3.1. Karcinom jícnu a gastroezofageální junkce

Transkript

1 3.1. Karcinom jícnu a gastroezofageální junkce Definice Zhoubný nádor vznikající maligní transformací dlaždicového epitelu jícnu (spinocelulární karcinom, lokalizován zejména v proximálních 2/3 jícnu) nebo metaplastického epitelu Barretova jícnu c i mucinosních žláz ste ny jícnu a gastroezofageální junkce (adenokarcinom). Adenokarcinomy jsou lokalizovány především v distálním jícnu a gastroezofageální junkci. Epidemiologie Zatímco incidence dlaždicového karcinomu jícnu stagnuje, naru stá incidence adenokarcinomu distálního jícnu a gastroezofageální junkce ( 60-70% nových případu ; souvislost s obezitou a GERD). Incidence naru stá s ve kem (maximum mezi rokem života), u mužu je výskyt c aste jší. Roc ne se objeví v ČR přibližne 450 nových případu, incidence 4-5/ obyvatel. Onemocne ní je c asto pozdne diagnostikováno, medián přežívání klinicky symptomatických pacientu je méne než 18 me sícu. Více než 50% diagnostikovaných nádoru je lokoregionálne pokroc ilých, méne než 60% pacientu mu že podstoupit kurativní resekci a u 70-80% resekovaných tumoru je histologicky prokázáno postižení uzlin. Tab.1: Incidence a mortalita ZN jícnu v C eské republice (2010). Zdroj: Národní onkologický registr C R ZN jícnu MUŽI ŽENY abs. na abs. na C15 incidence 492 9, ,9 mortalita 394 7,6 87 1,6 Etiologie a rizikové faktory Hlavní rizikové faktory jsou alkohol a kouření. Významné jsou dietní vlivy: avitaminoza (A,B,C,E), chronická konzumace horkých nápoju a silne kořene ných jídel, nedostatek vlákniny, nitrosaminy v potrave a ve vode. Spinocelulární karcinom: Kour ení Představuje 90% z celkového rizika. Abuzus alkoholu a kouření jsou nezávislé rizikové faktory; riziko je významne zvýšeno kombinací obou (c asto metachronní duplicita s nádory hlavy a krku). Predisponující stavy: Howel- Evansův syndrom ( vrozená palmoplantární keratóza) achalazie jícnu Plummer-Vinsonův syndrom infekce lidským papilomavirem (HPV) chronická iritace jícnu, stavy po poleptání sliznice louhem či kyselinami Méne významný je vliv environmentální a dietní faktory: jídlo kontaminované ne kterými vláknitými houbami ( Aspergillus, Fusarium, Geotrichum candidum) Adenokarcinom: Barretův jícen - intestinální metaplazie, přeru stání žaludec ního cylindrického epitelu do distálního jícnu (prekanceroza s x zvýšeným rizikem), pravde podobne du sledek GERD. Obezita, gastroezofageální reflux (GERD)

2 Klinické symptomy Dysfagie (pro jídlo a pozde ji i tekutiny) a váhový úbytek. Restrosternální bolest, kašel, chrapot jsou symptomy lokálne pokroc ilého nádoru. Krc ní a supraklavikulární lymfadenopatie, hepatomegalie, ikterus, ascites, bolesti kostí, hematemeze, Horneru v syndrom jsou příznaky pozdní u metastatického onemocne ní. Histolopatologie 2 základní morfologické typy 1. Spinocelulární karcinom jícnu (horní 2/3 jícnu- malignizace dlaždicobune c ného epitelu) 2. Adenokarcinom jícnu (dolní 1/3 jícnu- malignizace epitelu mucinozních žláz ve ste ne nebo malignizace metaplastického epitelu- Barretu v jícen) Vzácné histologické typy s odlišnou léc ebnou strategií: malobune c ný karcinom, maligní melanom, leiomyosarkom, karcinosarkom, lymfom, GIST, neuroendokrinní nádor. Diagnostika Cílem diagnostiky a klinického stagingu je histologická verifikace typu nádoru a rozsahu za úc elem stanovení optimální léc ebné strategie a prognózy. Ezofagogastroskopie s odbe rem biopsie je diagnostická metoda první volby. U pacientů s metastatickým adenokarcinomem distálního jícnu a gastroezofageální junkce včetne vyšetr ení exprese HER2 v nádoru ( pozitivní v pr ibližne 25% pr ípadů) Endosonografie jícnu (EUS) doplňuje ezofagoskopii, nejpr esne ji zobrazí hloubku invaze do ste ny jícnu (T), infiltraci okolních struktur a patologické uzliny v okolí (N). CT vyšetr ení krku, hrudníku a br icha- posouzení lokální invaze, postižení lymfatických uzlin, metastáz (játra 35%, plíce 20%, skelet 9%, nadledviny 5%) (M). Pozitronová emisní tomografie trupu (vhodne jší metodou je PET/CT)- vyloučení vzdálených metastáz pr i zvažování radikální operace, odhad odpove di na neoadjuvantní chemo/radioterapii Scintigrafie skeletu- pouze u symptomatických nemocných Bronchoskopie vyloučení útlaku nebo fistuly do dýchacích cest CT mozku - pouze u symptomatických nemocných Diagnostická laparoskopie- pouze u selektované skupiny pacientů s nádory typu Siewert II a III, pozitivní peritoneální cytologie se hodnotí jako M1 onemocne ní Kardiální a plicní funkce- vždy pr ed kurativní resekcí (zhodnocení ejekční frakce LK a funkční vyšetr ení plic) laboratorní vyšetr ení: krevní obraz, biochemie; elevace nádorových markerů SCCA, CEA, CA 72-4, CA 19-9 nemají ve tší klinický význam Stadia karcinomu jícnu a gastroezofageální junkce podle klasifikace TNM Kvalitní předoperac ní staging je základním předpokladem ke stanovení léc ebné strategie cestou multidisciplinárního tímu, zejména k posouzení indikace radikálního chirurgického výkonu ( kurativní resekce). Pooperac ní léc ba vychází z patologického stagingu, založeného na histologickém vyšetření resekátu, urc ení histologického typu, stanovení hloubky invaze, vyšetření resekc ních linií a všech odebraných uzlin. Pro urc ení pn0 je optimální vyšetření minimálne 15 odebraných uzlin. U adenokarcinomu distálního ezofagu a gastroezofageální junkce (inoperabilní lokálne pokroc ilý, nebo metastatický adenokarcinom, s perspektivou léc by trastuzumabem) je vhodné vyšetření exprese HER2-neu. Všichni pacienti musí mít validní laboratorní metodou v referenc ní laboratoři prokázanou expresi HER2 s výsledkem IHC3+ a IHC2+ potvrzenou pozitivním výsledkem SISH nebo FISH.

3 Tab.2: Stadia karcinomu jícnu a gastroezofageální junkce podle klasifikace TNM, 7. vydání, 2009 Tis Carcinoma in situ/ High-grade dysplasia T1 Lamina propria, muscularis mucosae nebo submukóza - T1a - lamina propria, muscularis mucosae - T1b - submukóza T2 muscularis propria T3 adventicie T4 okolní struktury - T4a - pleura, perikard, bránice - T4b - jiné okolní struktury ( aorta, trachea, te lo obratle) N1 1-2 regionální lymfatické uzliny N2 3-6 regionálních lymfatických uzlin N3 7 a více regionálních lymfatických uzlin M1 vzdálené metastázy Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium IA T1 N0 M0 Stadium IB T2 N0 M0 Stadium IIA T3 N0 M0 Stadium IIB T1, T2 N1 M0 Stadium IIIA T4a N0 M0 T3 N1 M0 T1, T2 N2 M0 Stadium IIIB T3 N2 M0 Stadium IIIC T4a N1, N2 M0 T4b jakékoliv N M0 jakékoliv T3 N3 M0 Stadium IV jakékoliv T jakékoliv N M1 Poznámka: Nádory GEJ typu Siewert III se řídí podle doporučení pro léčbu karcinomu žaludku. Terapie Zásadním krokem je upfront posouzení léc ebného plánu prostřednictvím multidisciplinárního tímu. Léc ebná strategie vychází z TNM klasifikace, lokalizace nádoru, histologického typu a celkového stavu pacienta (komorbidity, souhlas pacienta). Nezávislé prognostické faktory přežití jsou kategorie N/T a lokalizace nádoru pro spinocelulární karcinom; N/T a grading pro adenokarcinom. Siewertova klasifikace adenokarcinomu lokalizovaného v oblasti gastroezofageální junkce (Siewet et. al 1987 Mnichov) de lí tumory do tří typu. Typ I. - centrum tumoru leží 1-5cm orálne od EGJ. Typ II. - centrum tumoru infiltruje EGJ, tumor je lokalizovaný od 1 cm orálne až 2 cm aborálne od junkce. Typ III. - centrum tumoru je lokalizovano 2-5 cm pod EGJ. Dle Siewertovy klasifikace, je pak stanoven typ chirurgického resekc ního výkonu. Kurativní léčba

4 Indikována je pro pacienty v dobrém celkovém stavu, bez prokazatelné diseminace. Nezbytné je zhodnocení nutric ního stavu a zajište ní adekvátní výživy individuálne už předoperac ne. Preferováno je zavedení nazogastrické eventuálne jejunální výživové sondy peroperac ne (gastrostomie není před plánovaným chirurgickým výkonem vhodná, jde o narušení intaktní ste ny žaludku, kterou je vhodné zachovat pro náhradu resekovaného jícnu) Spinocelulární karcinom Tis-T2 N0 M0 - Tis- T1a endoskopická resekce - T1-2 N0-1 resekce nádoru jícnu a disekce lymfatických uzlin - u lokalizovaného karcinomu cervikální části jícnu je možná samostatná chemoradioterapie s kurativním záme rem - u nemocných s pozitivními resekčními okraji pooperační chemoradioterapie Lokálně pokročilý spinocelulární karcinom T3-4 N0-1 M0 - neoadjuvantní chemoradioterapie následována resekcí postižené části jícnu s disekcí lymfatických uzlin a náhradou jícnu Adenokarcinom distálního jícnu a gastroezofageální junkce - neoadjuvantní chemoradioterapie následována resekcí nádoru a disekcí lymfatických uzlin a náhradou jícnu - alternativou je perioperační chemoterapie 3 cykly ECF ( nebo modifikace ECF) pr ed a 3 cykly po operaci. Dosud nejsou stanoveny optimální standardy léc by. Multimodální léc ba (systémová léc ba, +/- radioterapie a operace) je léc bou volby. Je nutné co nejdříve rozpoznat chemosenzitivitu onemocne ní, vzhledem k tomu, že jde o systémové onemocne ní s nejc aste jší příc inou mortality v podobe vzdálených metastáz. Diskutuje se o rozdílech v přínosu předoperac ní chemoterapie ve srovnání s předoperac ní chemoradioterapií nebo pooperac ní chemoradioterapií, integraci cílené léc by. Resekce R0 a patologická kompletní remise předpovídají dlouhodobé přežití a mnohé léc ebné strategie jsou zame řeny na jejich dosažení. Ne které studie předoperac ní léc by prokazují přínos, avšak například studie MAGIC me la statistickou sílu pouze pro karcinomy žaludku, ale nemocných s nádory gastroezofageální junkce bylo pouze 27%. Studie s předoperac ní chemoradioterapií vykazují vyšší c etnost kompletních remisí ve srovnání s chemoterapií samotnou, ale přímé srovnání je dosud ojedine lé. Velká randomizovaná studie prokázala zlepšení dlouhodobého přežití s pooperac ní chemoradioterapií po resekci karcinomu žaludku, v souboru bylo 23% nádoru gastroezofageální junkce. V léc be adenokarcinomu je preferovanou léc bou s kurativním záme rem vždy chirurgická léc ba, i po dosažení remise po neoadjuvantní chemo(radio)terapii. V rámci neadjuvantní nebo definitivní chemoradioterapie lze zvažovat režimy na bázi fluoropyrimidinu nebo taxánu. Chemoterapie cddp/5-fu v kombinaci s RT byla považována za standardní, nove však dve randomizované klinické studie potvrdili efektivitu a lepší toleranci režimu oxaliplatina/5-fu nebo karboplatina/paklitaxel s radioterapií. Adjuvantní chemoradioterapie ( iv fluorouracil nebo kapecitabin) je indikována pro adenokarcinomy distálního jícnu a gastroezofageální junkce. Neoadjuvantní nebo adjuvantní radioterapie samotná není standardem, protože není jednoznac ne prokázán vliv na délku přežití. Paliativní léčba V pr ípade inoperabilního nádoru nebo komorbidního pacienta se zvažuje: - chemoradioterapie bez operace. 2 roky pr ežívá pr ibližne 30% pacientů - paliativní chemoterapie na bázi 5-fluorouracilu nebo taxánu. U pacientů s adenokarcinomy gastroezofageální junkce s expresí HER2 prodlužuje pr ežití kombinace trastuzumabu a chemoterapie cisplatina/5-fluorouracil. Chemoterapie 1.linie: vhodná je léc ba v rámci klinické studie; mimo klinické studie jako nejvhodne jší se jeví kombinace 5-FU/cDDP (nejc aste ji používaný a hodnocený režim, RR mezi 20-50%). Alternativou jsou nove jší režimy například oxaliplatina/5-fu; kontinuální 5-FU i.v. lze nahradit kapecitabinem. Taxany lze doporuc it v kombinovaném

5 režimu chemoterapie 1.linie ( DCF a modifikace DCF) nebo jako monoterapii do 2.linie: analogie s léc bou adenokarcinomu žaludku. Paliativní chemoterapie spinocelulárních karcinomu je založena na bázi cddp. Chemoterapie 2.linie: vhodná léc ba v rámci klinické studie; není-li k dispozici, chemoterapie dalších linií závisí na celkovém stavu pacienta, předcházející chemoterapii. Není stanovena standardní léc ba 2. linie. Ramucirumab ( anti VEGFR-2 protilátka) v kombinaci s paklitaxelem (studie RAINBOW) je alternativou pro adenokarcinomy GEJ po progresi na chemoterapii 1.linie na bázi cisplatiny a 5-FU. Vliv ramucirumabu v monoterapii na přežití ve srovnání s placebem potvrdila studie fáze III (REGARD). - r ešení maligní striktury: jícnový stent, dilatace jícnu, externí radioterapie, brachyterapie, endoskopický laser - nejlepší podpůrná péče u nemocných ECOG PS 3-4 Terapie recidiv Lokální recidiva po ezofagektomii: - konkomitantní chemoradioterapie 5-fluorouracil/cisplatina (možnost 1.volby) - chirurgická resekce (pr i lokální recidive omezené na anastomozu) - samostatná radioterapie (u neresekabilní recidivy s kontraindikací k chemoterapii) - zevní radioterapie nebo brachyradioterapie - paliativní chemoterapie Lokální recidiva po konkomitantní chemoradioterapii: resekce, salvage chemoterapie paliativní chemoterapie radioterapie, brachyradioterapie Sledování po ukončení léčby Neexistuje přesné doporuc ení, které by me lo vliv na přežití, tudíž je nutné se řídit individuálne dle symptomu, klinického stavu a léc ebného záme ru. Lze doporuc it kontrolu po 3-4 me sících první dva roky se zame řením na anamnézu, fyzikální vyšetření, krevní obraz, biochemické vyšetření krve, vyšetření jícnu endoskopicky ve vhodných intervalech, po dvou letech lze interval kontrol prodloužit na 6 me sícu. Zobrazovací vyšetření ( UZ, CT, MRI, PET) jsou indikována individuálne. Pr íklady léčebných schémat Konkomitantní CHT/RT dávka (mg/m2) způsob podání den opakování cyklu cisplatina 5 FU i.v. inf. 24 hod. kont. inf à 4 týdny týden 1.,5.,8.,11. cisplatina 30 i.v. inf. 1. *kapecitabin 800 p.o. 2x denne weekly po dobu 5 týdnů

6 Viz (8) Lee et al *paklitaxel 50 i.v. inf. 1. karboplatina AUC Viz (7) Gaast et al 2 i.v. inf. 1. weekly po dobu 5 týdnů *oxaliplatina 85 i.v. inf. 1., 15., FU 180 i.v. 24 hod. kont.inf Viz (9) Khushalani et al. paliativní léčba 1. linie cisplatina i.v. inf. 1. à 4 týdny 5-FU hod. kont. inf à 4 týdny FOLFOX *oxaliplatina 85 i.v. inf. 1. leukovorin 200 i.v. inf fluorouracil i.v. inf. 1. à 2 týdny Viz (11) Conroy et al

7 *Preparáty paklitaxel, oxaliplatina, kapecitabin nespln ují k datu indikac ní kriteria VZP v této indikaci.

8 Literatura: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, eds. AJCC Cancer Staging Handbook, Seventh Ed. New York, NY.: Springer, De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds): Cancer Principles and Practice of Oncology. Esophageal Cancer. Philadelphia. Lippincott Williams a Wilkins, 9th edition, Esophageal Cancer (PDQ) Treatment- Health Professionals (online) Dostupný z WWW: 6. Ajani JA: Docetaxel for gastric and esophageal carcinomas.oncology 2002; 16:89-96, Cunningham D, et al. Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alone for resectable gatroensophageal Cancer. N Engl J Med. 2006;355(1): Shah et al. Treatment of Metastatic esophageal And Gastric Cancer. Seminars in Onc.2004;31(4): Stahl M, et al. Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24 ( Supplement 6): vi NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers, version , dostupný z WWW: 11. Stahl et al Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Onc 2005;23: Bedenne L, et al. Randomised phase III trial in locally advanced esophageal cancer: radiochemotherapy followed by surgery versus radiochemotherapy alone (FFCD 9102). Proc Am Soc Clin Oncol;21:130a(Abstr 519). 13. Gaast AV, van Hagen P, Hulshof M, etal. Effect of preoperative concurrent chemoradiotherapy on survival of patiens with resectable esophageal or esophagogastric junction cancer: results from a multicenter randomized phase III study. J Clin Oncol(Meeting Abstracts) 2010;28: Lee SS, Kim S, Park SI, et al. Capecitabine and cisplatin chemotherapy (XP) alone or sequentially combined chemoradiotherapy containing XP regimen in patiens with free different settings of stage IVesophageal cancer. Jpn J Clin Oncol 2007; 37: Khushalani NI, Leichman CG, Proulx G, et al. Oxaliplatin in combination with protracted-imfusion 5- FU and radiation: report of a clinical trial for patiens with esophageal cancer. J Clin Oncol 2002; 20: Conroy T, Galais MP, Raoul JL et al, Phase III randomized trial of definitive chemoradiotherapy (CRT) with FOLFOX or cisplatin and fluorouracil in esophageal cancer (EC): Final results of the PRODIGE 5/ACCORD 17 trial, J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA4003). 17. Gebski V, Burmeister B, Smithers B. M., Foo K., Zalcberg J., Simes J.: Australasian Gastro-Intestinal Trials Group. (2007) Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol. 8(3), Sjoquist KM, Burmeister BH, Smithers BM et al. Survival after neoadjuvant chemotherapy or chemoradiotherapy for resectable oesophageal carcinoma: an updated meta-analysis. Lancet Oncol 2011; 12: Van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med 2012; 366: Stahl M, Walz MK, Stuschke M et al. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol 2009; 27: Conroy T, Galais MP, Raoul JL et al. Phase III randomized trial of definitive chemoradiotherapy (CRT) with FOLFOX or cisplatin and fluorouracil in esophageal cancer (EC): final results of PRODIGE 5/ACCORD17 trial. J Clin Oncol 2012; 30(suppl); 239s (abstr LBA4003).

9 22. Cunningham D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008;358: Wilke H, Van Cutsem E, Oh SC et al. RAINBOW: A global, phase III, randomized, double-blind study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in the treatment of metastatic gastroesophageal junction ( GEJ) and gastric adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum- and fluoropyrimidine-containing combination therapy rainbow IMCL CP (I4T-IE-JVBE) [abstr]. J Clin Oncol 2014; 32(3 suppl): Abstr LBA7. Autor aktualizace: MUDr. Beatrix Bencsiková