DABIGATRAN PREVENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY

Transkript

1 1 DABIGATRAN PREVENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY Vítková E., Krajíčková D. Komplexní cerebrovaskulární centrum Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

2 2 Atriální fibrilace riziko CMP AF výskyt u 0,5% - 1% dospělé populace Roční riziko embolizace 5% Do mozku v 90% Příčinou kardioemboligenní icmp v 15%-20% 30 denní mortalita 24% Prevence = antikoagulace Antikoagulancia snižují riziko vzniku icmp s AF

3 3 Dabigatran Přímý inhibitor trombinu Pro klinickou praxi schválen v 10/2010 FDA, 8/2011 EMA Lék je hrazen v klinické indikaci sekundární prevence CMP, TIA u pacientů při nevalvulární FiS indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu: Nemožnost pravidelných kontrol INR Nežádoucí účinky při terapii warfarinem Nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí ze 6 měření nejsou v terapeutickém rozmezí Rezistence na warfarin Nutnost podávat denně dávku warfarinu nad 10mg/den

4 4 ZDN, Postgraduální medicína

5 5 Farmakokinetika Dabigatran etexilát se hydrolyticky štěpí ve střevě, plazmě a játrech na biologicky aktivní dabigatran Antikoagulační efekt již v prvních min po p.o. podání, maximum plazmatické hladiny po 2-3 hodin Jídlo zpožduje čas dosažení max. plazmatické koncentrace o 2hod Vstřebávání závisí na kyselém prostředí inhibitory protonové pumpy snižují dostupnost o 25% 80% se vylučuje močí, 20% biliárním systémem

6 6 Lékové interakce Dabigatran je substrátem transportéru glykoproteinu P Inhibitory glykoproteinu P plazmatickou koncentraci dabigatranu Verapamil užít 2 hod po dabigatranu (je již zcela vstřebán) Ketokonazol systémové podání kontraindikováno Amiodaron, chinidin, Dle clearance kreatininu, nutné klinické sledování Induktory glykoproteinu P Rifampicin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, fenytoin

7 7 Laboratorní kontrola terapie Laboratorní vyšetření koagulačních parametrů pouze u nemocných s rizikem krvácení a akutních zákroků dtt dilutovaný trombinový test Hemoclot aptt aktivovaný parciální tromboplastinový test Nekoreluje s koncentrací léku v plazmě 50-60s = pacient lék užívá, bez rizika krvácení ECT ecarinový koagulační test, 3-4x prodloužení před další dávkou znamená riziko krvácení Opatrná interpretace nestandardizovaných výsledků

8 8 Studie RE-LY Prospektivní, randomizovaná studie (2009) Porovnává dlouhodobou účinnost a bezpečnost dabigatran etexilátu v dávkách 110mg, 150mg, 2x denně s dávkou warfarinu (INR 2-3) v prevenci CMP a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní Randomizováno nemocných splňujících kritéria: Nevalvulární fibrilace síní a rizikový faktor: CMP/TIA v anamnéze EF levé komory < 40% Symptomatické srdeční selhání 2. tř. dle NYHA Věk 75 let Věk 65 + DM nebo ICHS nebo hypertenze

9 9 Výskyt CMP nebo systémové embolizace Výskyt úmrtí z vaskulárních příčin 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 1,54 1,11 1,71 O 35% Řada 1 Sloupec1 Sloupec2 2,8 2,7 2,6 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 2,43 2,28 2,69 15OO15 Řada 1 O 15% Sloupec1 Sloupec2 0 2

10 10 Výskyt závažného krvácení Výskyt intrakraniálního krvácení 4 3,5 3 2,87 3,32 3,57 O 20% 0,76 2,5 2 1,5 1 Řada 1 Sloupec1 Sloupec2 0,23 O 59% 0,5 0

11 11 Rychlý nástup účinku Dabigatran x warfarin warfarin dabigatran _ + Nutnost titrace dávky + _ Nutnost laboratorních kontrol + _ Interakce s potravinami + _

12 12 Prevence kardioembolizace Pradaxa dabigatran etexilate 150mg 2x denně doporučená denní dávka 110mg 2x denně doporučeno: Ø Věk 80 let (riziko krvácení) Ø Věk let s rizikem krvácení a rizikem tromboembolismu Ø Clearance kreatininu 30-50ml/min a vysokým rizikem krvácení Ø Gastritida, ezofagitida, gastroezofageální reflux Ø Současně verapamil

13 13 Kontraindikace Hypersenzitivita Těžká porucha funkce ledvin Clearence kreatininu < 30ml/min Vysoké riziko krvácení Léky navozené Organický podklad (tumor, ) Současná systémová terapie : Ketokonazol Itrakonazol Cyklosporin Takrolim Elevace jaterních enzymů nad dvojnásobek normy Nemožnost p.o. příjmu

14 14 Doporučení pro klinickou praxi Změna warfarinu na dabigatran: INR < 2 Změna dabigatranu na warfarin: několik dní před vysazením dabigatranu (s cílem monoterapie při terapeutickém rozmezí INR) LMWH na dabigatran ihned po podání heparinu Nízko frakciovaný heparin (NFH) na dabigatran po i.v. infuzi Dabigatran na NFH/LMWH po 12 hod Vynechání dávky < 6 hod Vynechání dávky 6 hod podat vynechat

15 15 Doporučení pro klinickou praxi Dabigatran a trombolýza rtpa i.v. léčíme pacienta s normálními renálními funkcemi, s normálními koagulačními testy, který v posledních 48 hod. neužil dabigatran Endovaskulární intervence - nejsou doposud data Těhotenství - neužívat

16 16 Doporučení pro klinickou praxi Dabigatran + ASA, clopidogrel, NSAID riziko krvácení 2x vyšší Dabigatran + amiodaron vyšší riziko krvácení Krvácení při terapii není specifické antidotum Akutní chirurgický výkon dávky Plánovaný chirurgický výkon hod od poslední odloženě o 2-4 dny

17 KLINICKÁ OBLAST VÝHODY NEVÝHODY KOMENTÁŘ 17 Monitoring Interakce s jídlem a léky Rutinně není nutný Velmi dobrá Nezjistíme stav koagulace a compliance k terapii Rifampin snižuje efekt Dabigatranu Způsob podání p.o. Cps. se nesmí drtit/otevřít Rychlá antikoagulační odpověď Riziko krvácení Rychlý nástup a konec Silné antikoagulans Nevezme dávku- není chráněn Není antidotum Nutná monitorace renálních funkcí u určitých pacientů Klinicky signifikantní interakce jsou vzácné Pouze p.o. přijímající pacient Nutná compliance pacienta Limitovaná klinická data o bezpečnosti a účinnosti

18 18

19 19 Předpoklad schválení dalších antikoagulancií Rivoxaban (Xarelto) studie ROCKET-AF (2010) Apixaban (Eliquis) studie ARISTOTELES Apixaban x warfarin - studie AVERROES Apixaban x ASA již ukončena Edoxaban (Lixiana) studie ENGAGE AF TIMI 48 Edoxaban x warfarin Betrixaban studie Explore - Xa