinom nalezen v 11 případech, tedy v 54,5%. Výkon byl pacienty dobře snášen, bez poruch kontinence, nikdo nebyl revidován pro komplikaci insuficience sutury lokální excise či krvácení. Potvrzujeme dobrou snášenlivost výkonu, minimum komplikací. Naše zkušenost potvrzuje, že před odstraněním polypů rekta je u klinicky suspektních nálezů provést endosonografii rekta. Tento postup by měl zamezit neúplným excisním karcinomů rekta s následným pokusem o excisi spodiny. V našich podmínkách u těchto pacientů vzniká nepřiměřená časová prodleva Závěrem: karcinom rekta je spojen s druhou polovinou života člověka, s věkem, kdy se vyskytuje řada komorbidit, lze se oprávněně domnívat, že pacientů indikovaných k tomuto typu výkonu je více. Je třeba zlepšit informovanost endoskopických pracovišť o dostupnosti této technologie ve FN Motol. Regorafenib v léčbě pokročilého kolorektálního karcinomu Batko S. Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN v Motole Linke Z. Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN v Motole 7

4 8

5 9

6 10

7 11

8 12

9 13

10 Kontroverzní léčba primárně neresekabilních jaterních metastáz Pudil J. Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha Barkmannová J. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Praha Petruželka L. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Praha Ryska M. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Praha 14

11 15

12 16

13 17

14 18

15 19

16 20

17 21

18 Malnutrice a nutriční podpora v onkologii Charvát J. Interní klinika 2. LF UK Praha a FN v Motole Malnutrice je častá u nemocných s onkologickým onemocněním. Až u 20% nemocných s nádorovým onemocněním je malnutrice základní příčinou úmrtí. Příčina podvýživy u nemocných s maligním nádorem je komplexní. Podílí se na ní metabolické změny navozené vlastním onemocněním. Podstatný význam má snížený energetický příjem, který často souvisí s nežádoucími účinky protinádorové léčby nebo s poruchami trávicího ústrojí způsobené nádorem. Cílem nutriční podpory je včasné ovlivnění rozvíjející se malnutrice dříve než dojde k rozvoji nádorové kachexie, která je již obtížně ovlivnitelná. Důležité je proto časné stanovení malnutrice na podkladě opakovaného nutričního screeningu. V nutriční podpoře má sice přednost enterální výživa, protože ochraňuje střevní barieru, stimuluje gastrointestinální hormony a zabraňuje atrofii sliznice, ale i parenterální výživa má své místo při krytí nutričních potřeb pacientů s nádorovým onemocněním. Sledování nutričního stavu a aktivní léčba malnutrice je spojena se zlepšením prognózy u většiny nemocných a proto představuje integrální součást péče o nemocné s nádorovým onemocněním. Posouzení nutričního stavu a nutriční intervence má být rovněž součástí přípravy na chirurgický výkon u nemocných s onkologickým onemocněním, protože vede k snížení počtu pooperačních komplikací a zkrácení doby hospitalizace. Dlouhodobé cévní vstupy v onkologii Charvát J. Interní klinika 2. LF UK Praha a FN v Motole Chemoterapie v současné době představuje velmi účinný způsob léčby nádorových onemocnění. Řadu léků užívaných v chemoterapii je nutné aplikovat do velké centrální žíly, protože při jejich podání do periferní žíly dochází k vzniku flebitidy. V posledních 30 letech byly vyvinuté systémy, které umožňují dlouhodobý a opakovaný vstup do centrálního žilního řečiště. U onkologických nemocných je využíván především intravenózní port a periferně zavedený centrální žilní katétr (PICC). Oba systémy mají své výhody a své omezení. Intravenózní port je možné využívat i řadu let, naproti tomu PICC lze zavést i u nemocných s poruchou koagulace a je vhodný u nádorů hlavy nebo krku, kdy je punkce centrální žíly obtížná. V současné době je při zavádění portů a PICC využíváno sonografické kontroly pro bezpečnou punkci příslušné žíly a skiaskopické nebo EKG navigace pro umístění distálního konce katétru. Využití těchto technik na našem pracovišti snížilo počet komplikací souvisejících se zavedením cévního vstupu pro onkologického nemocného pod 1%. Důležité je také správné ošetřování příslušného vstupu, které je nezbytné pro předcházení komplikací spojených s využíváním vstupů. Nejzákladnějším požadavkem je předcházení infekčních komplikací v této souvislosti je důležité, zda vstup je využíván pro aplikaci chemoterapie nebo také pro jiné účely jako je aplikace nutričního substrátu. Ošetřování dlouhodobých cévních vstupů musí být prováděno podle doporučených algoritmů. 22

19 První klinické zkušenosti s podáním cabazitaxelu v II. linii léčby kastračně rezistentního karcinomu prostaty Katolická J. Onkologicko-chirurgické oddělení FN u sv. Anny Brno Holubec L. Onkologické a radioterapeutické oddělení FN Plzeň Fínek J. Onkologické a radioterapeutické oddělení FN Plzeň Úvod: V léčbě kastračně refrakterního karcinomu prostaty v posledních letech nastaly výrazné změny. Docetaxel je standardní terapií v I. linii CRCP, pro léčbu II. linie je dle výsledků studií fáze III. doporučeno podání několika preparátů. Přesný profyl pacienta, kterému jsou určeny a jejich sekvence, tak aby přinesla co největší benefit, není prozatím definována. Soubor pacientů: V našem souboru prezentujeme první zkušenosti z běžné klinické praxe s podáním cabazitaxelu v léčbě kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRCP). Hodnotíme toleranci léčby, předběžnou efektivitu a snažíme se vytvořit profil nemocného, který bude mít benefit z druholiniové léčby cabazitaxelem. Ve skupině je 16 nemocných věkového rozmezí let, u všech s dg. adenokarcinom prostaty, kastračně rezistentní onemocnění, s kastrační hladinou testosteronu, po prvoliniové léčbě docetaxelem pro CRCP. Docetaxel v I. linii byl aplikován 3-26 měsíců, u 75% nemocných probíhala léčba docetaxelem déle než 6 měsíců (3-24 měsíců). Cabazitaxel byl aplikován v dávce 25 mg/m2 iv á 21 dní. U všech nemocných byly profylakticky podány růstové faktory. Z nežádoucích účinků stupně III-IV byla zaznamenána pouze hematologická toxicita, leukopenie GIII a neutropenie G 3, bez infekčních komplikací, nehematologická toxicita byla minimální. U 9 nemocných byl histologicky stanoven Gleason Score (GS) 8-9, u všech těchto nemocných byl docetaxel v I. linii podáván s dobrou odpovědí déle než 6 měsíců (6-11 měsíců). Následná terapie cabazitaxelem v této podskupině probíhala prozatím 3-15 měsíců s poklesem PSA o více jak 50% tj. parciální remise u 5 nemocných. Z celkového počtu 16 léčených v době hodnocení zemřeli pouze 3 nemocní, u všech se jednalo o metastatické postižení viscerálních orgánů a lymfatických uzlin. Závěr: Z prvních klinických zkušeností můžeme potvrdit benefit z léčby cabazitaxelem u nemocných s CRCP s progresí po léčbě docetaxelem v I. linii. Tolerance léčby i u nemocných s metastatickým postižením skeletu při profylaktickém podání růstových faktorů je velmi dobrá, nebyla zaznamenána febrilní neutropenie. Cabazitaxel dle našich prvních klinických zkušeností prokázal dobrý efekt v II. liniové léčbě u nemocných s GS >7 a u nemocných s dobrou dlouhodobou odpovědí na léčbu docetaxelem v I. linii CRCP. 23

20 Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledviny po selhání léčby inhibitorem tyrosinkinázy. 1,2,3 Je to první lék s prokázaným klinickým přínosem u těchto pacientů. 1 Afinitor prokázal snížení relativního rizika progrese o 67 % ve srovnání s placebem (HR = 0,33 [95 % CI, 0,25 0,43; P<0,0001]) 4 Pouze 7 % pacientů ve studii RECORD-1 přerušilo terapii z důvodu nežádoucích účinků 4 mtor * inhibitor, který nabízí pohodlné perorální podávání 1x denně 4 Zkrácená informace AFINITOR 5 mg tablety, AFINITOR 10 mg tablety Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: *Léčba postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.* Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů ( 65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. *U pacientů s mírným zhoršením funkce jater (Child-Pugh A) je doporučená dávka 7,5 mg denně, u pacientů se středním zhoršením funkce jater (Child-Pugh B) je doporučená dávka 5 mg denně, u pacientů se závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh C) se podávání Afi nitoru v dávce 2,5 mg denně doporučuje jen v případech, kdy očekávaný prospěch převáží míru rizika.* Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: U 12 % pacientů užívajících Afi nitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do zlepšení příznaků. Při léčbě Afi nitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afi nitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofi lů a krevních destiček. Afi nitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifi cké efl uxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). *Při užívání Afi nitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti.* Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným defi citem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afi nitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfi navir, erythromycin, verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, fl ukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afi nitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: *Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci.* Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, anorexie, dyzgeusie, bolesti hlavy, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida, průjem, slizniční zánět, zvracení, nauzea, vyrážka, suchá kůže, svědění, onemocnění nehtů, únava, astenie, periferní otoky, horečka. Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém očních víček, hypertenze, hemoragie, plicní embolie, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, palmoplantární erytrodysestezie (handfoot syndrom), erytém, kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, bolest na hrudi. Méně časté: plicní embolismus. Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afi nitor 5 mg EU/1/09/538/001, Afi nitor 10 mg EU/1/09/538/004. Datum registrace: Datum poslední revize textu SPC: Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, indikace léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro další indikace (léčba pankreatických neuroendokrinních tumorů a léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu ) nebyla úhrada dosud stanovena. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. Literatura: 1. Oudard S et al. Expert Rev. Anticancer Ther, 9(6), (2009). 2. J of the National Comprehensive Cancer Network, vol 7, Nr 6. June de Rejike TM, Bellmunt J et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer, EJC 45(2009) Afi nitor - Souhrn údajů o přípravku, 12/2012 AFI-003/01/2013

21 Sekvenční cílená terapie karcinomu ledviny Büchler T. Onkologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice Praha Základem systémové léčby metastatického karcinomu ledviny je cílená terapie tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) a inhibitory mtor. V klinické praxi je časté, že pacient je i navzdory progresi na terapii TKI v dobrém klinickém stavu umožňujícím další systémovou terapii. Podle našich zkušeností je řada nemocných schopna léčby několika léky sekvenčně, přičemž tato populace pacientů se vyznačuje poměrně dobrou prognózou. Podle údajů z národního registru pacientů léčených cílenou léčbou pro mrcc zvaného RENIS se celkové přežití u pacientů léčených sekvenční terapii blíží 5 letům. Za tyto výsledky dílem zodpovídají pokroky v léčbě mrcc, ale také specifické charakteristiky pacientů schopných sekvenční terapie jedná se zpravidla o nemocné s poměrně neagresivním průběhem nemoci. Po selhání sorafenibu a/nebo sunitinibu se na základě klinické studie fáze III doporučuje léčba inhibitorem mtor everolimem. Další lékem s prokázanou účinností po antiangiogenní terapii první linie je axitinib. Právě na základě studie AXIS a axitinibem a další randomizované studie INTORSECT se odborná veřejnost v současnosti začíná klonit k sekvenci TKI-TKI- -mtor na úkor sekvence TKI-mTOR-TKI, i když důkazy pro volbu jednoho nebo druhého z uvedených postupů zdaleka nejsou nevývratné. S podporou grantu CZ 2.07/2.4.00/ OPVK MZ ČR, EU a Evropského sociálního fondu v ČR. 25

22

23 Kombinovaná léčba Ewingova sarkomů/pnet dospělých Kubáčková K. Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN v Motole 27

24 28

25 29

26 30

27 31

28 32

29 33

30 34

31 Postavení transplantace jater v onkologii Oliverius M. Klinika transplantační chirurgie IKEM Praha Úvod Transplantace jater (TxJ) z pohledu onkologie představuje nejradikálnější způsob léčby- odstranění celého orgánu postiženého nádorem. První transplantovaní nemocní byli pacienti s nádory, které nebylo možno léčit pro jejich rozsah jinými konvenčními metodami (resekce, onkologická léčba). Podobně tomu bylo i v České republice, kde byl transplantován první nemocný s rozsáhlým hepatocelulárním karcinomem, který dnes patří mezi nejdéle žijící pacienty v Evropě po transplantaci jater. Neuspokojivé výsledky z hlediska přežívání nemocných i štěpů pro pokročilá nádorová onemocnění vedly k postupnému vytvoření pevných indikačních kritérií, při jejich dodržení lze dosáhnout přežívání srovnatelné s nemocnými, kteří jsou indikování z nenádorových příčin. V současnosti hlavní indikaci představují primární zhoubné nádory jater především hepatocelulární karcinom (HCC) nebo hepatoblastom u dětí. Cholangiokarcinom (CCA) zejména jeho hilová forma je indikován k transplantaci pouze na některých pracovištích ve světě v rámci přísného protokolu multimodální léčby. Další indikace představují epiteloidní hemangioendoteliom (HeHe). Benigní nádory jater jsou vzácnou indikací podléhající vysoce individuálnímu posouzení. Patří mezi ně např. adenomatóza jater, v raritních případech rozsáhlé symptomatické hemangiomy. Ze sekundárních nádorů je transplantace indikována pro metastázy neuroendokrinních nádorů. Díky možnostem moderní multimodální léčby se zájem o využití transplantace v oblasti onkologie rozšiřuje. V současné době probíhá studie v oblasti TxJ pro metastázy KRCa, nicméně je všeobecný soulad, že tato diagnóza není zatím vhodnou indikací. Hepatocelulární karcinom (HCC) Je nejčastější onkologickou indikací k TxJ. Vzhledem k nárůstu incidence se i v Čechách stal druhou nejčastější indikací k transplantaci v roce Nemocní představují dvě skupiny- pacienti s cirhózou jater a HCC (95%) a nyní nově i nemocní bez cirhózy s inoperabilním HCC (1). K transplantaci jsou indikováni pouze nemocní v časném stádiu onemocnění splňující tzv. Milánská kritéria (jeden nádor do 5 cm nebo až tři nádory do 3 cm bez známek makrovaskulární invaze). V rámci protokolu jsou transplantováni i nemocní s rozšířenými kritérii tzv. UCSF kriterii (University of California Criteria) (2). Cholangiocelulární karcinom (CCA) Hilová forma inoperabilního CCA Klatskinův tumor je indikován k transplantaci pouze v některých transplantačních centrech na světě v rámci náročného multimodálního protokolu léčby zahrnujícího neoadjuvantní chemoradioterapii a stagingovou laparoskopii. Výsledky takové léčby jsou ale překvapující a pětileté přežívání nemocných dosahuje až 70% (3, 4). Hemangioendotelion (HeHe) Představuje vzácný novotvar nejistého biologického chování. European Liver Transplant Registry (ELTR) uvádí 1-, 5- a 10-leté přežívání u pacientů po LTx pro HeHe 93%, 83% a 72%. V době transplantace mělo 16.9% těchto pacientů též extrahepatální postižení. Přítomnost extrahepatálního postižení, postižení lymfatických uzlin a předtransplantační léčba vliv na přežívání pacientů nemají, na rozdíl od angioinvaze (5). Adenomatoza jater (LA) Indikace k TxJ je kontroverzní a vyhrazena pro nemocné s agresivní formou onemocnění nebo pro nebezpečí přechodu v HCC (6). Metastázy neuroendokrinních nádorů (NET) Metastatický NET představuje nejčastější indikaci k TxJ z důvodů sekundárních nádorů jater. K transplantaci jsou indikováni pacienti s metastatickým postižením jinak chirurgicky neřešitelným nebo pacienti s konzervativně neovlivnitelnými, život ohrožujícími hormonálními symptomy. Vzhledem k tomu, že jde o nesourodou skupinu nemocných a různé typy primárních nádorů dosahuje publikované pětileté přežívání značný rozptyl od 38% do 80% (7). 35

32 Diskuze a závěr Transplantace jater představuje výbornou léčebnou metodu, která většině nemocných přináší mnohem lepší výsledky z hlediska přežívání a kvality života, než jiné způsoby léčby. Vzhledem k trvalému nedostatku orgánů je nezbytné vždy posuzovat individuální potřebu jednotlivce v kontextu s celospolečenskou potřebou je uplatnit pro pacienty, kteří z nich mohou nejvíce profitovat. V současné době panuje konsensus, že indikace k TxJ pro nádorová onemocnění, by měly splňovat kritéria, která dávají dobré předpoklady k dosažení minimálně padesáti procentního pětiletého přežívání. V České republice je transplantace prováděna převážně pro HCC a HeHe, selektivně bylo transplantováno několik nemocných s metastázami NET. Ostatní indikace vyžadují vysoce individuální posouzení. Do budoucna lze očekávat další rozšiřování jak kritérií, tak indikací zejména v kontextu použití moderní multimodální léčby. Použitá literatura: 1. Mergental H, Adam R, Ericzon BG, Kalicinski P, Muhlbacher F, Hockerstedt K, et al. Liver transplantation for unresectable hepatocellular carcinoma in normal livers. Journal of hepatology. 2012;57(2): Epub 2012/04/ Yao FY, Ferrell L, Bass NM, Watson JJ, Bacchetti P, Venook A, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology. 2001;33(6): Epub 2001/06/ Becker NS, Rodriguez JA, Barshes NR, O Mahony CA, Goss JA, Aloia TA. Outcomes analysis for 280 patients with cholangiocarcinoma treated with liver transplantation over an 18-year period. Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for Surgery of the Alimentary Tract. 2008;12(1): Epub 2007/10/ Heimbach JK, Gores GJ, Haddock MG, Alberts SR, Nyberg SL, Ishitani MB, et al. Liver transplantation for unresectable perihilar cholangiocarcinoma. Seminars in liver disease. 2004;24(2): Epub 2004/06/ Lerut JP, Orlando G, Adam R, Schiavo M, Klempnauer J, Mirza D, et al. The place of liver transplantation in the treatment of hepatic epitheloid hemangioendothelioma: report of the European liver transplant registry. Annals of surgery. 2007;246(6):949-57; discussion 57. Epub 2007/11/ Chiche L, Dao T, Salame E, Galais MP, Bouvard N, Schmutz G, et al. Liver adenomatosis: reappraisal, diagnosis, and surgical management: eight new cases and review of the literature. Annals of surgery. 2000;231(1): Epub 2000/01/ Gregoire E, Le Treut YP. Liver transplantation for primary or secondary endocrine tumors. Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation. 2010;23(7): Epub 2010/05/25. 36

33 Algoritmus léčby hepatocelulárního karcinomu Kubáčková K. Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN v Motole 37

34 38

35 39

36 40

37 41

38 42

39 43

40 44

41 45

42 46

43 47

44 48

45 49

46 GIST? Glivec! Zkrácená informace GLIVEC 100 mg potahované tablety, GLIVEC 400 mg potahované tablety Složení: Lé ivá látka: Imatinibi mesilas 100 mg nebo 400 mg v 1 potahované tablet. Indikace: Glivec je indikován k lé b : Dosp lých a d tských pacient s nov diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní d en považována za lé bu první volby. Dosp lých a d tských pacient s Ph+ CML s chronickou fází onemocn ní, u kterých selhala lé ba interferonem-alfa, nebo kte í jsou v akcelerované fázi onemocn ní nebo v blastické krizi. Dosp lých pacient s nov diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) dopln nou chemoterapií. Dosp lých pacient s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie. Dosp lých pacient s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocn ním (MDS/MPD) spojeným se zm nou genu receptoru pro r stový faktor krevních desti ek (PDGFR). Dosp lých pacient se syndromem pokro ilé hypereozino lie (HES) a/nebo chronickou eozino lní leukemií (CEL) s p eskupením FIP1L1-PDGFR. Dosp lých pacient s Kit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST). Dosp lých pacient s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117) pozitivního GIST nádoru v adjuvantním podání. Dosp lých pacient s inoperabilním dermato brosarkomem protuberans (DFSP) a dosp lých pacient s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kte í nejsou zp sobilí operace. Dávkování: Lé bu m že zahájit pouze léka specialista se zkušeností s lé bou hematologických malignit a sarkom. P edepsaná dávka se podává peroráln s jídlem a zapíjí se sklenicí vody. Dávky 400 mg nebo 600 mg by m ly být podávány jednou denn, dávka 800 mg by m la být podávána rozd len na 400 mg dvakrát denn. Dávkování u CML u dosp lých: Doporu ená dávka Glivecu je pro pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. U pacient s akcelerovanou fází nebo v blastické krizi je doporu ená dávka 600 mg/den. Dávku lze zvýšit na 600 mg nebo 800 mg denn u pacient v chronické fázi onemocn ní, na 800 mg denn (400 mg 2 denn ) u pacient s akcelerovanou fází onemocn ní nebo v blastické krizi za následujících okolností: p i progresi onemocn ní; pokud nebylo dosaženo: uspokojivé hematologické odpov di po 3 m sících lé by, nebo cytogenetické odpov di po 12 m sících lé by; nebo p i ztrát d íve dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpov di. Dávkování u CML u d tí: Dávkování u d tí je v mg na m 2 t lesného povrchu (mg/m 2 ). U d tí s chronickou fází CML nebo s pokro ilou fází CML se doporu uje dávkování 340 mg/m 2 (nep ekro it celkovou dávku 800 mg). Podávání léku je možné jednou denn nebo rozd lené do dvou dávek. U d tí je možno uvažovat o vzestupu denní dávky na 570 mg/m 2 (nep ekro it celkovou dávku 800 mg). Dávkování u Ph+ ALL: Doporu ená denní dávka Glivecu je 600 mg/den. Dávkování u MDS/MPD: Doporu ená denní dávka Glivecu je 400 mg/den. Dávkování u HES/CEL: Doporu ená denní dávka Glivecu je 100 mg/den. Dávkování u GIST: Doporu ená denní dávka Glivecu je 400 mg/den. Dávkování u DFSP: Doporu ená denní dávka Glivecu je 800 mg/den. Úprava dávkování nebo p erušení lé by je vyžadováno p i výskytu závažných nežádoucích ú ink. Viz úplná informace o p ípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na lé ivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku p ípravku. Zvláštní upozorn ní/opat ení: Pro možnost závažné retence tekutin se doporu uje pravideln sledovat hmotnost pacient. Pravideln je nutné provád t kompletní vyšet ení krevního obrazu. Opatrnost je nutná u pacient se zhoršenou funkcí jater. P i lé b imatinibem se vyskytly p ípady jaterního poškození, kontrola jaterní funkce je nezbytná. Byly hlášeny klinické p ípady hypotyreózy u pacient, kterým byla provedena tyreoidektomie a kte í byli substitu n lé eni levothyroxinem. U t chto pacient je t eba d kladn kontrolovat hladiny TSH. Pacienti se srde ním onemocn ním, s rizikovými faktory, p íznaky nebo projevy srde ního selhání *a s renálním selháním* by m li být pe liv sledováni. U pacient s hypereozino lním syndromem (HES) s okultní in ltrací HES bun k do myokardu byly ojedin lé p ípady kardiogenního šoku i dysfunkce levé komory spojeny s degranulací HES bun k po zahájení lé by Pacient m s renální nedostate ností by se m la podávat minimální úvodní dávka. Pacienti se závažnou renální nedostate ností by m li být lé eni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, m že být snížena. Glivec lze v t hotenství použít pouze pokud je to nezbytn nutné. P ípravek by nem ly užívat kojící matky. *U d tí a jedinc v prepubertálním v ku užívajících imatinib byly hlášené p ípady retardace r stu, proto je doporu ené pe livé sledování r stu d tí lé ených imatinibem.* P i ízení nebo obsluze stroj se doporu uje zvýšená opatrnost. Viz úplná informace o p ípravku. Interakce: P i podávání látek zvyšujících koncentraci imatinibu v plazm CYP3A4 inhibitor (*inhibitory proteáz jako je indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sachinavir, telaprevir, nel navir, boceprevir,* azolová antimykotika zahrnující ketokonazol, itrakonazol, *posakonazol, vorikonazol,* n které makrolidy jako je erythromycin, klarithromycin a *telithromycin*) je nutná opatrnost. N které látky mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazm CYP3A4 induktory (dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon, t ezalka te kovaná) a potenciáln zvyšovat riziko selhání lé by. P i podávání Glivecu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (cyklosporin, pimozid, *takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel a chinidin*) se doporu uje opatrnost, protože m že zvyšovat jejich plazmatickou koncentraci. Podobná opatrnost se doporu uje i p i podávání spolu se substráty CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem a s CYP2D9 (warfarin a jiné deriváty kumarinu). Obez etnost by m la být uplatn na p i sou asném podávání paracetamolu, zejména p i podávání vyšších dávek. Viz úplná informace o p ípravku. Nežádoucí ú inky: Velmi asté: neutropenie, trombocytopenie, anemie, bolesti hlavy, nauzea, pr jem, zvracení, dyspepsie, bolesti b icha, periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka, svalové k e e a záchvaty k e í, muskuloskeletární bolesti v etn myalgie, artralgie, bolesti kostí, zadržování tekutin a edémy, únava, zvýšení hmotnosti. asté: pancytopenie, febrilní neutropenie, anorexie, nespavost, závrat, parestezie, porucha chut, hypestezie, otok o ních ví ek, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vid ní, zrudnutí, krvácení, dušnost, krvácení z nosu, kašel, nadýmání, rozp tí b icha, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida, zvýšení jaterních enzym, pruritus, otok obli eje, suchá ple, erytém, alopecie, no ní pocení, reakce fotosenzitivity, otoky kloub, slabost, pyrexie, anasarka, mrazení, ztuhlost, snížení hmotnosti. Další informace - viz úplná informace o p ípravku. Podmínky uchovávání: Neuchovávejte p i teplot nad 30 C. Uchovávejte v p vodním obalu, aby byl p ípravek chrán n p ed vlhkostí. Dostupné lékové formy a velikosti balení: Glivec 100 mg potahované tablety: 60 tbl., reg.. EU/1/01/198/008 Glivec 400 mg potahované tablety: 30 tbl., reg.. EU/1/01/198/010. Poznámka: D íve než lék p edepíšete, p e t te si pe liv úplnou informaci o p ípravku. Potahované tablety: Datum registrace/prodloužení registrace: / Datum poslední revize textu SPC: Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham, RH125AB, Velká Británie. P ípravek je pouze na léka ský p edpis, hrazen z prost edk ve ejného zdravotního pojišt ní. *Všimn te si prosím zm ny (zm n) v informacích o lé ivém p ípravku. GLI-020/11/2012 Novartis s. r. o., Pharma Gemini, budova B; Na Pankráci 1724/129; Praha 4 tel.: ; fax: ;

47 GIST gastrointestinálního traktu Pazdírek F. Chirurgická klinika 2. LF UK a FN v Motole Mazáková A. Klinika zobrazovacích metod 2. LF UK a FN v Motole Hoch J. Chirurgická klinika 2. LF UK a FN v Motole 51

48 52

49 53

50 54

51 55

52 56

53 Nové možnosti léčby plicního karcinomu Havel L. Klinika pneumologie a hrudní chirurgie FN Bulovka a 3. LF UK Praha Plicní karcinom představuje závažný zdravotický a socioekonomický problém. Epidemiologická situace je i nadále nepříznivá, v ženské populaci se dokonce zhoršující, a v nejbližších desetiletích nelze očekávat zásadní zlepšení. Implementace nových léčebných postupů s lepšími výsledky má proto zásadní význam pro prognózu našich nemocných. V prezentaci budou zmíněny nové léčebné postupy, které v poslední době pomohly změnit výsledky léčbykarcinomu plic, a to systematicky-dle stadií nemoci a jednotlivých léčebných modalit. Dále budou představeny nové směry a léčebné strategie, které by mohly přinést další zlepšení prognozy našich nemocných v budoucnu. Léčba a projevy toxicity u lokálně pokročilého maligního thymomu Stejskal J. Oddělení klinické a radiační onkologie Pardubická krajská nemocnice a.s. Multiscan s.r.o. Pardubice Radioterapeutická a onkologická klinika FNKV Praha Kubecová M. Radioterapeutická a onkologická klinika FNKV Praha Dvořáková D. Oddělení klinické onkologie Oblastní nemocnice Náchod Ulrych V. Oddělení klinické a radiační onkologie Pardubická krajská nemocnice a.s. Multiscan s.r.o. Pardubice Vaňásek J. Oddělení klinické a radiační onkologie Pardubická krajská nemocnice a.s. Multiscan s.r.o. Pardubice 57

54 Novinky v léčbě maligního melanomu Šustrová D. Radioterapeuticko-onkologické oddělení 2. LF UK a FN v Motole Maligní melanom představuje 3 5 % všech zhoubných nádorů kůže a je příčinou přibližně 75 % úmrtí na zhoubné nádory kůže. Postihuje především bílou populaci. Nejvyšší incidence melanomu je v Austrálii a na Novém Zélandu. Zde se uvádí 37,7 melanomů na mužů a 29,4 melanomů na žen. V České republice v posledních 30 letech došlo k čtyřnásobnému nárůstu incidence přepočtené na světový standard. V roce 2010 byla tato incidence 19,54 melanomů na 100 tisíc obyvatel. Mortalita i přes vzrůstající incidenci zůstává stacionární, pohybuje se v posledních letech okolo 4,2 úmrtí na obyvatel. Úspěšnost léčby maligního melanomu závisí na stadiu nemoci. V časných stadiích maligního melanomu je hlavní léčebnou metodou chirurgická léčba. Imunoterapie se uplatňuje jak v adjuvantní léčbě lokálně pokročilých melanomů stadia IIB a stadia III, tak u metastazujícího melanomu. Standardně není definována 1. linie paliativní chemoterapie či imunoterapie v kombinaci s chemoterapií. Při monoterapii dakarbazinem byla zaznamenána léčebná odpověď u 5 15 % pacientů, medián trvání léčebné odpovědi je 4 6 měsíců a celkové přežití (OS) je 6 9 měsíců. Zlepšení léčebných výsledků přinesl rok 2011, kdy FDA zaregistrovala 2 nové léky: ipilimumab a vemurafenib. Ipilimumab je plně humánní monoklonální protilátka typu IgG1, namířená proti antigenu CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), který je exprimován aktivními T-lymfocyty. Registrační studií pro ipilimumab byla dvojitě zaslepená randomizovaná studie MDX Zahrnovala předléčené pacienty s maligním melanomem ve stadiu III a IV. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:1:1. Celkem bylo randomizováno 676 pacientů: ve 3 podskupinách, v kterých byl podáván ipilimumab, kombinace ipilimumab+pokusná protinádorová vakcína, ipilimumab s vakcínovým placebem a protinádorová vakcína+placebo. Výsledky ukázaly, že celkové přežití ve skupině, kde byl podáván samotný ipilimumab, bylo signifikantně delší než ve skupině, v které byla podávána samotná vakcína (rozdíl byl významný - p=0,0026). Studie také prokázala statisticky významné prodloužení celkového přežití při aplikaci kombinace ipilimumabu s protinádorovou vakcínou ve srovnání s aplikací samotné vakcíny (rozdíl: p=0,0004). Pro léčbu ipilimumabem je charakteristický pozdní nástup účinku po přechodné progresi onemocnění (PD), ale také délka trvání léčebných odpovědí. Pro hodnocení léčebných odpovědí existují kritéria odlišná od RECIST tzv. immune related respons criteria. Mutace BRAF označená jako V600 se vyskytuje cca u 60% maligních melanomů. Tato mutace způsobuje aktivaci signální dráhy MAPK (mitogen-activated protein kinase), což podporuje proliferaci buněk a brání jejich apoptóze. Vemurafenib (PLX4032) je kinázový inhibitor se specificitou vůči BRAF V600. Jeho účinnost byla hodnocena v rámci klinických studií BRIM1, BRIM2, BRIM3. Ve studii BRIM 3 bylo zařazeno celkem 675 pacientů ve 104 centrech. Pacienti byli randomizováni k léčbě vemurafenibem 960 mg p.o. 2x denně, v 2 rameni dostávali dakarbazin 1000mg/m2 i.v. Léčba vemurafenibem vedla k 63% snížení rizika úmrti a 74% sníženi rizika progrese onemocněni. Při předběžné analýze byla zaznamenána objektivní léčebná odpověď u 48% pacientů léčených vemurafenibem oproti 5% léčebných odpovědí v rameni s dakarbazinem. Pacientům léčeným dakarbazinem byl doporučen cross-over na léčbu vemurafenibem. I přes značný crossover je rozdíl v přežití u obou ramen signifikantní. Při mediánu sledování 12,5 měsíce došlo k prodloužení mediánu trvání léčebné odpovědi a celkového přežití v rameni s vemurafenibem na 13,6 měsíce oproti 10,3 měsíce v rameni s dakarbazinem. Aktualizované výsledky studie BRIM-3 z loňského zasedání ASCO 2012 prokázaly signifikantní prodloužení přežití bez progrese v rameni s vemurafenibem na 6,9 měsíce vs. 1,6 měsíce při léčbě dakarbazinem HR: 0,38; 95% CI: 0,32 0,46, a zvýšení četnosti odpovědí při léčbě vemurafenibem na 57 %, (5,6 % kompletní a 51,3 % parciální odpověď) ve srovnání s léčebnou odpovědí u dakarbazinu 8,6 % (1,2 % kompletní a 7,4 % parciální odpověď). Vemurafenib má (na rozdíl od ipilimumabu) rychlý nástup účinku a umožňuje pacientům významné a rychlé zlepšení kvality života. 58

55 Na výročním zasedání ASCO 2012 byly prezentovány výsledky několika dalších studií fáze III u pacientů s lokálně pokročilým a metastazujícím melanomem. Jednou z nich byla multicentrická randomizovaná studie BREAK u pacientů s lokálně pokročilým melanomem s BRAF mutací. Pacienti zařazení do studie byli léčeni buď BRAF inhibitorem dabrafenibem nebo dakarbazinem. Bylo hodnoceno celkem 250 pacientů v 93 centrech. Výsledkem byl medián trvání léčebné odpovědi PFS 5,1 měsíce v rameni s dabrafenibem vs. 2,7 měsíce v rameni s DTIC, RR 53% v rameni s dabrafenibem vs. 19% v rameni s DTIC. Nežádoucí účinky byly hyperkeratóza u 37%, bolest hlavy u 32%, pyrexie u 28%, artralgie u 27,6%, papilomy u 24%. Primárního cíle t.j. prodloužení mediánu trvání léčebné odpovědi PFS u dabrafenibu bylo dosaženo. Velmi zajímavé výsledky přinesla multicentrická studie METRIC u pokročilého a metastazujícího melanomu. Hodnotila účinnost léčby trametidinem u pacientů s pokročilým nebo metastatickým melanomem s mutací BRAF V600E/K oproti pacientům s uvedenou mutací léčeným chemoterapií DTIC nebo paclitaxelem. Trametidin je vysoce selektivní reverzibilní alosterický inhibitor MEK1/2 aktivace a kinázy. Zařazeno bylo 322 pacientů. Medián trvání léčebné odpovědi PFS v rameni s trametidinem byl 4,8 měsíce oproti 1,4 měsíce u pacientů léčených chemoterapií. Celková léčebná odpověď ORR 24% vs 7% ve prospěch trametinibu. Trametidin je první ze skupiny inhibitorů MEK, u něhož bylo zjištěno prodloužení PFS a OS ve srovnání s chemoterapií. Dle doporučení České onkologické společnosti lze pro 1.linii a další linie paliativní léčby metastazujícího melanomu s mutací BRAF V600E zvážit monoterapii vemurafenibem. Ipilimumab lze zvážit pro 2 linii a další linie paliativní léčby metastazujícího melanomu. 59

56 od 7/ AFINITOR 5 mg tablety AFINITOR 10 mg tablety Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: *Léčba postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz.* Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů ( 65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. *U pacientů s mírným zhoršením funkce jater (Child-Pugh A) je doporučená dávka 7,5mg denně, u pacientů se středním zhoršením funkce jater (Child-Pugh B) je doporučená dávka 5 mg denně, u pacientů se závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh C) se podávání Afinitoru v dávce 2,5 mg denně doporučuje jen v případech, kdy očekávaný prospěch převáží míru rizika.* Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: U 12% pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do zlepšení příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P glykoproteinu (PgP). *Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti.* Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afinitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: *Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci.* Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. *Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce, anemie, trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, y anorexie, dyzgeusie, bolesti hlavy, y,p pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida,,průjem, slizniční zánět, zvracení, nauzea, vyrážka, suchá kůže, svědění, onemocnění nehtů, únava, astenie, periferní otoky, horečka. Časté: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, nespavost, konjunktivitida, edém očních víček, hypertenze, hemoragie, plicní embolie, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátamino- transferázy, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), proteinurie, bolest na hrudi. Méně časté: plicní embolismus.* Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afinitor 5 mg EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg EU/1/09/538/004. Datum registrace: Datum poslední revize textu SPC: Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, indikace léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, m, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro další indikace (léčba pankreatických neuroendokrinních tumorů a léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu) nebyla úhrada dosud stanovena. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. AFI-004/01/ v kombinaci s exemestanem u postmenopauzálních pacientek bez symptomatického viscerálního metastatického postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě NSAI