Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls /2009 a příloha k sp.zn.: sukls79025/2011

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn.: sukls /2009 a příloha k sp.zn.: sukls79025/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU AMIOHEXAL 200 tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje amiodaroni hydrochloridum 200 mg. Pomocné látky: monohydrát laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety. Popis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní tablety, na jedné straně s půlící rýhou. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Amiodaron je indikován pouze k léčbě těžkých poruch rytmu, které neodpovídají na jinou léčbu nebo kde jiná léčba není možná. - Poruchy síňového rytmu (verze fibrilace nebo flutteru, udržování sinusového rytmu po kardioverzi). - Nodální poruchy rytmu. - Komorové poruchy rytmu (život ohrožující předčasné kontrakce komor, komorové tachykardie v salvách, prevence záchvatů komorové tachykardie a fibrilace komor). - Poruchy rytmu spojené s Wollf-Parkinson-Whiteovým syndromem. Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem je amiodaron indikován zejména tam, kde jsou výše uvedené poruchy rytmu provázeny dalším srdečním onemocněním (koronární insuficience, selhávání srdce). Přípravek AMIOHEXAL 200 je určen k léčbě dospělých pacientů. 4.2 Dávkování a způsob podání Úvodní stabilizační fáze terapie amiodaronem při léčbě komorových arytmií vyžaduje pečlivý kardiologický dohled. Amiodaron se smí použít jen na pracovištích umožňujících průběžné kardiologické monitorování a v případě nutnosti i použití kardiologického vybavení pro neodkladné výkony. V průběhu terapie je třeba pravidelně monitorovat EKG, např. každý měsíc provést standardní EKG vyšetření a každé tři měsíce ambulantní monitorování EKG; příležitostně pak zátěžové vyšetření EKG. Terapeutický postup je třeba vždy pečlivě zvážit, objeví-li se zhoršení jednotlivých významných parametrů: prodloužení šířky komplexu QRS nebo intervalu QT o 1/8

2 více než 25 % anebo intervalu PQ o více než 50 %, prodloužení intervalu QT přesahující 500 msec, zmnožení nebo zesílení poruch srdečního rytmu. Nasycovací dávkování v průběhu 8 až 10 dní: Podává se 600 mg amiodaronu denně ve třech denních dávkách, tj. po jedné tabletě přípravku AMIOHEXAL 200 3x denně. V individuálních případech je někdy třeba dávkování zvýšit až na mg amiodaronu denně, tj. na 6 tablet přípravku AMIOHEXAL 200 denně. Udržovací dávkování: Minimální účinnou dávku je třeba stanovit podle individuální odpovědi, obvykle se pohybuje mezi 100 a 400 mg denně. AMIOHEXAL 200 lze podávat i obden, je tedy možné podávat 1 tabletu (200 mg) obden nebo 1/2 tablety (100 mg) denně. Vzhledem k protrahovanému účinku amiodaronu jsou možná i terapeutická okénka (2 dny v týdnu). Je mimořádně důležité vyhledat nejnižší účinnou udržovací dávku, aby se zabránilo vzniku nežádoucích účinků anebo alespoň snížila jejich závažnost; většina nežádoucích účinků je totiž závislá na výši dávky. Pediatrická populace: Bezpečnost a účinnost amiodaronu u dětí nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 5.1 a 5.2. Způsob podání: Tablety se polykají celé, nerozkousané, spolu s malým množstvím tekutiny, před, během nebo po jídle. Terapie může být velmi dlouhodobá a její trvání je třeba určit vždy individuálně. 4.3 Kontraindikace - sinusová bradykardie (pod 55 tepů za minutu); - všechny formy zpomaleného vedení (sinoaurikulární a nodální) včetně syndromu chorého sinu - AV-blok II. a III. stupně (pokud není zaveden pacemaker); - choroby štítné žlázy; - hypersenzitivita na jod, amiodaron nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku; - kombinovaná léčba s léky, které mohou způsobit Torsades de Pointes viz bod interakce; - těhotenství, u žen v plodném věku, pokud není vyloučeno těhotenství a zajištěna spolehlivá antikoncepce; - období kojení. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití U starších jedinců může dojít k výraznějšímu poklesu tepové frekvence. Mírný negativně inotropní účinek nemívá obvykle vliv na funkci levé komory u pacientů se srdečním selháním. Amiodaron způsobuje změny na EKG: prodloužení intervalu QT (prodloužená repolarizace), s možným vývojem vlny U tyto změny jsou projevem jeho farmakologického účinku a nejsou známkou toxicity. V průběhu terapie amiodaronem a ještě několik týdnů po jejím ukončení se pacienti musí vyhýbat oslunění a ozáření ultrafialovými paprsky, např. v soláriu. Pokud to není možné, je třeba ochraňovat nepokryté partie kůže, zejména obličej, ochrannou mastí s vysokým ochranným faktorem. 2/8

3 Amiodaron obsahuje v molekule vysoké procento jodu (37 %) a má dlouhý biologický poločas. Před zahájením terapie amiodaronem je třeba zkontrolovat funkci štítné žlázy těmito testy: stanovení T 3, T 4 a TRH. Dále je nutné pravidelné a pečlivé klinické sledování pacientů (zejména z hlediska výskytu příznaků hypertyreózy nebo hypotyreózy), a to nejen v průběhu terapie samotné, nýbrž ještě asi jeden rok po ukončení terapie. Vznikne-li podezření na změny, je třeba stanovit hladiny T 3 a T 4 ; při vážném podezření je třeba provést vyšetření koncentrace TRH (hormonu uvolňujícího tyreotropin, thyreotropine releasing hormone) a TSH (hormonu stimulujícího tyreoideu, thyreoidea stimulating hormone). Pro vysoký obsah jodu způsobuje amiodaron falešně pozitivní výsledky klasických testů na funkci štítné žlázy, jako např. testu na vazbu jodu. U pacientů s těžkou poruchou plic je třeba pravidelně kontrolovat plicní funkce. Někdy se může vyvinout difúzní postižení plicního intersticia. Vyvinou-li se dýchací obtíže jako izolovaný příznak, anebo ve spojitosti s poruchou celkového zdravotního stavu (např. se slabostí, ztrátou na hmotnosti), je nutné RTG vyšetření. Pokud se zjistí postižení plicního intersticia, je nutno terapii amiodaronem okamžitě ukončit. Terapie kortikosteroidy pak obvykle vede k ústupu choroby zpět do stádia alveolitidy. Pravidelně je třeba sledovat hodnoty jaterních testů. Je nutné zabránit hypokalémii, případně ji upravit, pokud již vznikla. Je třeba monitorovat QT interval a objeví-li se Torsades de Pointes, neměla by být podávána antiarytmika, ale je třeba zavést elektrosystolický pacing, dále je možné podat magnézium intravenózně. Bezpečnost podávání přípravku dětem nebyla stanovena. Přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti s hereditární intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo glukosogalaktosovou malabsorpcí by neměli tento lék užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Četné z interakcí jsou dány tím, že amiodaron se z vysokého procenta váže na plazmatické bílkoviny a může z této vazby vytěsnit jiné látky, za běžných okolností rovněž vázané z vysokého procenta. Kombinace amiodarinu s léky, které mohou vyvolat Torsades de Pointes jsou kontraindikovány. Jde o: Antiarytmika třídy Ia látky chinidinového typu, bepridil, sotalol. Další látky bez antiarytmického účinku: např. vinkamin, sultoprid, erythromycin intravenózně, pentamidin parenterálně. Dále nelze doporučit kombinace s těmito látkami: Beta-blokátory a některé blokátory kalciového kanálu (verapamil, diltiazem), může dojít k poruchám automaticity (vážná bradykardie) nebo vedení. Stimulující laxativa, která mohou způsobit hypokalémii a tedy riziko Torsades de Pointes. Ostatní laxativa používat lze. Jen s velkou opatrností lze amiodaron kombinovat s následujícími léky: Látky, které mohou způsobit hypokalémii. Diuretika způsobující hypokalémii, samotná i v kombinaci. 3/8

4 Systémové kortikoidy, tetracosactid. Amfotericin B podávaný intravenózně. Další interakce: Perorální antikoagulancia: Amiodaron potencuje účinek perorální antikoagulační léčby. Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je tedy vhodné častěji monitorovat hladinu protrombinu a upravit dávkování antikoagulancia během terapie amiodaronem a po jejím skončení. Digoxin: Mohou se objevit poruchy automaticity (vážná bradykardie) nebo atrioventrikulárního vedení (synergické působení). Kromě toho nelze vyloučit vzestup plazmatické hladiny digoxinu (vzhledem k poklesu jeho clearance). Jsou nutné klinické, laboratorní a EKG kontroly, případně úprava dávkování digoxinu. Fenytoin: Nelze vyloučit vzestup plazmatické koncentrace fenytoinu se známkami předávkování (zvláště neurologické příznaky), je nutné klinické a laboratorní sledování a případná úprava dávek fenytoinu. Celková anestézie, oxygenoterapie: zřídka byly zaznamenány potenciálně vážné komplikace u pacientů s celkovou anestézií: bradykardie neodpovídající na atropin, hypotenze, poruchy vedení, snížený srdeční výdej. Dále bylo zaznamenáno několik případů vážných respiračních komplikací, někdy i s fatálním zakončením, nejčastěji krátce po chirurgickém výkonu (syndrom akutní respirační tísně dospělých), které lze dát do souvislosti s podáním vyšších koncentrací kyslíku. Anesteziolog by měl být před operací vždy informován, že pacient je léčen amiodaronem. Cyklosporin: Nelze vyloučit vzestup plazmatické koncentrace cyklosporinu vzhledem k jeho snížené clearanci, je třeba upravit dávky. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení O působení na vývoj plodu u pokusných zvířat nejsou údaje k dispozici. U člověka přechází amiodaron do oběhu plodu ve značné míře; o jeho působení na lidský plod a o bezpečnosti v době gravidity u žen není k dispozici dostatek informací. Proto se amiodaron v období těhotenství podávat nesmí. Amiodaron se vylučuje mateřským mlékem ve značné koncentraci, aproto amiodaronem léčená žena nesmí kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při užívání přípravku se mohou objevit některé nežádoucí účinky (mlhavé vidění, závratě, bolesti hlavy), které mohou ovlivnit pozornost při řízení motorových vozidel a obsluze strojů. 4.8 Nežádoucí účinky Poruchy oka: Na přední ploše rohovky se mohou vytvořit mikrodepozita. Obvykle ustoupí spontánně do 6 až 12 měsíců po ukončení terapie amiodaronem a jen velmi vzácně mohou vyvolat poruchy vidění (mlhavé vidění, vjem barevných kruhů kolem předmětů). V ojedinělých případech se může vyvinout retrobulbární neuritida. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Amiodaron může vyvolat fotosenzibilizaci a u některých pacientů způsobit erytém a rash. Vzácně se mohou kožní oblasti vystavené slunečnímu světlu hyperpigmentovat, vyvine se modročerná až břidlicově šedá diskolorace kůže (pseudocyanóza). Ústup po ukončení terapie amiodaronem může být velmi pomalý, v průběhu 1 až 4 let. Vzácně se objeví exfoliativní dermatitida; zřetelný vztah k amiodaronu dosud nebyl prokázán. 4/8

5 Srdeční a cévní poruchy: Jako následek užívání amiodaronu se mohou objevit poruchy rytmu, sinusová bradykardie a zpomalení AV-převodu. Také se mohou objevit změny EKG, jako např. prodloužení a deformace vlny T, prodloužení intervalu QT, může se objevit vlna U. Amiodaron může mít i proarytmogenní působení, které se projeví změnami anebo prohloubením změn srdečního rytmu a které může těžce poškodit srdeční činnost, dokonce i vyvolat srdeční zástavu. Poruchy štítné žlázy: Mohou se objevit disociované biochemické změny (vzestup v sérovém T4, T3 zůstává v normě nebo mírně klesá) bez klinických známek tyreoidální dysfunkce. V takovém případě není třeba léčbu amiodaronem přerušovat. Hypothyreoidismus: může dojít k výraznému vzestupu ultrasenzitivního TSH. Příznaky, obvykle mírné, bývají následující: přibývání na váze, snížená aktivita, excesívní bradykardie neodpovídající předpokládanému účinku amiodaronu. Porucha se upraví do 1 až 3 měsíců po skončení léčby. Je-li léčba amiodaronem vitálně indikována, lze dodat L-thyroxin, jehož dávka se určí na základě vyšetření hladiny TSH. Hyperthyreoidismus: dochází k výraznému poklesu ultrasenzitivního TSH. Objevují se tyto příznaky: ztráta na váze, arytmie, anginózní bolesti, městnavé srdeční selhání. V tomto případě je třeba amiodaron vysadit. Návrat k normálnímu stavu trvá potom 3-4 týdny. Vážné případy, kdy hrozí i letální zakončení, vyžadují okamžitou léčbu podle konkrétního případu: antityreiodální léčiva (která nemusí být vždy účinná), kortikoidy, beta-blokátory. V každém případě je nutno pacienta monitorovat po dobu několika měsíců po skončení léčby amiodaronem. Poruchy jater a žlučových cest: Ojediněle se objeví vzestup sérových transamináz, který se však po redukci dávek anebo přerušení terapie vrátí k normě. Někdy se může vyvinout reverzibilní hepatitida. Ojediněle se může objevit hepatitida, která není vždy reverzibilní. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Byly zaznamenány případy postižení plic (hypersensitivní pneumonitis, alveolární nebo intersticiální pneumonitis nebo fibróza, pleuritis, bronchiolitis obliterans, organizující se pneumonie Boopova), někdy s fatálním zakončením. U pacientů, u kterých se vyvíjí námahová dušnost, ať už izolovaná nebo spojená s celkovým zhoršením stavu (únava, ztráta na váze, horečka) je nutné provést rentgenové vyšetření hrudníku. Uvedené stavy jsou obecně reversibilní, vysadí-li se amiodaron včas. Lze uvážit i terapii kortikoidy. Klinické příznaky obvykle ustoupí do 3-4 týdnů, u RTG vyšetření a funkčních parametrů trvá návrat k normě déle (několik měsíců). Bylo zaznamenáno několik málo případů syndromu respirační tísně u dospělých. Šlo o případy následující bezprostředně po chirurgických zákrocích (možná interakce s vyšší koncentrací kyslíku ve vdechovaném vzduchu). Gastrointestinální poruchy: Může se objevit nauzea, zvracení, pocit plnosti žaludku, zácpa. Poruchy nervového systému: Mohou se objevit bolesti hlavy, poruchy spánku, noční děsy, závratě, svalová slabost, tremor, parestézie, periferní neuropatie, ataxie, výjimečně benigní intrakraniální hypertenze. Reakce přecitlivělosti: Vzácně se vyvinou reakce přecitlivělosti jako např. trombocytopenie, vaskulitidy, epididymitis, poruchy renálních funkcí; ojediněle se může objevit hemolytická nebo aplastická anémie. Jiné nežádoucí účinky: Někdy se vyvinou poruchy chuťového vnímání, reverzibilní alopecie. 4.9 Předávkování Pomalým nástupem účinku a specielními farmakokinetickými vlastnostmi amiodaronu je dáno, že bezprostřední toxické projevy předávkování nelze očekávat, a že se předávkování může klinicky projevit až při dlouhodobé terapii. Projevy předávkování se pak obvykle 5/8

6 omezují na vznik sinusové bradykardie, sinoaurikulární a nodální poruchy vedení a na spontánně odeznívající záchvaty komorové tachykardie. Bradykardie vyvolaná amiodaronem nereaguje na podání atropinu; proto je někdy nutné dočasně zavést pacemaker. Akutní intoxikace dosud nebyla popsána. Specifické antidotum není známo. Amiodaron ani jeho metabolity nelze odstranit dialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiarytmikum (III. třída podle Vaughan-Williamsovy klasifikace). ATC kód: C01BD01 Amiodaron inhibuje vstup kalia do myokardu ve fázi III akčního potenciálu. Tím selektivně prodlužuje trvání repolarizace a refrakterní fázi akčního potenciálu; to potlačuje vznik ektopických a re-entry impulzů bez ovlivnění stažlivosti (kontrakční síly) myokardu. Prodloužení diastolické fáze pomalého akčního potenciálu SA uzlu snižuje automacii pacemakeru a tím i srdeční frekvenci. Amiodaron také v závislosti na dávce nekompetitivně blokuje adrenergní alfa i betareceptory; to se hemodynamicky projeví dilatací koronárních i jiných cév a zlepšením zásobení kyslíkem. Nebyly provedeny žádné kontrolované pediatrické studie. V publikovaných studiích byla hodnocena bezpečnost amiodaronu u 1118 dětských pacientů s různými arytmiemi. V pediatrických klinických studiích byly užity následující dávky. Úvodní dávka: 10 až 20 mg/kg/den po dobu 7 až 10 dní (nebo 500 mg/m 2 /den vyjádřeno na metr čtvereční povrchu těla), Udržovací dávka: měla by být užita nejnižší účinná dávka; v závislosti na individuální odpovědi se může pohybovat mezi 5 a 10 mg/kg/den (nebo 250 mg/m 2 /den vyjádřeno na metr čtvereční povrchu těla). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se absorbuje variabilní podíl podané látky; biologická dostupnost se pohybuje kolem 50 % (v průměru 42 % s rozptylem 22 až 80 %). Absorpce je pomalá, maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 3 až 7 hodin. Cca 90 % plazmatického amiodaronu je vázáno na bílkoviny, amiodaron tedy není dialyzovatelný a sám může vytěsňovat z vazby na bílkoviny řadu dalších látek (viz Interakce, bod 4.5). Distribuční objem amiodaronu je veliký, amiodaron i jeho aktivní metabolit deethylamiodaron se kumuluje ve tkáních. Amiodaron se hromadí především v tukové tkáni, v plicích a játrech, jeho metabolit v kůži. Rozhodující význam pro terapeutickou účinnost má kumulace látky v místě účinku, tj. ve tkáni myokardu. Protože tato kumulace se rozvíjí velmi pomalu, nedá se začátek terapeutického účinku očekávat dříve, než 4-6 dní po zahájení léčby. Amiodaron prochází placentou, koncentrace v plodu dosahuje až 25 % koncentrace v plazmě matky; značné množství přechází do mléka. U člověka se amiodaron metabolizuje v játrech, jediný metabolit je diethylamiodaron. Plazmatické koncentrace amiodaronu i jeho metabolitu jsou zhruba stejné. Amiodaron se vylučuje po průchodu játry žlučí. Asi 10 % látky se vylučuje ledvinami. Plazmatická clearance amiodaronu je malá, distribuční objem velký; eliminační poločas je dlouhý, individuálně velmi variabilní a pohybuje se mezi 20 až 100 dny. V průběhu 6/8

7 nasycování organismu amiodaronem se látka hromadí zejména v tukové tkáni. Rovnovážného stavu je dosaženo nejdříve za měsíc po zahájení léčby. Vzhledem ke značné interindividuální variabilitě farmakokinetických parametrů není možné předvídat u jednotlivého nemocného výšku plazmatické hladiny amiodaronu při určitém dávkování. Při přerušení léčby pokračuje vylučování látky ještě několik měsíců, je třeba tedy počítat s tím, že nežádoucí účinky přetrvávají ještě dní po vysazení. Nebyly provedeny žádné kontrolované pediatrické studie. V omezených publikovaných údajích, jež jsou k dispozici u pediatrických pacientů, nebyly zaznamenány žádne rozdíly v porovnání s dospělými pacienty. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita: U potkanů a myší se dávky LD 50 pohybují nad mg/kg; vyšší dávky nebylo pro vysokou viskozitu amiodaronu možné podat. Chronická toxicita: Při tříměsíčním podávání amiodaronu v dávce 200 mg/kg denně potkanům byla mortalita u samců 11 %, u samic 75 %. 3 až 9 měsíční podávání amiodaronu v dávce 50 mg/kg denně psům a 10 měsíční podávání amiodaronu v dávce 60 mg/kg denně prasatům snášela pokusná zvířata dobře. Ve studiích reprodukční toxicity byly zaznamenány pokles fertility a vliv na vývoj potomstva, ale žádné teratogenní účinky. Amiodaron přechází do mateřského mléka. Ve studiích mutagenity nevykazovala látka žádný genotoxický potenciál. V rámci studií kancerogenity prováděných na potkanech a myších se neoplastické změny thyreoidálních foliklů vyskytly pouze u potkanů. Předpokládá se, že tyto tumory jsou epigenetického původu a že látka sama nemá karcinogenní vlastnosti. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktózy, magnesium-stearát, kukuřičný škrob, povidon 25, koloidní bezvodý oxid křemičitý. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Obal: Blistr z PP/Al folie, krabička. Balení: 20, 50 nebo 100 tablet 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7/8

8 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI HEXAL AG, Industriestraße 25, D Holzkirchen, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 13/146/00-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /8