SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jedna potahovaná tableta obsahuje natrii risedronas 35 mg, což odpovídá acidum risedronicum 32,5 mg.

Transkript

1 Sp.zn.sukls227397/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Rismyl 35 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje natrii risedronas 35 mg, což odpovídá acidum risedronicum 32,5 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Přípravek obsahuje polydextrosu (glukoza a sorbitol) Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Světle oranžové kulaté bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami a s vyraženým M na jedné straně a 714 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba postmenopauzální osteoporózy s cílem snížit riziko vzniku fraktur obratlů. Léčba diagnostikované postmenopauzální osteoporózy s cílem snížit riziko vzniku fraktur celkového proximálního konce femuru (viz bod 5.1) Léčba osteoporózy u mužů s vysokým rizikem vzniku fraktur. (viz bod 5.1) 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Doporučená dávka u dospělých pacientů je jedna 35mg tableta užívaná perorálně jednou týdně. Tabletu je třeba užívat každý týden ve stejný den. Způsob podání Perorální podání. Absorpce natrium-risedronátu je ovlivněna jídlem; aby byla zajištěna správná absorpce, pacienti mají risedronát užívat takto: 1

2 Před snídaní: Alespoň 30 minut před prvním jídlem, jiným léčivým přípravkem nebo nápojem (kromě čisté vody) v daný den. Pacienty je třeba upozornit, že pokud vynechají dávku, je třeba užít jednu 35mg tabletu risedronátu v den, kdy si na ni vzpomenou. Poté mají pacienti znovu začít užívat jednu tabletu týdně v den, kdy tabletu běžně užívali. V tentýž den se nemají užít dvě tablety. Tableta se musí spolknout celá a nesmí se cucat ani žvýkat. Aby se napomohlo transportu tablety do žaludku, užívá se risedronát ve vzpřímené poloze (vestoje nebo vsedě) a zapíjí se sklenicí čisté vody ( 120 ml). Po dobu 30 minut po užití tablety si pacienti nemají lehat (viz bod 4.4). Je třeba zvážit suplementaci kalciem a vitamínem D, pokud je jejich příjem v potravě nedostatečný,. Starší pacienti: Vzhledem k tomu, že u starších pacientů (> 60 let věku) byla vykázána podobná biologická dostupnost, distribuce a eliminace jako u mladších pacientů, není třeba dávku upravovat. Toto se potvrdilo i u velmi starých pacientek, tj. u postmenopauzálních pacientek od 75 let věku. Porucha funkce ledvin: U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat. Užívání natrium-risedronátu je kontraindikováno u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min.) (viz body 4.3 a 5.2). Pediatrická populace: Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti se používání natrium-risedronátu u dětí do 18 let věku nedoporučuje (viz také bod 5.1). Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v léčbě je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika natriumrisedronátu u jednotlivého pacienta, a to zvláště po 5 letech léčby a později. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypokalcemie (viz bod 4.4). Těhotenství a kojení. Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Potraviny, nápoje (kromě čisté vody) a léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty (jako např. vápník, hořčík, železo a hliník) narušují absorpci bisfosfonátů a nelze je užívat současně s přípravkem Rismyl (viz bod 4.5). Aby byla dosažena zamýšlená účinnost, je nezbytné přesně dodržovat doporučené dávkování (viz bod 4.2). Účinnost bisfosfonátů v léčbě osteoporózy souvisí s výskytem nízké denzity kostního minerálu a/nebo prevalencí fraktur. 2

3 Vysoký věk nebo klinické rizikové faktory fraktur nejsou samy o sobě dostatečným důvodem k zahájení léčby osteoporózy bisfosfonáty. Důkazy podporující účinnost bisfosfonátů včetně risedronátu u velmi starých pacientů (> 80 let) jsou omezené (viz bod 5.1). Bisfosfonáty jsou spojovány s ezofagitidou, gastritidou a vředovými chorobami jícnu, žaludku a duodena. Proto je třeba dbát opatrnosti u: pacientů s poruchami jícnu, při nichž dochází k opožděnému průchodu jícnem či vyprazdňování jícnu, v anamnéze, např. stenózou nebo achalázií, pacientů, kteří nemohou zůstat ve vzpřímené poloze po dobu minimálně 30 minut po užití tablety, pacientů s aktivní či recentní poruchou jícnu či horního gastrointestinálního traktu (včetně známého Barrettova jícnu) Předepisující lékař má pacientovi zdůraznit význam dodržování pokynů k dávkování a bedlivě sledovat jakékoliv známky a příznaky možné ezofageální reakce. Pacienty je třeba upozornit, aby v případě vzniku symptomů podráždění jícnu, jako je např. dysfagie, bolesti při polykání, retrosternální bolesti nebo výskytu pálení žáhy či jeho zhoršení bez prodlení vyhledali lékařskou pomoc. Hypokalcemii je třeba léčit před zahájením léčby přípravkem Rismyl. Jiné poruchy kostního a minerálního metabolismu (např. dysfunkce příštítných tělísek, hypovitaminóza D) je třeba léčit při zahájení léčby risedronátem. V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byla hlášena osteonekróza zevního zvukovodu, zejména při dlouhodobém podávání. Mezi možné rizikové faktory osteonekrózy zevního zvukovodu patří používání steroidů a chemoterapie a/nebo lokální rizikové faktory, jako například infekce nebo trauma. Možnost vzniku osteonekrózy zevního zvukovodu je třeba zvážit u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří mají ušní symptomy včetně chronických infekcí ucha. Osteonekróza čelisti obecně související s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy) byla hlášena u pacientů s karcinomem v režimech léčby zahrnujících především intravenózně podávané bisfosfonáty. Řada těchto pacientů byla také léčena chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla dále hlášena u pacientů s osteoporózou léčených perorálními bisfosfonáty. Před zahájením léčby bisfosfonáty u pacientů s konkomitantními rizikovými faktory (např. karcinomem, chemoterapií, radioterapií, kortikosteroidy, nedostatečnou ústní hygienou) je třeba zvážit vyšetření chrupu s příslušnou dentální prevencí. Pokud je to možné, mají se pacienti během léčby vyvarovat invazivních dentálních zákroků. U pacientů, u nichž vznikne během léčby bisfosfonáty osteonekróza čelisti, by dentální operace mohla stav zhoršit. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech, u nichž je třeba provést dentální zákrok, které by naznačovaly, zda přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko vzniku osteonekrózy čelisti. Léčba jednotlivých pacientů má vycházet z klinického úsudku ošetřujícího lékaře založeného na posouzení přínosů a rizik pro daného pacienta. 3

4 Atypické zlomeniny femuru V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s ním a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často sdružené na zobrazovacích vyšetřeních s obrazem typickým pro stresové zlomeniny (neobvyklé nízkotraumatické zlomeniny, v angličtině známé jako insufficiency fractures ), a to týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny kosti stehenní. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, kyčle nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit z hlediska možné neúplné zlomeniny femuru. Rismyl obsahuje polydextrosu (glukosa a sorbitol). Pacienti s vzácnou malabsorpcí glukosy-galaktosy nebo vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy tento přípravek nemají užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí, nicméně v klinických studiích nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky. Ve studiích fáze III zkoumajících natrium-risedronát v denním dávkování při osteoporóze hlásilo 33 % pacientů užívání kyseliny acetylsalicylové a 45 % pacientů užívání NSAID. Ve studii fáze III sledující postmenopauzální ženy hlásilo užívání kyseliny acetylsalicylové 57 % pacientek a užívání NSAID 40 % pacientek. U pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou nebo NSAID pravidelně (3 či více dní v týdnu) byla incidence nežádoucích účinků horního gastrointestinálního traktu u pacientů užívajících natrium-risedronát podobná jako u pacientů v kontrolní skupině. Pokud je to považováno za vhodné, lze natrium-risedronát užívat konkomitantně s estrogenovou suplementací (platí pouze pro ženy). Současné užití léčivých přípravků obsahujících polyvalentní kationty (např. vápník, hořčík, železo a hliník) naruší absorpci risedronátu (viz bod 4.4). Natrium-risedronát se systémově nemetabolizuje, nevykazuje indukci enzymů cytochromu P450 a má nízkou vazbu na proteiny. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Adekvátní údaje o podávání natrium-risedronátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Kojení 4

5 Studie na zvířatech naznačují, že malé množství natrium-risedronátu přechází do mateřského mléka. Nartium-risedronát se nesmí užívat u těhotných či kojících žen. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly pozorovány žádné účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Natrium-risedronát byl zkoumán v klinických studiích fáze III, jichž se účastnilo více než pacientů. Většina nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích byla mírná až středně závažná a obvykle nevyžadovala ukončení léčby. Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií fáze III zkoumajících postmenopauzální ženy s osteoporózou léčené po dobu až 36 měsíců natrium-risedronátem 5 mg denně (n = 5020) nebo placebem (n = 5048) a považované za potencionálně či pravděpodobně související s natriumrisedronátem jsou uvedeny níže pomocí následující konvence (incidence oproti placebu je uvedena v závorce): velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy nervového systému: Časté: bolesti hlavy (1,8 % vs. 1,4 %) Poruchy oka: Méně časté: iritida* Gastrointestinální poruchy: Časté: zácpa (5,0 % vs. 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs. 4,1 %), nauzea (4,3 % vs. 4,0 %), bolesti břicha (3,5 % vs. 3,3 %), průjem (3,0 % vs. 2,7 %) Méně časté: gastritida (0,9 % vs. 0,7 %), ezofagitida (0,9 % vs. 0,9 %), dysfagie (0,4 % vs. 0,2 %), duodenitida (0,2 % vs. 0,1 %), vředová choroba jícnu (0,2 % vs. 0,2 %) Vzácné: glositida (< 0,1 % vs. 0,1 %), stenóza jícnu (< 0,1 % vs. 0,0 %) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: bolesti svalů a kostí (2,1 % vs. 1,9 %) Velmi vzácné: osteonekróza zevního zvukovodu (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů) Vyšetření: Vzácné: abnormální hodnoty jaterních testů* * Bez významných incidencí ze studií léčby osteoporózy fáze III; frekvence vychází z nežádoucích účinků/laboratorních výsledků/výsledků opakované provokační expozice z dřívějších klinických studií. V jednoroční dvojitě zaslepené multicentrické studii porovnávající natrium-risedronát 5 mg denně (n = 480) a natrium-risedronát 35 mg týdně (n = 485) u postmenopauzálních žen s osteoporózou byly 5

6 celkové profily bezpečnosti a snášenlivosti podobné. Byly hlášeny následující další nežádoucí účinky, u nichž zkoušející předpokládali možnou či pravděpodobnou souvislost s léčivým přípravkem (incidence vyšší u skupiny užívající risedronát 35 mg než u skupiny užívající 5 mg): gastrointestinální poruchy (1,6 % vs. 1,0 %) a bolesti (1,2 % vs. 0,8 %). V dvouleté studii u mužů s osteoporózou byla celková účinnost a snášenlivost podobná ve skupině užívající léčivý přípravek a ve skupině užívající placebo. Nežádoucí účinky odpovídaly dříve pozorovaným účinkům u žen. Laboratorní nálezy: U některých pacientů byla pozorována časná, přechodná, asymptomatická a mírná snížení hladin kalcia a fosfátů v séru. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (vzácné): Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů). Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení přípravku na trh (není známo - frekvenci z dostupných údajů nelze určit): Poruchy imunitního systému: anafylaktická reakce Poruchy oka: iritida, uveitida Poruchy jater a žlučových cest: vážné poruchy funkce jater. Ve většině hlášených případů byli pacienti léčeni také jinými přípravky, které mohou způsobovat jaterní obtíže. Poruchy kůže a podkožní tkáně: hypersensitivita a kožní reakce včetně angioedému, generalizované vyrážky, kopřivky, bulózních kožních erupcí a leukocytoklastické vaskulitidy, z nichž některé byly závažné, včetně izolovaného výskytu Stevens-Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. vypadávání vlasů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: osteonekróza čelisti. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: 6

7 4.9 Předávkování K léčbě předávkování natrium-risedronátem nejsou k dispozici žádné konkrétní údaje. Příznaky Po významném předávkování lze očekávat snížení hladiny kalcia v séru. U některých z těchto pacientů se mohou taktéž projevit známky a symptomy hypokalcemie. Léčba Je třeba podat mléko nebo antacida obsahující magnesium, kalcium nebo hliník, aby došlo k navázání risedronátu a snížila se absorpce natrium-risedronátu. V případě významného předávkování lze uvažovat o výplachu žaludku, aby se odstranil neabsorbovaný natrium-risedronát. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, bisfosfonáty ATC kód: M05BA07. Mechanismus účinku Natrium-risedronát je pyridinylový bisfosfonát, který se váže na kostní hydroxyapatit a inhibuje kostní resorpci zprostředkovanou osteoklasty. Kostní přestavba se redukuje, zatímco aktivita osteoblastů a kostní mineralizace je zachována. V předklinických studiích natrium-risedronát vykazoval silnou anti-osteoklastickou a antiresorpční aktivitu a v závislosti na dávce zvyšoval kostní hmotu a biomechanickou sílu skeletu. Aktivitu natrium-risedronátu potvrdilo měření biochemických markerů kostní přestavby ve farmakodynamických a klinických studiích. Ve studiích s postmenopauzálními ženami bylo pozorováno snížení biochemických markerů kostní přestavby do jednoho měsíce a maxima bylo dosaženo do 3-6 měsíců. Snížení biochemických markerů kostní přestavby u natriumrisedronátu 35 mg jednou týdně a u natrium-risedronátu 5 mg denně bylo po 12 měsících podobné. Ve studii mužů s osteoporózou byla pozorována snížení biochemických markerů kostní přestavby nejdříve za 3 měsíce a nadále byla pozorována po dobu 24 měsíců. Klinická účinnost a bezpečnost Léčba postmenopauzální osteoporózy: S postmenopauzální osteoporózou se pojí řada rizikových faktorů, včetně nízké kostní hmoty, nízké denzity kostního minerálu, předčasné menopauzy, kouření v anamnéze a rodinné anamnézy osteoporózy. Klinickým důsledkem osteoporózy jsou fraktury. Riziko fraktur se zvyšuje s počtem rizikových faktorů. Na základě účinků na střední změnu BMD v bederní páteři se prokázalo, že natrium-risedronát 35 mg užívaný jednou týdně (n = 485) je ekvivalentní natrium-risedronátu 5 mg denně (n = 480) v jednoleté dvojitě zaslepené multicentrické studii postmenopauzálních žen s osteoporózou. V klinickém programu natrium-risedronátu podávaného jednou denně byl studován účinek natriumrisedronátu na riziko zlomenin celkového proximálního konce femuru a obratlů a účastnily se ho ženy v časné nebo pozdní menopauze, s frakturou a bez fraktury. Byly zkoumány denní dávky 2,5 mg 7

8 a 5 mg a všem skupinám, včetně kontrolních skupin, bylo podáváno kalcium a vitamín D (v případě nízkých hladin na vstupu). Pomocí analýzy doby do první příhody bylo odhadnuto absolutní a relativní riziko nových fraktur celkového proximálního konce femuru a obratlů. Do dvou studií kontrolovaných placebem (n = 3661) byly zařazeny postmenopauzální ženy do 85 let věku s frakturou obratle před zařazením do studie. Natrium-risedronát 5 mg podávaný denně po dobu 3 let snížil oproti kontrolní skupině riziko nových fraktur obratlů. U žen s minimálně 2 frakturami obratlů činilo snížení relativního rizika 49 %, u žen s minimálně 1 frakturou obratle činilo 41 % (incidence nových fraktur obratlů byla u natrium-risedronátu 18,1 % v první skupině, 11,3 % v druhé skupině, u placeba pak 29,0 % a 16,3 %). Účinek léčby byl pozorován již na konci prvního roku léčby. Přínosy byly prokázány také u žen s vícečetnými frakturami před zařazením do studie. Natrium-risedronát 5 mg podávaný denně také snižoval oproti kontrolní skupině roční výškový úbytek. Do dvou dalších studií kontrolovaných placebem byly zařazeny postmenopauzální ženy nad 70 let věku s frakturou obratle před zařazením do studie či bez ní. Zařazovány byly ženy ve věku let věku s T- skóre BMD v krčku femuru < -3 SD (rozmezí udávané výrobcem, tj. -2,5 SD podle NHANES III) a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem. Ženy 80 let věku mohly být zařazeny, pokud se u nich vyskytoval alespoň jeden neskeletální rizikový faktor fraktury celkového proximálního femuru nebo nízká denzita kostního minerálu v krčku femuru. Statistický význam účinnosti natrium-risedronátu oproti placebu je dosažen pouze při kombinaci dvou léčebných skupin užívajících 2,5 mg a 5 mg. Následující výsledky vycházejí pouze z analýzy zkušeností z podskupin definovaných klinickou praxí a současných definic osteoporózy: - V podskupině pacientek s T-skóre BMD v krčku femuru < -2,5 SD (NHANES III) a alespoň jednou frakturou obratle na vstupu snižoval natrium-risedronát podávaný po dobu 3 let riziko vzniku fraktur celkového proximálního femuru o 46 % oproti kontrolní skupině (incidence fraktur celkového proximálního femuru v kombinované skupině užívající natrium-risedronát 2,5 mg a 5 mg byla 3,8 % a u placeba 7,4 %). Získaná data naznačují, že u velmi starých pacientek ( 80 let) může být význam ochranného působení léčby omezenější. To může být dáno vzrůstajícím významem neskeletálních faktorů vzniku fraktury celkového proximálního femuru se zvyšujícím se věkem. Data analyzovaná jako sekundární ukazatel v těchto studiích poukazovala na snížení rizika nových fraktur obratlů u pacientek s nízkou BMD v krčku femuru bez zlomeniny obratle a u pacientek s nízkou BMD v krčku femuru se zlomeninou obratle či bez ní. Natrium-risedronát 5 mg podávaný denně po dobu 3 let zvyšoval oproti kontrolní skupině denzitu kostního minerálu (BMD) v bederní páteři, v krčku femuru, trochanteru a distálním konci kostí předloktí a zachovával kostní denzitu v diafýze radia. V jednoletém následném sledování bez terapie po tříleté léčbě natrium-risedronátem 5 mg denně došlo k rapidní reverzibilitě supresivního účinku natrium-risedronátu na rychlost kostní přestavby. Biopsie kostních vzorků postmenopauzálních žen léčených natrium-risedronátem 5 mg denně po dobu 2 až 3 let prokázala předpokládané mírné snížení kostní přestavby. Kost vytvořená během léčby natrium-risedronátem vykazovala normální lamelární strukturu a kostní mineralizaci. Tyto údaje společně se sníženou incidencí osteoporotických vertebrálních fraktur u žen s osteoporózou zřejmě značí, že nedochází ke škodlivým účinkům na kvalitu kosti. 8

9 Endoskopické nálezy u řady pacientek s mnoha středně závažnými až závažnými gastrointestinálními problémy ve skupině užívající natrium-risedronát i ve skupině kontrolní neprokázaly v žádné skupině vředové onemocnění žaludku, dvanáctníku či jícnu související s léčbou, ačkoliv ve skupině užívající natrium-risedronát byla méně často pozorována duodenitida. Léčba osteoporózy u mužů Ve dvouleté dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem, jíž se zúčastnilo 284 pacientů (natriumrisedronát 35 mg, n = 191), prokázal natrium-risedronát 35 mg jednou týdně účinnost u mužů s osteoporózou (věkové rozmezí 36 až 84 let věku). Všichni pacienti dostávali suplementaci kalciem a vitamínem D. Zvýšení BMD byla pozorována již po 6 měsících po zahájení léčby natrium-risedronátem. Po dvouleté léčbě natrium-risedronát 35 mg jednou týdně oproti placebu vyvolal průměrné zvýšení BMD v bederní páteři, krčku femuru, trochanteru a celém proximálním femuru. Účinnost proti frakturám nebyla v této studii prokázána. Působení natrium-risedronátu na kost (zvýšení BMD a snížení markerů kostní přestavby (BTM)) je u mužů a žen podobné. Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost natrium-risedronátu byla hodnocena v 3 roky trvající studii (randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii s paralelními skupinami v trvání 1 roku, následovanou 2 roky otevřené léčby) u pediatrických pacientů ve věku od 4 do méně než 16 let věku s mírnou až středně závažnou osteogenesis imperfecta. V této studii pacienti s tělesnou hmotností kg přijímali 2,5 mg risedronátu denně a pacienti s tělesnou hmotností více než 30 kg 5 mg risedronátu denně. Po dokončení jeho jednoleté randomizované, dvojitě-zaslepené, placebem kontrolované fáze bylo prokázáno statisticky významné zvýšení BMD bederní páteře u risedronátu ve srovnání s placebem, ale ve skupině s risedronátem byl v porovnání s placebem zjištěn zvýšený počet nejméně 1 nového případu morfometrické (identifikovaných na rentgenovém snímku) zlomeniny obratle. Během jednoletého dvojitě zaslepeného období bylo procento pacientů, kteří hlásili klinické zlomeniny, 30,9% ve skupině s risedronátem a 49,0% ve skupině s placebem. V otevřeném období, kdy všichni pacienti dostávali risedronát (měsíc 12 až 36), byly klinické zlomeniny hlášeny u 65,3% pacientů původně randomizovaných do placebové skupiny a 52,9% pacientů původně randomizovaných do skupiny s risedronátem. Celkově nejsou výsledky dostatečné k podpoře použití natrium-risedronátu u pediatrických pacientů s mírnou až středně závažnou osteogenesis imperfecta. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Absorpce po perorálně podané dávce je relativně rychlá (t max ~ 1 hod.) a ve studovaném rozmezí nezávisí na dávce (studie s jednou dávkou, 2,5 až 30 mg; studie s více dávkami, 2,5 až 5 mg denně a až 50mg týdenní dávkou). Střední biologická dostupnost po perorálním podání tablety činí 9

10 0,63 % a snižuje se, pokud se natrium-risedronát podává současně s jídlem. Biologická dostupnost byla u žen i mužů podobná. Distribuce: Střední objem distribuce v ustáleném stavu je 6,3 1/kg u lidí. Vazba na plasmatický protein činí přibližně 24 %. Metabolismus: Neexistuje žádný průkaz systémového metabolismu natrium-risedronátu. Eliminace: Přibližně polovina absorbované dávky se vylučuje do moči do 24 hodin a 85 % intravenózně podané dávky se vyloučí močí po 28 dnech. Střední renální clearance je 105 ml/min a střední celková clearance je 122 ml/min, přičemž tento rozdíl lze pravděpodobně přičítat clearance způsobené adsorpcí ke kosti. Renální clearance nezávisí na koncentraci a vztah mezi renální clearance a clearance kreatininu je lineární. Neabsorbovaný natrium-risedronát je vyloučen nezměněný stolicí. Po perorálním podání profil koncentrace-čas vykazuje tři eliminační fáze s terminálním poločasem 480 hodin. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti: Nejsou nutné žádné úpravy dávkování. Pacienti užívající kyselinu acetylsalicylovou/nsaid: U pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou nebo NSAID pravidelně (3 či více dní v týdnu) byla incidence nežádoucích účinků horního gastrointestinálního traktu u pacientů užívajících natrium-risedronát podobná jako u pacientů v kontrolní skupině. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V toxikologických studiích na potkanech a psech byl patrný na dávce závislý toxický účinek natriumrisedronátu na játra, primárně jako zvýšení enzymů s histologickými změnami u potkanů. Klinický význam těchto pozorování není znám. Testikulární toxicita se vyskytovala u potkanů a psů při expozicích považovaných za vyšší, než je terapeutická expozice u lidí. Příhody s dávkou souvisejícího zvýšeného dráždění horních cest dýchacích byly často zaznamenány u hlodavců. Podobné účinky byly patrné u ostatních bisfosfonátů. Účinky na dolní cesty dýchací byly také pozorovány v dlouhodobých studiích u hlodavců, ačkoliv klinický význam těchto nálezů je nejasný. Ve studiích reprodukční toxicity při expozicích blízkých klinickým expozicím byly pozorovány osifikační změny ve sternu a/nebo lebce plodů léčených potkanů a hypokalcemie a mortalita u březích samic, které byly ponechány, aby vrhly. Neexistuje žádný důkaz teratogenity při dávce 3,2 mg/kg/den u potkanů a 10 mg/kg/den u králíků, ačkoliv údaje jsou dostupné pouze u malého počtu králíků. Mateřská toxicita zabránila zkoušení vyšších dávek. Studie genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Mannitol (E421) Mikrokrystalická celulosa Krospovidon 10

11 Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: Oxid titaničitý (E171) Polydextrosa (obsahuje glukosu a sorbitol) Hypromelosa Makrogol 8000 Triacetin Žlutý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení HDPE lahvička s PP dětským bezpečnostním uzávěrem. Lahvička obsahuje 1, 2, 4, 10, 12, 16, 24, 28 potahovaných tablet. PVC/Aclar/Al blistr v krabičce. Blistry v balení obsahují: 1, 2, 4, 10, 12, 16, 24, 28 potahovaných tablet a kalendářní balení obsahuje 4 potahované tablety. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Limited, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/421/11-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE /

12 10. DATUM REVIZE TEXTU