Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls146520/2009

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls146520/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Nurrid 35 mg potahované tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje natrii risedronas 35 mg, což odpovídá acidum risedronicum 32,5 mg. Pomocná látka: monohydrát laktosy 1,9 mg v jedné tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru 11,2 mm, tloušťce 5,0 mm a na jedné straně označené KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba postmenopauzální osteoporózy s cílem snížit riziko vzniku fraktur obratlů. Léčba diagnostikované postmenopauzální osteoporózy s cílem snížit riziko vzniku kyčelních fraktur (viz bod 5.1). Léčba osteoporózy u mužů s vysokým rizikem vzniku fraktur (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučená dávka u dospělých je jedna 35 mg tableta užívaná perorálně jednou týdně. Tabletu je třeba užívat každý týden ve stejný den. Absorpce natrium-risedronátu je ovlivněna jídlem; aby byla zajištěna správná absorpce, pacienti by měli risedronát užívat takto: Před snídaní: Alespoň 30 minut před prvním jídlem, jiným léčivým přípravkem nebo nápojem (kromě čisté vody) v daný den. Pacienty je třeba upozornit, že pokud vynechají dávku, je třeba užít jednu 35 mg tabletu risedronátu v den, kdy si na ni vzpomenou. Poté by pacienti měli znovu začít užívat jednu tabletu týdně v den, kdy tabletu běžně užívali. V tentýž den by se neměly užít dvě tablety. Tableta se polyká celá a nesmí se cucat ani žvýkat. Aby se napomohlo transportu tablety do žaludku, užívá se risedronát ve vzpřímené poloze (vestoje nebo vsedě) a zapíjí se sklenicí čisté vody (> 120 ml). Po dobu 30 minut po užití tablety by si pacienti neměli lehat (viz bod 4.4). Pokud je příjem živin nedostatečný, je třeba zvážit suplementaci kalciem a vitamínem D. Starší osoby: Vzhledem k tomu, že u starších osob (> 60 let) byla vykázána podobná biologická dostupnost, distribuce a eliminace jako u mladších subjektů, není třeba dávku upravovat. Porucha funkce ledvin: U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin není třeba dávku upravovat. Užívání je kontraindikováno u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min.) (viz body 4.3 a 5.2). Děti a dospívající: Podávání risedronátu dětem a dospívajícím se vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. 1/7

2 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Hypokalcemie (viz bod 4.4). Těhotenství a kojení. Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Potraviny, nápoje (kromě čisté vody) a léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty (jako např. kalcium, magnesium, železo a aluminium) narušují absorpci bisfosfonátů a nelze je užívat současně s risedronátem (viz bod 4.5). Aby byla dosažena zamýšlená účinnost, je nezbytné přesně dodržovat doporučené dávkování (viz bod 4.2). Účinnost bisfosfonátů v léčbě postmenopauzální osteoporózy souvisí s výskytem nízké denzity kostního minerálu (T-skóre BMD kyčle nebo bederní páteře -2,5 SD) a/nebo prevalencí fraktur. Vysoký věk nebo klinické rizikové faktory fraktur nejsou samy o sobě dostatečným důvodem k zahájení léčby osteoporózy bisfosfonáty. Průkazy podporující účinnost bisfosfonátů včetně risedronátu u velmi starých osob (> 80 let) jsou omezené (viz bod 5.1). Některé bisfosfonáty jsou spojovány s ezofagitidou, gastritidou a vředovými chorobami jícnu. Pacienti by proto měli dbát pokynů k dávkování (viz bod 4.2). U pacientů s poruchami jícnu, při nichž dochází k opožděnému průchodu jícnem či vyprazdňování jícnu, v anamnéze, např. stenózou nebo achalázií, nebo u pacientů, kteří nemohou zůstat ve vzpřímené poloze po dobu minimálně 30 minut po užití tablety, nebo pokud se risedronát používá u pacientů s aktivní či nedávno proběhlou poruchou jícnu či horního gastrointestinálního traktu, je třeba používat natrium-risedronát se zvýšenou opatrností, neboť klinické zkušenosti s těmito pacienty jsou omezené. Předepisující lékař by měl pacientovi zdůraznit význam dodržování pokynů k dávkování a bedlivě sledovat jakékoliv známky a příznaky možné esofageální reakce. Pacienty je třeba upozornit, aby v případě vzniku symptomů podráždění jícnu, jako je např. dysfagie, bolesti při polykání, retrosternální bolesti nebo výskytu pálení žáhy či jeho zhoršení bez prodlení vyhledali lékařskou pomoc. Hypokalcemii je třeba léčit před zahájením léčby risedronátem. Jiné poruchy kostního a minerálního metabolismu (tj. dysfunkce příštítných tělísek, hypovitaminóza D) je třeba léčit při zahájení léčby risedronátem. Osteonekróza čelisti obecně související s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy) byla hlášena u pacientů s karcinomem v režimech léčby zahrnujících především intravenózně podávané bisfosfonáty. Řada těchto pacientů byla také léčena chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla dále hlášena u pacientů s osteoporózou léčených perorálními bisfosfonáty. Před zahájením léčby bisfosfonáty u pacientů s konkomitantními rizikovými faktory (např. karcinomem, chemoterapií, radioterapií, kortikosteroidy, nedostatečnou ústní hygienou) je třeba zvážit vyšetření chrupu s příslušnou dentální prevencí. Pokud je to možné, pacienti by se během léčby měli vyvarovat invazivních dentálních zákroků. U pacientů, u nichž vznikne během léčby bisfosfonáty osteonekróza čelisti, by dentální operace mohla stav zhoršit. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech, u nichž je třeba provést dentální zákrok, které by naznačovaly, zda přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko vzniku osteonekrózy čelisti. Léčba jednotlivých pacientů by měla vycházet z klinického úsudku ošetřujícího lékaře založeného na posouzení přínosů a rizik pro daného pacienta. Tento lék obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktosy, s vrozeným deficitem laktásy nebo malabsorpce glukosy a galaktosy nesmí tento přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí, nicméně v klinických hodnoceních nebyly zjištěny žádné klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky. Ve studiích fáze III zkoumajících natriumrisedronát v denním dávkování při osteoporóze hlásilo 33 % pacientů užívání kyseliny acetylsalicylové a 45 % pacientů užívání NSAID. Ve studii fáze III zkoumající postmenopauzální ženy hlásilo užívání kyseliny 2/7

3 acetylsalicylové 57 % pacientek a užívání NSAID 40 % pacientek. U pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou nebo NSAID pravidelně (3 či více dní v týdnu) byla incidence nežádoucích příhod horního gastrointestinálního traktu u pacientů užívajících natrium-risedronát podobná jako u pacientů v kontrolní skupině. Pokud je to považováno za vhodné, lze natrium-risedronát užívat konkomitantně s estrogenovou suplementací (platí pouze pro ženy). Současné užití léčivých přípravků obsahujících polyvalentní kationty (např. kalcium, magnesium, železo a aluminium) naruší absorpci risedronátu (viz bod 4.4). Natrium-risedronát se systémově nemetabolizuje, nevykazuje indukci enzymů cytochromu P450 a má nízkou vazbu na proteiny. 4.6 Těhotenství a kojení Adekvátní údaje o podávání natrium-risedronátu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Studie na zvířatech prokázaly, že malé množství natrium-risedronátu se vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda natrium-risedronát přechází do lidského mateřského mléka. Risedronát se nesmí užívat u těhotných či kojících žen. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly pozorovány žádné účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje..8 Nežádoucí účinky Natrium-risedronát byl zkoumán v klinických hodnoceních fáze III, jichž se účastnilo více než pacientů. Většina nežádoucích účinků pozorovaných v klinických hodnoceních byla mírná až středně závažná a obvykle nevyžadovala ukončení léčby. Nežádoucí příhody hlášené z klinických hodnocení fáze III zkoumajících postmenopauzální ženy s osteoporózou léčené po dobu až 36 měsíců natrium-risedronátem 5 mg denně (n = 5020) nebo placebem (n = 5048) a považované za potencionálně či pravděpodobně související s natrium-risedronátem jsou uvedeny níže pomocí následující konvence (incidence oproti placebu je uvedena v závorce): Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Poruchy nervového systému: Časté: Bolesti hlavy (1,8 % vs. 1,4 %) Poruchy oka: Méně časté: Iritida* Gastrointestinální poruchy: Časté: zácpa (5,0 % vs. 4,8 %), dyspepsie (4,5 % vs. 4,1 %), nauzea (4,3 % vs. 4,0 %), bolesti břicha (3,5 % vs. 3,3 %), průjem (3,0 % vs. 2,7 %) Méně časté: gastritida (0,9 % vs. 0,7 %), ezofagitida (0,9 % vs. 0,9 %), dysfagie (0,4 % vs. 0,2 %), duodenitida (0,2 % vs. 0,1 %), vředová choroba jícnu (0,2 % vs. 0,2 %) Vzácné: glositida (< 0,1 % vs. 0,1 %), stenóza jícnu (< 0,1 % vs. 0,0 %) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: bolesti svalů a kostí (2,1 % vs. 1,9 %) Vyšetření: Vzácné: abnormální hodnoty jaterních testů* 3/7

4 * Bez významných incidencí ze studií fáze III osteoporózy; frekvence vychází z nežádoucích příhod, laboratorních výsledků a výsledků opakované provokační expozice z dřívějších klinických hodnocení. V jednoroční dvojitě zaslepené multicentrické studii porovnávající natrium-risedronát 5 mg denně (n = 480) a natrium-risedronát 35 mg týdně (n = 485) u postmenopauzálních žen s osteoporózou byly celkové profily bezpečnosti a snášenlivosti podobné. Byly hlášeny následující další nežádoucí příhody, u nichž zkoušející předpokládali možnou či pravděpodobnou souvislost s léčivým přípravkem (incidence vyšší u skupiny užívající risedronát 35 mg než u skupiny užívající 5 mg): gastrointestinální poruchy (1,6 % vs. 1,0 %) a bolesti (1,2 % vs. 0,8 %). V dvouleté studii u mužů s osteoporózou byla celková účinnost a snášenlivost podobná ve skupině užívající léčivý přípravek a ve skupině užívající placebo. Nežádoucí příhody odpovídaly dříve pozorovaným příhodám u žen. Vyšetření: U některých pacientů byla pozorována raná, přechodná, asymptomatická a mírná snížení hladiny kalcia a fosfátů v séru. Následující další nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení přípravku na trh (frekvence není známa): Poruchy oka: iritida, uveitida Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: osteonekróza čelisti Poruchy kůže a podkožní tkáně: hypersenzitivita a kožní reakce včetně angioedému, generalizované vyrážky a bulózních erupcí, z nichž některé byly závažné. 4.9 Předávkování K léčbě předávkování natrium-risedronátem nejsou k dispozici žádné konkrétní údaje. Po významném předávkování lze očekávat snížení hladiny kalcia v séru. U některých z těchto pacientů se mohou taktéž projevit známky a symptomy hypokalcemie. Nejranějším příznakem hypokalcemie je pocit mravenčení v koncových částech rukou a nohou. Mezi další příznaky patří křeče ve svalech či v břiše. Je třeba podat mléko nebo antacida obsahující magnesium, kalcium nebo aluminium, aby došlo k navázání risedronátu a snížila se absorpce natrium-risedronátu. V případě významného předávkování lze uvažovat o výplachu žaludku, aby se odstranil neabsorbovaný natrium-risedronát. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty ATC kód: M05 BA07. Natrium-risedronát je pyridinylový bisfosfonát, který se váže na kostní hydroxyapatit a inhibuje kostní resorpci zprostředkovanou osteoklasty. Kostní přestavba se redukuje, zatímco aktivita osteoblastů a kostní mineralizace je zachována. V předklinických studiích natrium-risedronát vykazoval silnou antiosteoklastickou a antiresorpční aktivitu a v závislosti na dávce zvyšoval kostní hmotu a biomechanickou sílu skeletu. Aktivitu natrium-risedronátu potvrdilo měření biochemických markerů kostní přestavby ve farmakodynamických a klinických studiích. Ve studiích s postmenopauzálními ženami bylo pozorováno snížení biochemických markerů kostní přestavby do jednoho měsíce a maxima bylo dosaženo do 3-6 4/7

5 měsíců. Snížení biochemických markerů kostní přestavby u risedronátu 35 mg jednou týdně a u risedronátu 5 mg denně bylo po 12 měsících podobné. Ve studii mužů s osteoporózou byla pozorována snížení biochemických markerů kostní přestavby nejdříve za 3 měsíce a nadále byla pozorována po dobu 24 měsíců. Léčba a prevence postmenopauzální osteoporózy: S postmenopauzální osteoporózou se pojí řada rizikových faktorů, včetně nízké kostní hmoty, nízké denzity kostního minerálu, předčasné menopauzy, kouření v anamnéze a rodinné anamnézy osteoporózy. Klinickým důsledkem osteoporózy jsou fraktury. Riziko fraktur se zvyšuje s počtem rizikových faktorů. Na základě účinků na střední změnu BMD v bederní páteři se prokázalo, že risedronát 35 mg užívaný jednou týdně (n = 485) je ekvivalentní risedronátu 5 mg denně (n = 480) v jednoleté dvojitě zaslepené multicentrické studii postmenopauzálních žen s osteoporózou. V klinickém programu natrium-risedronátu podávaného jednou denně byl studován účinek natriumrisedronátu na riziko zlomenin kyčle a obratlů a účastnily se ho ženy, u nichž proběhla menopauza nedávno, i ženy, u nichž proběhla před delší dobou, s frakturou a bez fraktury. Byly zkoumány denní dávky 2,5 mg a 5 mg a všem skupinám, včetně kontrolních skupin, bylo podáváno kalcium a vitamín D (v případě nízkých hladin na vstupu). Pomocí analýzy doby do první příhody bylo odhadnuto absolutní a relativní riziko nových fraktur kyčle a obratlů. Do dvou hodnocení kontrolovaných placebem (n = 3661) byly zařazeny postmenopauzální ženy do 85 let věku s frakturou obratle na vstupu. Natrium-risedronát 5 mg podávaný denně po dobu 3 let snížil oproti kontrolní skupině riziko nových fraktur obratlů. U žen s minimálně 2 frakturami obratlů činilo snížení relativního rizika 49 %, u žen s minimálně 1 frakturou obratle činilo 41 % (incidence nových fraktur obratlů byla u natrium-risedronátu 18,1 % v první skupině, 11,3 % v druhé skupině, u placeba pak 29,0 % a 16,3 %). Účinek léčby byl pozorován již na konci prvního roku léčby. Přínosy byly prokázány také u žen s vícečetnými frakturami na vstupu. Natrium-risedronát 5 mg podávaný denně také snižoval oproti kontrolní skupině roční výškový úbytek. Do dvou dalších hodnocení kontrolovaných placebem byly zařazeny postmenopauzální ženy nad 70 let věku s frakturou obratle na vstupu či bez ní. Zařazovány byly ženy ve věku let s T-skóre BMD v krčku femuru < -3 SD (-2,5 SD podle NHANES III) a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem. Ženy 80 let mohly být zařazeny, pokud se u nich vyskytoval alespoň jeden neskeletální rizikový faktor fraktury kyčle nebo nízká denzita kostního minerálu v krčku femuru. Statistický význam účinnosti risedronátu oproti placebu je dosažen pouze při kombinaci dvou léčebných skupin užívajících 2,5 mg a 5 mg. Následující výsledky vycházejí pouze z analýzy zkušeností z podskupin definovaných klinickou praxí a současných definic osteoporózy: - V podskupině pacientek s T-skóre BMD v krčku femuru < -2,5 SD (NHANES III) a alespoň jednou frakturou obratle na vstupu snižoval natrium-risedronát podávaný po dobu 3 let riziko vzniku fraktur kyčle o 46 % oproti kontrolní skupině (incidence fraktur kyčle v kombinované skupině užívající natriumrisedronát 2,5 mg a 5 mg byla 3,8 % a u placeba 7,4 %). -Údaje naznačují, že omezenější ochrana, než je uvedeno, může být pozorována u velmi starých osob (> 80 let). To může být dáno vzrůstajícím významem neskeletálních faktorů vzniku fraktury kyčle se zvyšujícím se věkem. Data analyzovaná jako sekundární ukazatel v těchto hodnoceních poukazovala na snížení rizika nových fraktur obratlů u pacientek s nízkou BMD v krčku femuru bez zlomeniny obratle a u pacientek s nízkou BMD v krčku femuru se zlomeninou obratle či bez ní. Natrium-risedronát 5 mg podávaný denně po dobu 3 let zvyšoval oproti kontrolní skupině denzitu kostního minerálu (BMD) v bederní páteři, trochanteru a zápěstí a zachovával kostní denzitu v diafýze kosti vřetenní. V jednoletém následném sledování bez terapie po tříleté léčbě natrium-risedronátem 5 mg denně došlo k rapidní reverzibilitě supresivního účinku natrium-risedronátu na rychlost kostní přestavby. Biopsie kostních vzorků postmenopauzálních žen léčených natrium-risedronátem 5 mg denně po dobu 2 až 3 let prokázala předpokládané mírné snížení kostní přestavby. Kost vytvořená během léčby natriumrisedronátem vykazovala normální lamelární strukturu a kostní mineralizaci. Tyto údaje společně se sníženou incidencí fraktur osteoporotické etiologie v místech obratlů u žen s osteoporózou zřejmě značí, že nedochází ke škodlivým účinkům na kvalitu kosti. 5/7

6 Endoskopické nálezy u řady pacientek s mnoha středně závažnými až závažnými gastrointestinálními problémy ve skupině užívající risedronát sodný i ve skupině kontrolní neprokázaly v žádné skupině vředové onemocnění žaludku, dvanácterníku či jícnu související s léčbou, ačkoliv ve skupině užívající risedronát sodný byla nepříliš často pozorována duodenitida. Léčba osteoporózy u mužů V dvouleté dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem, jíž se zúčastnilo 284 pacientů (risedronát sodný 35 mg, n = 191), prokázal risedronát sodný 35 mg jednou týdně účinnost u mužů s osteoporózou (věkové rozmezí 36 až 84 let). Všichni pacienti dostávali suplementaci kalciem a vitamínem D. Zvýšení BMD byla pozorována již po 6 měsících po zahájení léčby natrium-risedronátem. Po dvouleté léčbě natrium-risedronát 35 mg jednou týdně oproti placebu vyvolal zvýšení BMD v bederní páteři, krčku femuru, trochanteru a celé kyčli. Účinnost proti frakturám nebyla v této studii prokázána. Působení natrium-risedronátu na kost (zvýšení BMD a snížení markerů kostní přestavby (BTM)) je u mužů a žen podobné. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Absorpce po perorálně podané dávce je relativně rychlá (tmax ~ 1 hod.) a ve studovaném rozmezí nezávisí na dávce (studie s jednou dávkou, 2,5 až 30 mg; studie s více dávkami, 2,5 až 5 mg denně a až 50 mg týdenní dávkou). Střední biologická dostupnost po perorálním podání tablety činí 0,63 % a snižuje se, pokud se natrium-risedronát podává současně s jídlem. Biologická dostupnost byla u žen i mužů podobná. Distribuce: Střední objem distribuce v ustáleném stavu je 6,3 1/kg u lidí. Vazba na plasmatický protein činí přibližně 24 %. Metabolismus: Neexistuje žádný průkaz systémového metabolismu natrium-risedronátu. Eliminace: Přibližně polovina absorbované dávky se vylučuje do moči do 24 hodin a 85 % intravenózně podané dávky se vyloučí močí po 28 dnech. Střední renální clearance je 105 ml/min a střední celková clearance je 122 ml/min, přičemž tento rozdíl lze pravděpodobně přičítat clearanci způsobené adsorpcí ke kosti. Renální clearance nezávisí na koncentraci a vztah mezi renální clearancí a clearancí kreatininu je lineární. Neabsorbovaný natrium-risedronát je vyloučen nezměněný stolicí. Po perorálním podání profil koncentrace-čas vykazuje tři eliminační fáze s terminálním poločasem 480 hodin. Zvláštní populace Starší osoby: Nejsou nutné žádné úpravy dávkování. Pacienti užívající kyselinu acetylsalicylovou/nsaid: U pacientů užívajících kyselinu acetylsalicylovou nebo NSAID pravidelně (3 či více dní v týdnu) byla incidence nežádoucích příhod horního gastrointestinálního traktu u pacientů užívajících natrium-risedronát podobná jako u pacientů v kontrolní skupině. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V toxikologických studiích na potkanech a psech byl patrný na dávce závislý toxický účinek natriumrisedronátu na játra, primárně jako zvýšení enzymů s histologickými změnami u potkanů. Klinický význam těchto pozorování není znám. Testikulární toxicita se vyskytovala u potkanů a psů při expozicích považovaných za vyšší, než je terapeutická expozice u lidí. Příhody s dávkou souvisejícího zvýšeného dráždění horních cest dýchacích byly často zaznamenány u hlodavců. Podobné účinky byly patrné u ostatních bisfosfonátů. Účinky na dolní cesty dýchací byly také pozorovány v dlouhodobých studiích u hlodavců, ačkoliv klinický význam těchto nálezů je nejasný. Ve studiích reprodukční toxicity při expozicích blízkých klinickým expozicím byly pozorovány osifikační změny na sternu a/nebo lebce plodů léčených potkanů a hypokalcemie a mortalita u březích samic, které byly ponechány, aby vrhly. Neexistuje žádný důkaz teratogenity při dávce 3,2 mg/kg/den u potkanů a 10 mg/kg/den u králíků, ačkoliv údaje jsou dostupné pouze u malého počtu králíků. Mateřská toxicita zabránila zkoušení vyšších dávek. Studie genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6/7

7 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Předbobtnalý škrob (kukuřičný) Mikrokrystalická celulosa Krospovidon Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: Hypromelosa Monohydrát laktosy Oxid titaničitý (E171) Makrogol Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání..5 Druh obalu a velikost balení Druh obalu: neprůhledný PVC/PE/PVDC/Al blistr,krabička. Velikosti balení: 4 nebo 12 tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Gedeon Richter Plc. Gyömrői út Budapešť Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 87/169/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /7