B-CLL CHRONICKÁ LYMFATICKÁ LEUKEMIE B TYPU

Transkript

1 B-CLL CHRONICKÁ LYMFATICKÁ LEUKEMIE B TYPU

2 Diagnostická kriteria B-CLL (IWCLL, NCI-WG guidelines, 2008 ) Krevní obraz: abs. lymfocytosa v periferní krvi 5 x 10 9 / l trvající nejméně 3 měsíce. Cytologický nález: malé zralé lymfocyty, atypické buňky + prolymfocyty < 55%. Imunofenotyp: koexprese CD5 + znaků B buněk: CD19, CD20, CD23. Nízká exprese CD20, CD79b, sig. Vyšetření kostní dřeně není nutné pro stanovení dg. B-CLL Atyp.B-CLL B-CLL /PL

3 Dřeň - chronická lymfatická leukemie Gumprechtovy stíny

4 Diferenciální diagnostika nálezu CD5+CD23+CD19+ B lymfocytárního klonu v PK Abs. lymfocytosa 5x10 9 /l Abs. lymfocytosa < 5x10 9 /l B-CLL + Lymfadenomegalie +/- HSmegalie - Lymfadenomegalie HSmegalie SLL / CLL Monoklonální B-lymfocytosa

5 Jaká vyšetření Anamnesa Fysikální vyšetření Krevní obraz, základní biochemie Imunofenotypisace, (CD 38, ZAP 70) Rtg S+P, sono břicha, event. CT Cytogenetika Mutační stav IgV H genu Coombsův test Dřeň

6 Stav pacienta před stanovením dg Bez obtíží Adenomegalie, hepatosplenomegalie Celkové příznaky Hubnutí Teploty Pocení Dušnost Ikterus

7

8 Staging B-CLL dle Raie (Rai,1975) Stadium Fysikální a laboratorní nálezy Medián přežití Low risk 0 Lymfocytosa 5 x 10 9 / l v perif. krvi let Intermediate risk I Lymfocytosa a lymfadenomegalie 9 let II Lymfocytosa ± LM + hepatomegalie a/nebo splenomegalie 5 let High risk III Lymfocytosa ± LM ± HS + anemie (Hgb < 110 ) 1-2 roky IV Lymfocytosa ± LM ± HS ± A + thrombocytopenie (Plt < 100) <1-2 roky

9 Staging B-CLL dle Bineta (Binet,1981) Postižené oblasti Stadium A: < 3 oblasti Stadium B: 3 oblasti Medián přežití >10r 5 Známky infiltrace KD Stadium C: Hb <100 g/l Tr <100 G/l 1,5-3 K stanovení počtu postižených oblastí není potřeba CT vyšetření. Oblast

10 Indikace k zahájení léčby CLL Progredující choroba Klinické stadium III a IV B příznaky Zdvojovací čas lymfocytů pod 6 měsíců Bulky postižení, extrémní splenomegalie Refrakterní autoimunní cytopenie Richterův syndrom

11 Kontraindikace zahájení léčby Pacienti v časných stadiích nemoci by neměli býti léčeni, dokud neprogredují Samotná leukocytosa (která rychle neprogreduje) není indikací k léčbě!!! Smoldering B-CLL není omezená pouze na časná stadia nemoci, ale může býti pozorována v kterémkoliv stadiu

12 Binet stadium A okamžitá vs oddálená léčba Dighieri et al, NEJM 1998

13 Muž, nar RA: Otec + pneumonie, matka + CMP, syn + v.s. neo cerebri, IM (?), jinak neg. SA: Důchodce, technik, exposice 0, bydlí sám OA: Běžné dětské nemoci Vážně nestonal NO: Staral se o postiženého syna, nyní po jeho úmrtí si všiml potíží - dušnost, při zadýchání anginosní bolesti, palpitace. Při vyš. zjištěna anemie, leukocytosa - poslán k vyš. Předtím vyš. na kardiologii, TRN, ORL, ord. diuretika, bez effektu. Subj.: Chuť k jídlu dobrá, zhubnul 5 kg po smrti syna, stolice, močení bez potíží a příměsí, teploty nemá, pocení, svědění přiměřené, dechové potíže viz výše, bolesti nemá, DK neotékají. Nekouří, alkohol neguje, léky dlouhodobě nebere, alergie dříve prach, trávy, nyní 10 let nejsou.

14 Obj.: Eupnoe, bez cyanosy, bez ikteru, bez známek haemorrhagické diathesy, bledší kolorit, perif. uzliny drobné, generalisované, největší do 1 cm v půrměru, jazyk vlhký, bez povlaku, hrdlo klidné, tonsilly nezv., thyroidea nezv., dýchání čisté, bez vedl. fenomenů, akce pravidelná, klidná, jemný systol. šelest, břicho měkké, nebol., játra ni slezinu nehmatám, DK bez otoků. TK 125/70, P 78/min., Výška 183, Hmotnost 87 kg, Povrch 2,09, T 36,7, ECOG 1, Karnofsky 90%,

15 V donesené lab. (Euromedics s.r.o., ): KO: Leu: 20,9, Seg.: 10, T: 1. Ly: 89, četné Gu stíny Ery: 1,87, Hb: 71, Hk: 28,5, MCV: 109,8, MCH: 38,0, MCHC: 346, Thr: 157 Naše výsledky : FW: 36/ 77, KO: Leu: 25,56, SEG: 5,7, Ly: 93,3, Ba: 0,5, Pl.bb.: 0,5, Gumpr.st.: 21, Ne: 4,9, Ly: 94,2, Mo: 0,6, Eo: 0,2, Ba: 0,1, Ne abs.: 1,23, Ly abs.: 24,09, Mo abs.: 0,16, Ery: 1,71, HB: 64, HTC: 0,193, MCV: 112,9, MCH: 37,4, MCHC: 332, RDW: 18,1, Plt: 186, MPV: 10,1, PCT: 0,190, PDW: 10,7,

16 Retikulocyty SIS: 15,0, Quickův test INR: 1,02, APTT: 23,5, Bioch.: Na: 139, K: 4,5, Cl: 106, Ca: 2,14, Fe: 43,9, Urea: 7,2, Kreat.: 74, Kys. moč.: 310, MDRD: 1,50, kreat. clearence 96,8 ml/min. Bilirubin: 8,9, ALT: 0,27, AST: 0,32, GGT: 0,70, ALP: 1,33, CB: 63,6, Alb.%: 69,80, A1G%: 5,20, A2G%: 7,70, B1G%: 6,50, B2G%: 1,90, GG%: 8,90, Alb.: 44,4, A1G: 3,31, A2G: 4,9, B1G: 4,13, B2G: 1,2, GG: 5,66, A/G: 2,311, IgG: 7,0, IgA: 0,53, IgM: 0,14, I-ELFO: Neg. TSH: 1,000, Vitamin B12: 200, Kys.listová: 13,1, Ferritin: 399,8, Glykemie: 5,8, Haptoglobin: 1,02, Beta-2-mikro: 3,35, LD: 3,0, CRP: 1,8, Krevní skupina: A pos, PAT: 4+, IgG:4+ Kell: neg, Screening protilátek: neg,

17 Žena nar RA: Matka + v 57 letech na pneumonii, otec + v 74 na TBC, sestra 83 let, 1 dcera 55 let, zdravá. Hematologicky negativní. SA: Důchodkyně, dříve účetní, vdova, žije s dcerou. OA: Běžné dětské nemoci, AE ve 13 letech, Epilepsie idiopatická od 30 let, léčena v Motole záchvaty nemá minimálně 3 roky Hypertense mnoho let léčená Glaukom Operace katarakty 2009 CHE laparoskopická 1995 pro lithiasu, bez obstukce GE reflux 2005, bere Helicid St.p. polypektomii rekta, chronická zácpa od porodu, kolonoskopie (6/12) do 30cm, dále nešlo Podezření na perniciosu aa půl roku dostává B12 (??), nyní 3 měsíce nedostala úrazy: ve 13 letech fraktura levého kotníku,

18 Subj.: Chuť k jídlu "nic moc, snaží se jísti", zhubla 12 kg před 5 lety, nyní 2 kg/měsíc, stolice zácpovitá, krev ni holeny nepozorovala, močení bez potíží a příměsí, teploty nemá, pocení silné, musí se převlékati v noci, svědění silné, dechové potíže neudává, bolesti v kříži po ránu, po rozhýbání ustupují, DK otéká levá (po úrazu?). Nekouří, alkohol neguje, užívá Lamictal 100mg 1-0-1, Epilan D 1-0-1/2, Rivotril 0,5 tbl. na noc, Helicid 20mg 1-0-0, Presid 5mg , oční kapky Combigan, alergie neudává. Menopausa od 55 let, porod 1 spont, fysiolog. UPT 0, potrat 0, prav. kontroly (objednána), mamograf před 8 lety.

19 Obj.: Eupnoe, bez cyanosy, bez ikteru, bez známek haemorrhagické diathesy, drobná krční a axillární lymfadenopatie, krční do 1cm, axill. do 2 cm, ing. uzliny nezv., jazyk vlhký, bez povlaku, hrdlo klidné, tonsilly nezv., thyroidea nezv., dýchání čisté, bez vedl. fenomenů, akce pravidelná, klidná, ozvy ohraničené, břicho měkké, nebol., játra ni slezinu nehmatám, DK bez otoků. Výška 150, hmotnost 58,5, povrch 1,53 m 2, TK 165/95, P 75/min., T 36,4, ECOG 0, Karnofsky 100%.

20 Výsledky z : KO: Leu: 80,94, SEG: 7,2, Ly: 91,8, Mo: 0,5, Eo: 0,5, Gumpr.st.: 64, Ne: 5,7, Ly: 91,5, Mo: 2,3, Eo: 0,2, Ba: 0,3, Ne abs.: 4,61, Ly abs.: 74,05, Mo abs.: 1,86, Eo abs.: 0,20, Ba abs.: 0,22, Ery: 3,87, HB: 121, HTC: 0,374, MCV: 96,6, MCH: 31,3, MCHC: 324, RDW: 13,6, Plt: 140, Trombocyty opticky: 158, MPV: 10,4, PCT: 0,150, PDW: 11,4, % tromb. > 12 fl: 28, mladé frakce trombocytů %: 2,6, Retikulocyty SIS: 16,0, Retikulocyty SIS: 0,061, Mladé populace RET: 10,1, Nejmladší fr. retikulocytů: 1,0, Středně vyzr. fr. retik: 9,1, Nejstarší fr. retik.: 89,9,

21 Sonografie břicha: Játra nezvětšena, přiměřené echogenity, bez ložisk. změn. Slezina normální velikosti.104mm V RP v přehledném úseku v okolí velkých cév bez známek zvětšených uzlin. Bez známek volné tekutiny, Závěr: Mírná chronická nefropatie, jinak bez prokazatelných patolog. změn. Sonografie krčních, axilárních a tříselných uzlin: Vpravo na krku při kývači četné okrouhlé, mírně zvětšené uzliny, vaskularisované, 7,8,14, a 19mm, jedna je větší až 20,4mm. Vlevo rovněž zmnožené uzliny stejného charakteru, nějvětší 11,9mm. V pravé axile jedna uzlina vel. 19,3mm, vlevo jsou do 11mm. V tříslech uzliny chronického typu, ploché, nejsou výrazně zmnožené, do 12,2mm.

22 Facies leontina

23 Další případ 2004: 50-letý muž Levostranná nefrektomie pro adenokarcinom 2004 lehká renální insufficience (solitární ledvina) Žádné potíže Krční lymfadenopatie, splenomegalie (+2 cm pod oblouk) Laboratorní nálezy 06/2004 WBC 66.3 x 10 9 /l (84 % lymfocytů), Hb a thr normální Immunophenotyp.: CD5+,CD19+CD20+, CD23+, CD38- pos, ZAP-70 pos. urea 8,4 mmol/l, kreatinin 147 umol/l ( normální hodnoty < 110 umol/l) Normální jaterní testy LDH, beta2mikroglobulin, thymidinkinasa zvýšené IgVH nemutované cytogenetika del 13q (FISH)

24 Morfologie z periferní krve

25 Diagnosa a rozhodnutí o léčbě 6/2004 : B-CLL, Rai II, Binet A, asymptomatický, nedobré prognostické faktory: nemutované IgVH, ZAP-70 pos., CD38 pos., serové markery beta2m, TK, LDH, del 13q, splenomegalie

26 Rozhodnutí o léčbě Léčba nezahájena - Biologické prognostické faktory nejsou kriterium k zahájení léčby (krom clinical trials) - Pacient v časných stadiích CLL bez klinických známek progresse je jen monitorován a léčba se zahajuje až při progressi.

27 Další průběh 1/2007: progresse do Binet B, Rai II krční, axillární a inguinálí uzliny > 2,5cm, progrese splenomegalie (17,5x 8cm.22x11cm na US) Progrese WBC na 147 x 10 9 /l, lymfocyty x10 9 /l B symptomy- noční pocení renální insufficience stabil. - creatinine clearence 68 ml/min Leukocytes

28 Léčba ano ne? Jaká léčba: 1. R-FC 2. Chlorambucil 3. R-chlorambucil 4. Alemtuzumab ± fludarabine 5. AlloSCT

29 Léčba R-FC Podáno 6 cyklů R-FC : - Redukce dávky Fludarabinu na 80% (20 mg/m 2 ) v 1. cyklu cyklus 100% dose intensity

30 Výsledek Normaliace WBC po 1. cyklu Restaging po 3. cyklu: WBC 4.9 Ly 0.4 Hb 150 Plt 125 žádná lymphadenopatie, regrese splenomegalie Restaging po 6. cyklu: CR, MRD negative (flow cytometrií), normální KO Stabilisace renálních funkcí minimální renální insufficience (urea 8,2 mmol/l, kreatinine 127 umol/l)

31 PFS Boettcher S. et al, ASH 2008, abstr 326 Progression Free Survival pravděpodobnost dle MRD v PK < 10-4 Frequency (n = 280) 50% < Time (months) p< % 14 %

32 Kasuistika další Pacient 75 let, náhodně zjištěna leukocytosa s lymfocytosou v rámci předop. vyš. před herniotomií Subj. je bez celkových příznaků Obj. periferní uzliny nezvětšeny, játra + slezina nezv. Lab. nález: imunofenotypisace: CD 20,19, 5 pos., CD 38, ZAP 70 neg., Mutované IgV H genu, Cytogenetika bez odchylek RTG S+P, sono břicha bez adenomegalie

33 Hemoglobin (g/l) 130 Erytrocyty (10 12 /l) 4,3 Hematokrit 0,39 Barevná koncentrace 0,32 Objem erytrocytu (fl) 86,0 Retikulocyty 0,005 Leukocyty (10 9 /l) 29,0 Neutrofilní segment % 0,03 Neutrofilní tyč % Eosinofilní segment Basofilní segment Monocyt % 0,01 Trombocyty (10 9 /l) 182,0 Lymfocyt % 0,96 pozn.: Gumprechtovy stíny 23/100

34 Závěr Chronická lymfatická leukemie B typu Klinické stadium 0 dle Raie, A dle Bineta bez přítomnosti risikových faktorů Onemocnění nevyžaduje léčbu

35 Nepříznivé prognostické faktory Zvýšená hladina LD a β-2-mikroglobulinu Exprese CD 38 a ZAP 70 Nemutovaný stav IgV H genu Cytogenetické abnormality del 17p (p53), del11q (ATM), trisomie 12 Počet prolymfocytů nad 10% Difusní infiltrace kostní dřeně

36 Léčba B-CLL Mladí pacienti rituximab, fludarabin, cyclophosphamid klinické studie transplantace kostní dřeně (allogenní) Staří pacienti (s přihlédnutím k celkovému stavu a komorbiditám) Chlorambucil s nebo bez rituximabu

37 Celkově v pořádku Žádné komorbidity Normální naděje na délu života Částečně horší Hadicapovaní Vícečetná komorbidita Zkrácená naděje na přežívání Go go Intensivní therapie: FC, R-FC, Tx Dlouhodobé remisse, vyléčení? Slow go Lehká th: CLB, F- mono Kontrola symptomů No go Paliativní therapie Balducci L & Extermann M, Oncologist 2000; 5:

38 Léčebný postup u pac. s B-CLL Stabilisovaná choroba, bez indikace k léčbě Progredující choroba, indikace k léčbě FIT Částečně FIT Non FIT Watch and wait R-F-C R-F-C lite, R-Clb Paliace Clb

39 Kazuistika č.2 Pacientka 50 let Půl roku silné noční poty, váhový úbytek více než 10% váhy za 6 měsíců, námahová dušnost, všimla si resistence na krku a v tříslech

40 Hemoglobin (g/l) 111,0 Leukocyty (10 9 /l) 229,0 Erytrocyty (10 12 /l) 3,95 Hematokrit 0,34 Barevná koncentrace 0,32 Objem erytrocytu (fl) 86,0 Retikulocyty 0,005 Neutrofilní segment 0,05 Neutrofilní tyč 0,02 Eosinofilní segment Basofilní segment Monocyt 0,02 Trombocyty (10 9 /l) 112,0 Lymfocyt 0,91 Gumprechtovy stíny 23/100

41 Závěr Chronická lymfatická leukemie B typu Klinické stadium II dle Raie s přítomností risikových faktorů a celkovými příznaky Onemocnění vyžaduje léčbu R Flu-Cy Vzhledem k věku zvážiti allogenní transplantaci

42 CLL transplantace dřeně Allogenní transplantace (allo-sct) je rozumná léčebná možnost u mladých pacientů: neodpovídajících či časně relabujících (< 12 měsíců) po léčbě purinovými analogy relabujících < 24 měsících po léčbě purinovými analogy či auto-sct (+ high-risk genetika) s p53 mutací a indikací k léčbě Dreger P, et al. Leukemia 2007; 21:12 17.

43 Kasuistika Pacient 65 let, delší dobu progredující únava a námahová dušnost, všiml si ikterických skler a tmavé moči, snadné tvorby modřin. Obj.: generalisovná adenomegalie do 1 cm, játra nezv., slezina +1cm pod žeberní oblouk, petechie na bércích Lab. nález: imunofenotypisace: CD 20,19, 5 pos., CD 38, ZAP 70 pos., Bez cytogenetických odchylek, nemutované IgV H, RTG S+P normální nález, sono břicha bez adenomegalie, splenomegalie Prehepatální typ ikteru, přímý Coombsův test pos., snížený haptoglobin V kostní dření zvýšená erytropesa, megakaryocyty přítomny

44 Hemoglobin (g/l) 66,0 Erytrocyty (10 12 /l) 2,4 Hematokrit 0,21 Barevná koncentrace 0,32 Objem erytrocytu (fl) 110,0 Retikulocyty 0,250 Leukocyty (10 9 /l) 59,0 Neutrofilní segment 0,03 Neutrofilní tyč Eosinofilní segment Basofilní segment Monocyt 0,01 Trombocyty (10 9 /l) 12,0 Lymfocyt 0,96 Gumprechtovy stíny 28/100

45 Závěr Chronická lymfatická leukemie B typu Klinické stadium II dle Raie s přítomností risikových faktorů a autoimunní hemolytickou anemií a thrombocytopenií (sekundární AIHA + ITP) (Evansův syndrom) Onemocnění vyžaduje terapii hlavně imunosupresivy (kortikoidy, cyclophosphamid, Rituximab )

46 Kasuistika č.4 Pacient 80 let, V anamnese ICHS, DM, hypertense, prostatektomie Subj.: delší dobu progredující únava a námahová dušnost Obj.: generalisovná adenomegalie splývající do paketů až 10 cm, játra +6 cm pod obl.ž., slezina +10cm pod obl.ž., difusně hematomy Lab. nález: imunofenotypisace CD 20,19,5 pos. CD 38, ZAP 70 pos., Cytogenetika: trisomie 12 Nemutované IgV H RTG S+P uzliny v mediastinu 5 cm, sono břicha výrazná retroperit. adenomegalie, hepatosplenomegalie Kostní dřeň s difusní infiltrací nádorovými lymfocyty

47 Hemoglobin (g/l) 80 Leukocyty (10 9 /l) 420,0 Erytrocyty (10 12 /l) 3,0 Hematokrit 26 Barevná koncentrace 0,32 Objem erytrocytu (fl) 86,0 Retikulocyty 0,002 Neutrofilní segment 0,01 Neutrofilní tyč Eosinofilní segment Basofilní segment Monocyt 0,01 Trombocyty (10 9 /l) 77,0 Lymfocyt 0,98 Gumprechtovy stíny 30/100

48 Závěr Chronická lymfatická leukemie B typu Klinické stadium IV dle Raie s přítomností risikových faktorů/ Onemocnění vyžaduje terapii

49 Základní rozvaha před léčbou Faktory související s nemocí Klinické stadium Genetika (FISH - del17p13) Primoléčba x druhá linie x refrakternost Faktory související s pacientem Fitness / komorbidity Pacientovo přání krev!?

50 Celkově v pořádku Žádné komorbidity Normální naděje na délu života Částečně horší Hadicapovaní Vícečetná komorbidita Zkrácená naděje na přežívání Go go Intensivní therapie: FC, R-FC, Tx Dlouhodobé remisse, vyléčení? Slow go Lehká th: CLB, F- mono Kontrola symptomů No go Paliativní therapie Balducci L & Extermann M, Oncologist 2000; 5:

51 Vybrané skupiny pacientů s CLL CLL s mutací/delecí 17p MabCampath Mladší pacienti - allosct AIHA Rituximab, Cyclophosphamid, COP, MabCampath Renální insuficience R-COP, Chlorambucil, Fludara kontraindikována

52 Děkuji za pozornost (pokud jste jí dávali) Doufám a byl bych rád, že/kdyby to nebyl ztracený čas!