SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls105379/2012 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg, potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje eprosartani mesilas odpovídající 600 mg eprosartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Světle žlutohnědé, oválné, potahované tablety označené 5147 na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Esenciální hypertenze. Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg je indikován k léčbě pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně upraven samotným eprosartanem. 4.2 Dávkování a způsob podání Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg jednou denně, která se užívá ráno. O změně z monoterapie eprosartanem na fixní kombinaci lze uvažovat po 8 týdnech stabilizace krevního tlaku. Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg může být podáván spolu s jídlem nebo mezi jídly. Starší pacienti Není nutné upravovat dávku u starších pacientů, ačkoli u této populace jsou k dispozici omezené informace. Děti Protože nebyla stanovena bezpečnost a účinnost podávání přípravku Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg dětem, léčba tímto přípravkem u dětí a mladistvých do 18 let se nedoporučuje. Poškození jaterních funkcí Užití přípravku Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg u pacientů s mírným nebo středně závažným poškozením jaterních funkcí se nedoporučuje, protože v současnosti jsou pouze omezené zkušenosti s eprosartanmesylátem u této skupiny pacientů. U pacientů s těžkým poškozením funkce jater je přípravek Teveten Plus H kontraindikován (viz bod 4.3). Poškozením funkce ledvin 1/12

2 U pacientů s lehkým nebo středně těžkým poškozením funkce ledvin (pokud je clearance kreatininu 30 ml/min) není třeba upravovat dávkování. U pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin je Teveten Plus H kontraindikován (viz bod 4.3 a 4.4). 4.3 Kontraindikace Známá přecitlivělost na eprosartan, látky odvozené od sulfonamidu (jako hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou látku. Druhý a třetí trimestr těhotenství a (viz body 4.4 a 4.6). Těžké poškození funkce jater. Cholestáza a obstrukční onemocnění žlučových cest. Těžké poškození funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min.). Hemodynamicky významné bilaterální renovaskulární onemocnění nebo těžká stenóza jediné fungující ledviny. Hypokalemie nebo hyperkalcemie resistentní na léčbu. Refrakterní hyponatremie. Symptomatická hyperurikemie/dna. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid jsou pravděpodobnější u pacientů s alergiemi v anamnéze, včetně přecitlivělosti na látky odvozené od sulfonamidů. Pacienti s rizikem poškození ledvin U některých pacientů, jejichž funkce ledvin závisí na nepřetržité vlastní aktivitě systému reninangiotenzin-aldosteron (například u pacientů s těžkou srdeční nedostatečností [třída IV podle klasifikace NYHA], s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie solitérní ledviny) je riziko vzniku oligurie a/nebo progresivní azotemie, a vzácně akutního selhání ledvin během terapie inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE). Tyto případy se s větší pravděpodobností vyskytnou u pacientů léčených současně nějakým diuretikem. U blokátorů receptoru angiotenzinu II, jako je eprosartan, není dostatek terapeutických zkušeností, aby bylo možno stanovit, zda u těchto citlivých pacientů je podobné riziko zhoršení funkce ledvin. Funkci ledvin je třeba pečlivě monitorovat, protože u těchto pacientů existuje zvýšené riziko těžké hypotenze a ledvinové nedostatečnosti. Poškození ledvin a transplantace ledvin Když se má eprosartan + hydrochlorothiazid použít u pacientů s poškozením ledvin, je třeba před zahájením terapie kombinací eprosartanu a hydrochlorothiazidu a pak vždy po určité době léčby hodnotit funkci ledvin a hladinu draslíku a kyseliny močové v séru. Pokud se během terapie zjistí zhoršení funkce ledvin, léčbu kombinací eprosartan + hydrochlorothiazid je třeba přehodnotit (viz bod 4.3). U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se může objevit azotemie související s hydrochlorothiazidem. U pacientů po transplantaci ledvin nejsou s přípravkem Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg žádné zkušenosti. Poškození jater Jestliže se eprosartan používá u pacientů s mírným až středním poškozením jater, je třeba jim věnovat zvláštní pozornost, protože u této populace jsou jen omezené zkušenosti. Hydrochlorothiazid by se měl u pacientů s mírnou až střední nedostatečností funkce jater používat obezřetně, protože může způsobit intrahepatální cholestázu. Změny v rovnováze tekutin a elektrolytů mohou uspíšit jaterní kóma. Metabolické a endokrinní poruchy 2/12

3 Hydrochlorothiazid může narušit toleranci glukózy, což může vyžadovat úpravu dávky antidiabetické medikace (viz bod 4.5). Při terapii přípravkem Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg se může manifestovat latentní diabetes. U dávky 12,5 mg hydrochlorothiazidu v přípravku Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg byly pozorovány jen mírné metabolické a endokrinní nežádoucí účinky (vzestup cholesterolu a triglyceridů v séru). Nerovnováha elektrolytů Hydrochlorothiazid může vyvolat nerovnováhu tekutin nebo elektrolytů (hypokalemii, hyponatremii, hyperkalcemii, hypomagnesemii a hypochloremickou alkalózu). Jako u všech pacientů s diuretickou terapií je třeba i zde zvážit periodické stanovování elektrolytů v séru. Draslík šetřící diuretika, draslíkové doplňky nebo náhrady obsahující soli draslíku by se společně s eprosartanem měly podávat s opatrností (viz bod 4.5). Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem Hydrochlorothiazid (sulfonamid) může vyvolat idiosynkratickou reakci mající za následek přechodnou akutní myopii a akutní glaukom s uzavřeným úhlem. Symptomy zahrnují akutní snížení zrakové ostrosti nebo bolest očí a typicky se objevují v rámci hodin až týdnů od zahájení podávání léčiva. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární terapií je přerušit podávání hydrochlorothiazidu co nejdříve. Pokud se nepodaří dostat pod kontrolu nitrooční tlak, bude možná třeba zvážit neprodlenou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu. K rizikovým faktorům vzniku akutního glaukomu s uzavřeným úhlem může patřit alergie na sulfonamid nebo penicilin v anamnéze. Hypotenze U pacientů s těžkou deplecí sodíku nebo objemu, například v důsledku vysokých dávek diuretik, dietního omezení soli, průjmu nebo zvracení, může dojít k symptomatické hypotenzi. Před léčbou přípravkem Teveten Plus H je třeba depleci sodíku a/nebo objemu upravit. Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Podobně jako u ostatních vasodilatačních látek platí, že pacienti s aortální nebo mitrální stenózou nebo s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií mají být léčeni opatrně. Primární hyperaldosteronismus Pacienti s primárním hyperaldosteronismem nereagují dostatečně na antihypertenziva, která působí přes inhibici systému renin-angiotenzin-aldosteron. Terapie přípravkem Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg se proto nedoporučuje. Koronární onemocnění srdce U pacientů s koronárním onemocněním srdce jsou v současné době omezené zkušenosti. Těhotenství Podávání inhibitorů angiotenzinu II by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba inhibitory angiotenzinu II nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6). Další varování a upozornění U thiazidových diuretik byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Pacienti, kteří mají vzácné dědičné problémy s intolerancí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Hydrochlorothiazid může vést k pozitivnímu výsledku dopingového testu. 3/12

4 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Potenciální interakce eprosartanu a hydrochlorothiazidu: Současné podávání se nedoporučuje Lithium: Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a vzácněji s blokátory angiotenzinu II byl hlášen reversibilní vzestup koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Navíc je renální clearance lithia thiazidy snížena a následně může být zvýšeno riziko toxicity lithia. Proto se užití přípravku Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg současně s lithiem nedoporučuje (viz bod 4.4). Je-li tato kombinace nezbytná, doporučuje se pečlivé sledování hladin lithia v séru. Současné podávání vyžadující opatrnost Baclofen: Antihypertenzní účinek může být zesílen. Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: Stejně jako u inhibitorů ACE může současné užívání blokátorů angiotenzinu II a NSAID vést ke zvýšenému riziku zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin a ke zvýšení draslíku v séru, zejména u pacientů s již existující špatnou funkcí ledvin. Kombinaci je třeba podávat opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti by měli být dostatečně hydratováni a je třeba věnovat pozornost monitorování funkce ledvin po zahájení kombinované terapie a periodicky poté. Současné užití losartanu s NSAID indometacinem vedlo ke snížení účinnosti blokátoru angiotenzinu II; stejný efekt v jedné třídě léčiv nelze vyloučit. Současné podávání, které je třeba zohlednit Amifostin: Antihypertenzní účinek může být zesílen. Ostatní antihypertenziva: Antihypertenzní účinek přípravku Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg může být při současném užívání s ostatními antihypertenzivy zvýšen. Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresiva: Ortostatická hypotenze může být zesílena. Potenciální interakce eprosartanu: Současné podávání se nedoporučuje Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku v krvi: Na základě zkušenosti s používáním ostatních léčivých přípravků ovlivňujících renin - angiotenzinový systém může současné podávání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku, náhražek solí obsahujících draslík nebo jiných léčivých přípravků, které mohou zvýšit hladiny draslíku (např. heparin, ACE inhibitory), způsobit zvýšení draslíku v séru. Má-li být předepsán léčivý přípravek, který ovlivňuje hladiny draslíku v séru v kombinaci s přípravkem Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg, doporučuje se sledování hladin draslíku v séru (viz bod 4.4). Potenciální interakce hydrochlorothiazidu: Současné podávání se nedoporučuje Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku v krvi: 4/12

5 Účinek hydrochlorothiazidu na ztrátu draslíku může být zesílen současným podáváním ostatních léčivých přípravků vyvolávajících ztrátu draslíku a hypokalemii (např. ostatní kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G nebo deriváty salicylové kyseliny). Tato kombinace se proto nedoporučuje (viz bod 4.4). Současné podávání vyžadující opatrnost Soli vápníku: Thiazidová diuretika mohou zvýšit hladiny vápníku v séru, a to sníženým vylučováním vápníku. Pokud musí být předepsány doplňky vápníku, mají být hladiny vápníku v séru sledovány, případně dávkování vápníku příslušně upraveno. Cholestyramin a kolestipol (pryskyřice): Vstřebávání hydrochlorothiazidu je v přítomnosti aniontových pryskyřic sníženo. Digitalisové glykosidy: Thiazidy vyvolaná hypokalemie nebo hypomagnesemie může podporovat výskyt srdečních arytmií vyvolaných digitalisem. Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny poruchami draslíku v séru: Při současném podávání přípravku Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg s léčivými přípravky, které mohou být ovlivněny poruchami hladin draslíku (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s léky vyvolávajícími torsade de pointes (ventrikulární tachykardie), které zahrnují některá antiarytmika, je doporučováno pravidelné monitorování hladin draslíku v séru a EKG. Hypokalemie je predispozičním faktorem pro torsade de pointes (ventrikulární tachykardii). Třída Ia antiarytmik (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid). Třída III antiarytmik (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid). Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). Ostatní (např. bepridil, cisaprid, diphemanil, erythromycin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vincamicin IV). Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin): Účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva může být hydrochlorothiazidem zvýšen. Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden): Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Antidiabetické léčivé přípravky (perorální a inzulin): Léčba thiazidy může ovlivnit toleranci glukosy. Může být potřebná úprava dávkování antidiabetických léčivých přípravků (viz bod 4.4). Metformin: Metformin má být užíván opatrně kvůli riziku laktátové acidózy vyvolané možným funkčním selháním ledvin spojeným s podáním hydrochlorothiazidu. Betablokátory a diazoxid: Thiazidy mohou zvýšit hyperglykemický účinek betablokátorů a diazoxidu. Presorické aminy (např. noradrenalin): 5/12

6 Účinek presorických aminů může být snížen. Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol): Hydrochlorothiazid může zvýšit hladinu kyseliny močové v séru. Proto může být potřebné upravit dávkování urikosurických léčivých přípravků. Může být potřebné zvýšit dávkování probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci reakcí z přecitlivělosti na alopurinol. Amantadin: Thiazidy mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků vyvolaných amantadinem. Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, metotrexát): Thiazidy mohou snížit vylučování cytotoxických léčivých přípravků ledvinami a zvyšovat jejich myelosupresivní účinek. Tetracykliny: Současné podávání tetracyklinů a thiazidů zvyšuje riziko zvýšení hladiny urey vyvolané tetracykliny. Tato interakce se pravděpodobně netýká doxycyklinu. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství: Vzhledem k vlivu obou léčivých látek přípravku na těhotenství není užití přípravku Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg během prvního trimestru těhotenství doporučeno (viz bod 4.4). Užití přípravku Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4). Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. O inhibitorech angiotenzinu II nejsou dostupné kontrolované epidemiologické studie sledující riziko pro těhotenství, předpokládáme u nich podobné riziko jako u ACE inhibitorů. Pokud není další léčba inhibitory angiotenzinu II pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou. Jsou-li inhibitory angiotenzinu II podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí u lidí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii). Pokud došlo k expozici inhibitorům angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4). Zkušenost s užitím hydrochlorothiazidu v těhotenství je omezená, a to zvláště během prvního trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou. Vzhledem k mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užití ve druhém a třetím trimestru narušovat fetoplacentální perfuzi a způsobovat neonatální a fetální účinky, jako je žloutenka, poruchy elektrolytů a trombocytopenie. Hydrochlorothiazid by neměl být užíván pro léčbu gestačního edému, hypertenze v těhotenství nebo preeklampsie, vzhledem k riziku redukce objemu plasmy a placentární hypoperfuze bez přínosů pro průběh onemocnění. Hydrochlorothiazid by neměl být užíván pro léčbu esenciální hypertenze u těhotných žen. Jeho použití je v této situaci možné jen ve vzácných případech, kdy neexistuje jiná terapeutická alternativa. Kojení: Blokátory receptoru angiotenzinu II (AIIRA): 6/12

7 Podávání přípravku Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg během kojení se nedoporučuje, protože nejsou dostupné žádné údaje o jeho použití při kojení. Je vhodnější používat jinou léčbu, která má lépe doložený bezpečnostní profil během kojení, obzvláště u matek kojících novorozence nebo nedonošené děti. Hydrochlorothiazid: Hydrochlorothiazid se do mateřského mléka vylučuje v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách vyvolávajících intenzivní diurézu mohou inhibovat tvorbu mléka. Použití přípravku Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg během kojení se nedoporučuje. Pokud se přípravek Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg při kojení užívá, dávky musí být co nejnižší. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny, ale na základě farmakodynamických vlastností přípravku je nepravděpodobné, že by Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg mohl tuto schopnost ovlivnit. Při řízení vozidel a obsluze strojů je však třeba uvážit, že při léčbě hypertenze mohou nastat občasné závratě nebo únava. 4.8 Nežádoucí účinky a. Souhrn bezpečnostního profilu K nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům léků u pacientů užívajících eprosartan + hydrochlorothiazid patří bolest hlavy a nespecifické gastrointestinální potíže vyskytující se přibližně u 11 % resp. 8 % pacientů (v porovnání se 14 % resp. 8 % u placeba). b. Souhrn nežádoucích účinků Nežádoucí účinky, které se vyskytly v placebem kontrolovaných klinických studiích nebo byly publikovány v odborné literatuře, jsou souhrnně uvedeny v následující tabulce. U každé kategorie četnosti jsou nežádoucí účinky shrnuty na základě údajů z použití eprosartanu, kombinace eprosartan+hydrochlorothiazid i hydrochlorothiazidu samotného (viz poznámky pod tabulkou). NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY HLÁŠENÉ V PLACEBEM KONTROLOVANÝCH STUDIÍCH A ODBORNÉ LITERATUŘE MedDRA třídy orgánových systémů Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až <1/10 Méně časté 1/1,000 až 1/100 Vzácné 1/10,000 až <1/1,000 Velmi vzácné <1/ 10,000 Neznámé (z dostupných údajů nelze odhadnout) Poruchy krve a lymfatického systému Leukopenie Hemolytická anemie* Agranulocytóza Aplastická anemie Trombocytopenie Poruchy imunitního systému Přecitlivělost Anafylaktické reakce Poruchy metabolismu a výživy Hyperglykemie Hypokalemie Hyponatremie Hypochloremie Hyperkalcemie Hypomagnesemie Hypertriglyceridemie Hyperurikemie Dna Hypercholesterolemie 7/12

8 MedDRA třídy orgánových systémů Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až <1/10 Méně časté 1/1,000 až 1/100 Vzácné 1/10,000 až <1/1,000 Velmi vzácné <1/ 10,000 Neznámé (z dostupných údajů nelze odhadnout) Psychiatrické poruchy Deprese Úzkost Neklid Insomnie Nervozita Poruchy libida Poruchy nervového systému Bolest hlavy** Závratě Parestezie Oční poruchy Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem* Ušní poruchy a poruchy labyrintu Vertigo** Cévní poruchy Hypotenze (např. ortostatická) Vaskulitida Respirační poruchy Rýma Plicní edém* Pneumoniti da* Gastrointestinální poruchy Nespecifické gastrointestinál ní obtíže (např. nauzea, průjem, zvracení) Zácpa** Pankreatitid a* Anorexie Poruchy jater a žlučových cest Žloutenka (intrahepatální cholestatická žloutenka) Poruchy kůže a podkožní tkáně Alergické kožní reakce (např. vyrážka, pruritus) Angioedém Toxická epidermální nekrolýza Fotosensitivita Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalové křeče** Systémový lupus erythematodes Poruchy ledvin a močových cest Intersticiální nefritida Selhání ledvin /poškození funkce ledvin u rizikových pacientů (např. stenóza renální artérie) Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Sexuální dysfunkce 8/12

9 MedDRA třídy orgánových systémů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace * Velmi časté 1/10 Časté 1/100 až <1/10 Astenie Méně časté 1/1,000 až 1/100 Pyrexie Vzácné 1/10,000 až <1/1,000 Frekvence založena na údajích z odborné literatury věnované hydrochlorothiazidu ** Nevyskytl se ve vyšší frekvenci než u placeba 4.9 Předávkování Velmi vzácné <1/ 10,000 Neznámé (z dostupných údajů nelze odhadnout) O předávkování u lidí jsou k dispozici omezené údaje. Objevily se jednotlivé zprávy z postmarketingové zkušenosti, kdy byly požity dávky až mg eprosartanu. Většina pacientů neuváděla žádné symptomy. U jednoho pacienta nastal po požití mg eprosartanu oběhový kolaps. Pacient se úplně zotavil. U kombinace eprosartan+hydrochlorothiazid byla maximální požitá dávka mg eprosartanu/75 mg hydrochlorothiazidu. Byla hlášena v případě pokusu o sebevraždu. Nejpravděpodobnějším příznakem předávkování je hypotenze. Ostatní příznaky mohou souviset s dehydratací a deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie, hyponatremie). Projevují se nejpravděpodobněji nauzeou a somnolencí. Léčba má být symptomatická a podpůrná. Eprosartan není hemodialýzou odstraňován. Množství hydrochlorothiazidu odstraňovaného hemodialýzou není určeno. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Eprosartan a diuretika. ATC kód: C09DA02. Eprosartan Eprosartan je nepeptidový, perorálně působící, netetrazolový antagonista receptorů angiotenzinu II bez bifenylové skupiny, který se váže selektivně na AT 1 receptory. Angiotenzin ΙΙ hraje důležitou úlohu v patofyziologii hypertenze. Je to hlavní hormon působící na systém renin - angiotenzin aldosteron, který je silně vazokonstrikčně aktivní. Eprosartan antagonizoval u člověka účinek angiotenzinu ΙΙ na krevní tlak, na průtok krve ledvinami a sekreci aldosteronu. Kontrola krevního tlaku trvala po dobu více než 24 hodin, bez posturální hypotenze po první dávce nebo reflexní tachykardie. Při přerušení léčby eprosartanem nenastal rebound fenomén, to je rychlé zvýšení krevního tlaku. Eprosartan nepotlačuje autoregulační mechanismy v ledvinách. U zdravých dospělých mužů eprosartan zvyšoval střední efektivní průtok plazmy ledvinami. Eprosartan nepotencuje účinky vyvolané bradykininem (způsobené inhibitory ACE), jako je například kašel. Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazid je zavedené thiazidové diuretikum. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, zvyšují exkreci tekutin, sodíku a chloridů. Hydrochlorothiazid svým diuretickým účinkem snižuje objem plasmy, zvyšuje aktivitu reninu v plasmě, zvyšuje sekreci aldosteronu s následnými zvýšenými ztrátami draslíku a hydrogenuhličitanu močí a snižuje hladinu draslíku v séru. 9/12

10 Antihypertenzní účinek hydrochlorothiazidu je způsoben kombinovaným diuretickým a přímým vaskulárním (snížení cévní resistence) mechanismem. Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg Placebem kontrolovaná osmitýdenní klinická studie se 473 pacienty s esenciální hypertenzí ukázala, že kombinace 600 mg eprosartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu je dobře tolerovaná a účinná. Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg snižoval systolický a diastolický krevní tlak na klinicky přiměřenou hodnotu. Snížení bylo statisticky významně vyšší než jak pro jednotlivé komponenty, tak pro placebo, bez ohledu na vysokou odpověď na placebo (p = 0,08 pro srovnání eprosartanu samotného a placeba). Tolerabilita byla srovnatelná jak pro kombinaci eprosartanu s hydrochlorothiazidem 600 mg/12,5 mg, tak pro eprosartan a placebo. Pacientům v jiné klinické studii s diastolickým krevním tlakem mezi 98 a 114 mm Hg, u kterých nebyla třítýdenní léčba samotným eprosartanem 600 mg dostatečná, byla podávána buď kombinace eprosartanu s hydrochlorothiazidem 600 mg/12,5 mg, nebo samotný eprosartan 600 mg po dobu 8 týdnů. Kombinace prokázala statisticky významné a klinicky relevantní dodatečné snížení systolického a diastolického krevního tlaku u pacientů, kteří neodpovídali dostatečně na monoterapii eprosartanem. Snášenlivost byla stejně uspokojivá pro kombinaci i pro monoterapii. U pacientů nad 80 let věku jsou k dispozici pouze omezené údaje. Účinek kombinace eprosartanu s hydrochlorothiazidem na morbiditu a mortalitu nebyl zkoumán. Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Eprosartan Absolutní biologická dostupnost eprosartanu po perorálním podání je přibližně 13 %. Za 1 až 2 hodiny po podání eprosartanu nalačno je dosaženo maximální plazmatické koncentrace. Konečný eliminační poločas eprosartanu se pohybuje obvykle v rozmezí 5 až 9 hodin. Při chronickém podávání eprosartanu byla pozorována mírná akumulace (14 %). Podání eprosartanu s jídlem zpomaluje vstřebávání, ale nesnižuje biologickou dostupnost. V rozmezí dávek od 100 do 800 mg je expozice eprosartanu mírně menší, než by odpovídalo dávce eprosartanu. Je to způsobeno pravděpodobně fyzikálně - chemickými vlastnostmi léku. Vazba na plazmatické bílkoviny je 98 %. Velikost vazby není ovlivněna pohlavím, věkem, změnami jaterních funkcí ani mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Vazba na plasmatické bílkoviny je snížena u malého počtu pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin. Distribuční objem eprosartanu je přibližně 13 litrů. Celková plazmatická clearance činí asi 130 ml/min. Po perorálním podání radioaktivně značeného eprosartanu ( 14 C) bylo přibližně 90 % látky nalezeno ve stolici a 7 % v moči, a to z 80% ve formě eprosartanu. Hodnoty C max a AUC pro eprosartan se zvyšují ve stáří (v průměru přibližně na dvojnásobek), ale toto zvýšení nevyžaduje úpravu dávkování. U pacientů s poškozenou funkcí jater jsou hodnoty AUC (ne však C max ) pro eprosartan zvýšeny přibližně o 40 %. Úprava dávkování není nutná. U pacientů se středně těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu v rozmezí ml/min.) jsou hodnoty střední AUC a C max přibližně o 30 % vyšší než u pacientů s normální funkcí ledvin. U pacientů s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu 5-29 ml/min.) jsou hodnoty vyšší přibližně o 50 %. Nebyly nalezeny rozdíly ve farmakokinetických parametrech mezi muži a ženami. V in vitro studiích bylo prokázáno, že eprosartan nezpůsobuje inhibici lidského cytochromu P450, a to isoenzymů CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E a 3A. 10/12

11 Hydrochlorothiazid Po perorálním podání je hydrochlorothiazid poměrně rychle vstřebáván. Při podání nalačno je střední eliminační poločas 5 až 15 hodin. Hydrochlorothiazid není metabolizován a je rychle vylučován ledvinami. Nejméně 61 % perorálně podané dávky se vyloučí nezměněno během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ne však hematoencefalickou bariérou. Je vylučován do mléka. Teveten Plus H 600 mg/12,5 mg Současné podávání eprosartanu s hydrochlorothiazidem nemá klinicky významný vliv na farmakokinetiku jednotlivých složek přípravku. Biologická dostupnost eprosartanu a hydrochlorothiazidu není potravou ovlivněna, absorpce je však zpožděna. Maximální hladiny v plasmě je dosaženo u eprosartanu za 4 hodiny a u hydrochlorothiazidu za 3 hodiny po podání. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Potenciální toxicita kombinace eprosartanu s hydrochlorothiazidem po perorálním podání byla zkoumána u potkanů a psů ve studiích, které trvaly až 3 měsíce. Nebyly nalezeny údaje, které by vylučovaly použití terapeutických dávek u člověka. Cílovým orgánem toxicity byly ledviny. Kombinace eprosartanu s hydrochlorothiazidem vyvolala funkční změny ledvin (zvýšení urey a kreatininu v séru). Dále byla vyššími dávkami u myší a psů vyvolána tubulární degenerace a regenerace v ledvinách, což bylo pravděpodobně způsobeno narušením renální hemodynamiky (snížení renální perfuze, které bylo následkem hypotenze, vyvolalo tubulární hypoxii s tubulární buněčnou degenerací). Dále kombinace vyvolala hyperplasii juxtaglomerulárních buněk, snížení parametrů červených krvinek a snížení hmotnosti srdce. Tyto účinky jsou způsobeny farmakologickými účinky vysokých dávek eprosartanu a objevují se i u ACE inhibitorů. Význam těchto nálezů pro užití terapeutických dávek kombinace eprosartanu s hydrochlorothiazidem u člověka není znám. Nálezy z in vitro a in vivo studií jak s eprosartanem a hydrochlorothiazidem samotným, tak s jejich kombinací neodhalily významný genotoxický potenciál. Studie kancerogenity s kombinací eprosartanu s hydrochlorothiazidem nebyly prováděny. Po podávání dávek eprosartanu do 600 mg/kg/den u potkanů a do dávky 2000 mg/kg/den u myší po dobu 2 let nebyla kancerogenita pozorována. Rozsáhlé zkušenosti s hydrochlorothiazidem u lidí neprokázaly spojení mezi jeho používáním a vzrůstem novotvarů. U březích králíků se projevila mortalita eprosartanu u matek a u plodů v dávkách 10 mg/kg denně pouze během pozdní březosti. Hydrochlorothiazid nezvyšoval toxicitu eprosartanu pro matku, embryo nebo plod. Kombinace eprosartanu s hydrochlorothiazidem podávaná perorálně v dávkách až do 3 mg eprosartanu a 1 mg hydrochlorothiazidu/kg denně neměla za následek vývojově toxické účinky ani u matky ani u plodu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy, předbobtnaný škrob (kukuřičný), krospovidon, magnesium-stearát, čištěná voda. Potahová vrstva: polyvinylalkohol, mastek, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, žlutý oxid železitý (E172), černý oxid železitý (E172). 11/12

12 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Bílý PVC /PCTFE/Al blistr nebo bílý PVC/PVDC/Al blistr. Velikost balení: 28, 56, 98, 280 (10x28) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Abbott Laboratories GmbH Freundallee 9A Hannover Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 58/060/06-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /12