SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Gemcitabine medac 38 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml přípravku Gemcitabine medac 38 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok obsahuje gemcitabini hydrochloridum, odpovídající gemcitabinum 38 mg. Kvantitativní složení každého balení je k dispozici v tabulce uvedené níže: Balení Síla Množství gemcitabinu Objem roztoku (jako hydrochlorid) 200 mg/5,3 ml 38 mg/ml 200 mg 5,3 ml 1 g/26,3 ml 38 mg/ml 1 g 26,3 ml 2 g/52,6 ml 38 mg/ml 2 g 52,6 ml Pomocné látky se známým účinkem: Jedna 200mg injekční lahvička gemcitabinu obsahuje 460 mg (20 mmol) sodíku. Jedna 1 000mg injekční lahvička gemcitabinu obsahuje mg (100 mmol) sodíku. Jedna 2 000mg injekční lahvička gemcitabinu obsahuje mg (200 mmol) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro infuzní roztok. Čirý, bezbarvý až žlutavý roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Gemcitabin v kombinaci s cisplatinou je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem močového měchýře. Gemcitabin je indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím adenokarcinomem pankreatu. Gemcitabin je v kombinaci s cisplatinou indikován v první linii k léčbě u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC). Monoterapii gemcitabinem lze zvážit u starších osob nebo u pacientů s výkonnostním stavem 2 (performance status). Gemcitabin je v kombinaci s karboplatinou indikován k léčbě pacientek s lokálně pokročilým nebo metastazujícím epiteliálním ovariálním karcinomem relabujícím po období minimálně 6 měsíců po terapii první linie založené na platině.

2 Gemcitabin je v kombinaci s paklitaxelem indikován k léčbě pacientů s neresekovatelným, lokálně relabujícím nebo metastazujícím karcinomem prsu, který zrelaboval po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie měla zahrnout antracykliny, pokud nebyly klinicky kontraindikovány. 4.2 Dávkování a způsob podání Gemcitabin má být předepsán pouze lékařem se zkušenostmi v používání protinádorové chemoterapie. Dávkování Karcinom močového měchýře Použití v kombinaci Doporučená dávka gemcitabinu je mg/m², podávaná v 30minutové infuzi. Tato dávka se má podávat v den 1, 8 a 15 každého 28denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Cisplatina se podává v doporučené dávce 70 mg/m² v den 1 po gemcitabinu nebo v den 2 každého 28denního cyklu. Tento 4týdenní cyklus se pak opakuje. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Karcinom pankreatu Doporučená dávka gemcitabinu je mg/m², podávaná v 30minutové intravenózní infuzi. Ta se opakuje jednou týdně po dobu až 7 týdnů, poté následuje týden bez léčby. V následujících cyklech se injekce podávají 3 týdny po sobě, 4. týden je bez léčby. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Nemalobuněčný karcinom plic Monoterapie Doporučená dávka gemcitabinu je mg/m², podávaná v 30minutové intravenózní infuzi. Ta se opakuje jednou týdně po dobu 3 týdnů, po té následuje týden bez léčby. Tento 4týdenní cyklus se pak opakuje. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Použití v kombinaci Doporučená dávka gemcitabinu je mg/m² plochy tělesného povrchu podaná jako 30minutová intravenózní infuse v den 1 a 8 léčebného cyklu (21 dnů). Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Cisplatina se používá v dávkách mezi mg/m² jednou za 3 týdny. Karcinom prsu Použití v kombinaci U kombinace gemcitabinu s paklitaxelem se doporučuje podat paklitaxel (175 mg/m²) v den 1 ve tříhodinové intravenózní infuzi a následně gemcitabin (1 250 mg/m²) ve 30minutové infuzi ve dnech 1 a 8 v každém 21denním cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést individuálně podle stupně toxicity u pacienta. Pacienti mají mít před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel absolutní počet granulocytů alespoň (x 10 6 /l). Karcinom vaječníků Použití v kombinaci U kombinace gemcitabinu s karboplatinou se doporučuje podat gemcitabin mg/m² ve dnech 1 a 8 každého 21denního cyklu jako 30minutovou intravenózní infuzi. Po gemcitabinu se bude v den 1 podávat karboplatina v dávce potřebné k dosažení plochy pod křivkou (AUC) 4,0 mg/ml a minutu. Redukce dávky u všech cyklů nebo u jednoho cyklu je možné provést individuálně v závislosti na stupni toxicity u pacientky.

3 Sledování toxicity a úpravy dávky z důvodu toxicity Úprava dávky z důvodu nehematologické toxicity K detekci nehematologické toxicity je třeba provádět pravidelné fyzikální vyšetření a kontroly funkce ledvin a jater. Ke snížení dávek ve všech cyklech nebo u jednoho z cyklů je možno přistoupit individuálně na základě stupně toxicity u pacienta. Obecně platí, že u závažné nehematologické toxicity (stupeň 3 nebo 4) s výjimkou nauzey/zvracení má být léčba gemcitabinem v závislosti na rozhodnutí ošetřujícího lékaře přerušena nebo mají být sníženy dávky. Dávky je třeba vysadit, dokud dle názoru lékaře známky toxicity nevymizí. Pro úpravu dávky cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu v kombinované terapii si prosím přečtěte odpovídající souhrn údajů o přípravku. Modifikace dávky z důvodu hematologické toxicity Zahájení cyklu U všech indikací musí být pacient monitorován před každou dávkou z hlediska počtu trombocytů a granulocytů. Pacienti mají mít před zahájením cyklu absolutní počet granulocytů alespoň (x 10 6 /l) a počet trombocytů (x 10 6 /l). V průběhu cyklu Modifikace dávky gemcitabinu během cyklu se má provést dle následujících tabulek: Úprava dávky gemcitabinu podávaného v monoterapii nebo v kombinaci s cisplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu močového měchýře, NSCLC a karcinom pankreatu Absolutní počet granulocytů Počet trombocytů (x 10 6 /l) (x 10 6 /l) Procento standardní dávky přípravku Gemcitabine medac (%) >1 000 a > nebo <500 nebo < Vynechat dávku* *Vynechaná léčba nebude v cyklu podána před dosažením absolutního počtu granulocytů alespoň 500 (x10 6 /l) a počtu trombocytů (x 10 6 /l). Úprava dávky gemcitabinu podávaného v kombinaci s paklitaxelem v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsu Absolutní počet granulocytů Počet trombocytů (x 10 6 /l) (x 10 6 /l) Procento standardní dávky přípravku Gemcitabine medac (%) a > < nebo < a < 700 nebo < Vynechat dávku* *Vynechaná léčba nebude v cyklu znovu podána. Léčba bude zahájena v den 1 dalšího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne alespoň (x 10 6 /l) a počet trombocytů (x 10 6 /l).

4 Úprava dávky gemcitabinu podávaného v kombinaci s karboplatinou v průběhu cyklu při léčbě karcinomu ovaria Absolutní počet granulocytů Počet trombocytů (x 10 6 /l) (x 10 6 /l) Procento standardní dávky přípravku Gemcitabine medac (%) > a nebo < nebo < Vynechat dávku* *Vynechaná léčba nebude v cyklu znovu podána. Léčba bude zahájena v den 1 dalšího cyklu, jakmile absolutní počet granulocytů dosáhne alespoň (x 10 6 /l) a počet trombocytů (x 10 6 /l). Úpravy dávky z důvodu hematologické toxicity v následných cyklech, pro všechny indikace Dávka gemcitabinu se má snížit na 75 % původní dávky zahajovacího cyklu v případě následujících hematologických toxicit: Absolutní počet granulocytů < 500 x 10 6 /l po dobu více než 5 dnů Absolutní počet granulocytů < 100 x 10 6 /l po dobu více než 3 dnů Febrilní neutropenie Počet trombocytů < x 10 6 /l Odložení cyklu o více než 1 týden z důvodu toxicity Způsob podání Gemcitabin je během infuze dobře tolerován a může se podávat ambulantně. Obecně platí, že pokud dojde k extravazaci, infuze se musí okamžitě zastavit a znovu zahájit do jiné cévy. Pacienta je třeba pozorně po podání sledovat. Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater Gemcitabin se má používat s opatrností u pacientů s insuficiencí jater nebo ledvin, protože není k dispozici dostatek informací z klinických studií, které umožňují jasné doporučení ohledně dávky pro tyto populace pacientů (viz body 4.4 a 5.2). Starší osoby (> 65 let) Gemcitabin je dobře tolerován u pacientů starších než 65 let. Nejsou důkazy, které by naznačovaly, že by u starších pacientů byly nutné úpravy dávky kromě těch, které jsou již doporučené pro všechny pacienty (viz bod 5.2). Děti Gemcitabin byl hodnocen v omezených studiích fáze I a II u dětí s různými typy nádorů. Tyto studie neposkytují dostatek údajů pro stanovení účinnosti a bezpečnosti gemcitabinu u dětí. Proto není léčba gemcitabinem u dětí mladších 18 let doporučena. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Kojení (viz bod 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Prodloužení času infuze a zvýšení frekvence dávkování vedlo ke zvýšené toxicitě.

5 Hematologická toxicita Gemcitabin může způsobovat supresi funkce kostní dřeně, která se projevuje leukopenií, trombocytopenie a anemií. U pacientů, kteří dostávají gemcitabin, má být před každou dávkou prováděna kontrola počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů. Je třeba zvážit pozastavení nebo úpravu terapie, pokud je zjištěna deprese kostní dřeně indukovaná léčbou (viz bod 4.2). Myelosuprese je však krátkodobá a obvykle nevede ke snížení dávky a vzácně vede k přerušení léčby. Periferní krevní obraz se může nadále zhoršovat po ukončení podávání gemcitabinu. U pacientů s poruchou funkce kostní dřeně se má léčba zahajovat s opatrností. Podobně jako u jiné cytotoxické léčby se musí zvážit riziko kumulativní suprese kostní dřeně, pokud se léčba gemcitabinem podává spolu s jinou chemoterapií. Porucha funkce jater a ledvin Vzhledem k nedostatečným informacím z klinických studií, které by dovolovaly stanovení jasných doporučení pro dávkování pacientům s jaterní nedostatečností nebo poruchou funkce ledvin, má být gemcitabin těmto pacientům podáván se zvýšenou opatrností (viz bod 4.2). Podávání gemcitabinu pacientům s jaterními metastázami nebo anamnézou hepatitidy, alkoholismu nebo jaterní cirhózy může vést k exacerbaci preexistující jaterní insuficience. Má se pravidelně provádět laboratorní hodnocení funkce ledvin a jater (včetně virologických testů). Souběžná radioterapie Souběžná radioterapie (aplikovaná současně nebo 7 dnů po podání gemcitabinu): Byla hlášena toxicita (viz bod 4.5, kde jsou uvedeny podrobnosti a doporučení pro použití). Živé vakcíny U pacientů léčených gemcitabinem se nedoporučuje vakcína proti žluté zimnici a další živé atenuované vakcíny (viz bod 4.5). Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie U pacientů, kteří dostávali gemcitabin jako samostatnou látku nebo v kombinaci s jinými chemoterapeutiky, byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) s potenciálně závažnými následky. U většiny pacientů užívajících gemcitabin s příznaky PRES byly hlášeny případy akutní hypertenze a epileptické záchvaty, ale mohou se vyskytnout i další příznaky, jako jsou bolest hlavy, letargie, zmatenost a slepota. V optimálním případě je diagnóza potvrzena magnetickou rezonancí (MRI). PRES byl obvykle reverzibilní při použití vhodných podpůrných opatření. Pokud v průběhu léčby dojde k rozvoji PRES, má být podávání gemcitabinu úplně ukončeno a mají být přijata podpůrná opatření zahrnující léčbu vysokého tlaku a epileptických záchvatů. Kardiovaskulární poruchy Z důvodu rizika kardiálních a/nebo vaskulárních poruch během podávání gemcitabinu musí být věnována zvláštní pozornost pacientům, kteří mají v anamnéze kardiovaskulární příhody. Syndrom kapilárního úniku U pacientů, kteří dostávají gemcitabin v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími chemoterapeutiky, byl hlášen syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.8). Stav je obvykle zvladatelný, pokud je včas rozpoznán a odpovídajícím způsobem léčen, byly však hlášeny i fatální případy. Stav zahrnuje systémovou kapilární hyperpermeabilitu, během níž tekutina a proteiny z intravaskulárního prostoru unikají do instersticia. Klinické příznaky zahrnují generalizovaný otok, nárůst tělesné hmotnosti, hypoalbuminémii, závažnou hypotenzi, akutní poruchu funkce ledvin a plicní edém. Pokud během terapie dojde k syndromu kapilárního úniku, má být podávání gemcitabinu přerušeno a má být zahájena podpůrná léčba. Syndrom kapilárního úniku se může objevit při dalších cyklech a je v literatuře spojován se syndromem respirační tísně dospělých.

6 Plicní poruchy Ve spojení s léčbou gemcitabinem byly hlášeny plicní účinky, které jsou někdy závažné (jako je plicní otok, intersticiální pneumonitida nebo syndrom respirační tísně dospělých (ARDS)). Etiologie těchto účinků není známá. Pokud dojde k takovým účinkům, je třeba zvážit ukončení terapie gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může pomoci stav zlepšit. Renální poruchy Hemolyticko-uremický syndrom U pacientů, kteří dostávají gemcitabin, byly vzácně hlášeny klinické nálezy odpovídající hemolyticko-uremickému syndromu (HUS) (viz bod 4.8). HUS je potenciálně život ohrožující stav. Podávání gemcitabinu se má přerušit při prvních známkách mikroangiopatické hemolytické anemie, projevující se jako rychlý pokles hemoglobinu se souběžnou trombocytopenií, zvýšení hladin sérového bilirubinu, sérového kreatininu, dusíku močoviny v krvi nebo LDH. Selhání ledvin nemusí být při ukončení léčby reverzibilní a může si vyžádat dialýzu. Fertilita Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u samců myší hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Proto je mužům léčeným gemcitabinem doporučeno, aby odložili otcovství během léčby a až do 6 měsíců po léčbě. Současně se doporučuje, aby před léčbou vyhledali další pomoc ohledně kryokonzervace spermatu kvůli možnosti neplodnosti v důsledku léčby gemcitabinem (viz bod 4.6). Sodík Jedna 200mg injekční lahvička gemcitabinu obsahuje 460 mg (20 mmol) sodíku. Jedna 1 000mg injekční lahvička gemcitabinu obsahuje mg (100 mmol) sodíku. Jedna 2 00 mg injekční lahvička gemcitabinu obsahuje mg (200 mmol) sodíku. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí (viz bod 5.2). Radioterapie Souběžná aplikace (současně nebo v rozmezí 7 dnů) Toxicita spojená s touto multimodální léčbou závisí na mnoha různých faktorech zahrnujících dávku gemcitabinu, frekvenci podávání gemcitabinu, radiační dávku, plánovanou ozařovací techniku, cílovou tkáň a cílový objem. Předklinické a klinické studie ukázaly, že gemcitabin má radiosenzibilizační aktivitu. V jedné studii, kde byl gemcitabin v dávce mg/m² podáván souběžně po dobu 6 následných týdnů s terapeutickým ozařováním hrudníku pacientům s nemalobuněčným karcinomem plic byla pozorována významná toxicita ve formě závažné a potenciálně život ohrožující mukozitidy, zejména ezofagitidy a pneumonitidy, hlavně u pacientů, kteří dostávali velké dávky radioterapie [medián léčebných objemů cm 3 ]. Následně provedené studie naznačily, že je možné gemcitabin s předvídatelnou toxicitou podávat v nižších dávkách s radioterapií, jak ukázala například studie fáze II u nemalobuněčného karcinomu plic, kde byly hrudní radiační dávky 66 Gy aplikovány souběžně s gemcitabinem (600 mg/m², čtyřikrát) a cisplatinou (80 mg/m² dvakrát) v průběhu 6 týdnů. Optimální režim pro bezpečné podání gemcitabinu s terapeutickými dávkami radiace nebyl dosud u všech typů nádorů stanoven. Nesouběžná aplikace (v rozmezí > 7 dnů) Analýza údajů neukazuje žádnou zvýšenou toxicitu, pokud se gemcitabin podává více než 7 dnů před nebo po ozařování, s výjimkou kožní reakce na záření (radiation recall). Údaje ukazují, že podávání gemcitabinu může být zahájeno po ústupu akutních účinků záření nebo minimálně jeden týden po ozáření. Radiační poškození v cílové tkáni (např. ezofagitida, kolitida a pneumonitida) bylo hlášeno jak ve spojitosti se současným podáním gemcitabinu, tak i s následným podáním gemcitabinu.

7 Jiné léky Vakcína proti žluté zimnici a jiné živé atenuované vakcíny se nedoporučují kvůli riziku systémového, možná až fatálního, onemocnění, zejména u imunosuprimovaných pacientů. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Adekvátní údaje o podávání gemcitabinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku gemcitabinu se nedoporučuje používat tento přípravek během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Ženy je třeba poučit, aby neotěhotněly během léčby gemcitabinem a okamžitě informovaly svého lékaře, pokud by k tomu došlo. Kojení Není známo, zda se gemcitabin vylučuje do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky u kojeného dítěte nelze vyloučit. Kojení musí být během léčby gemcitabinem přerušeno. Fertilita Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u samců myší hypospermatogenezi (viz bod 5.3). Proto se mužům léčeným gemcitabinem doporučuje, aby nepočali dítě během léčby a až do 6 měsíců po léčbě. Současně se doporučuje, aby před léčbou vyhledali další pomoc ohledně kryokonzervace spermatu kvůli možnosti neplodnosti v důsledku léčby gemcitabinem. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv přípravku na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby gemcitabinem však bylo hlášeno, že způsobuje lehkou až středně těžkou ospalost, zejména v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud nebude stanoveno, že u nich přípravek nezpůsobuje somnolenci. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s léčbou gemcitabinem zahrnují: nauzeu se zvracením nebo bez zvracení, zvýšení jaterních transamináz (AST/ALT) a alkalické fosfatázy, uváděné asi u 60 % pacientů; proteinurie a hematurie hlášené asi u 50 % pacientů; dušnost hlášená u % pacientů (nejvyšší incidence u pacientů s karcinomem plic); alergické kožní vyrážky u přibližně 25 % pacientů spojené se svěděním u 10 % pacientů. Frekvence a závažnost nežádoucích účinků jsou ovlivněny dávkou, rychlostí infuze a intervaly mezi dávkami (viz bod 4.4). Nežádoucí účinky omezující dávku jsou pokles trombocytů, leukocytů a granulocytů (viz bod 4.2). Údaje z klinických studií Četnosti jsou definovány takto: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Následující seznam nežádoucích účinků a frekvencí je založen na údajích z klinických studií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uspořádány podle klesající závažnosti. Infekce a infestace Časté: Infekce Méně časté: Sepse Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Leukopenie (neutropenie stupeň 3 = 19,3 %, stupeň 4 = 6 %), suprese kostní dřeně je

8 obvykle lehká až středně těžká a většinou postihuje počet granulocytů (viz bod 4.2), trombocytopenie, anémie Časté: Febrilní neutropenie Méně časté: Trombotická mikroangiopatie Velmi vzácné: Trombocytóza Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: Anafylaktoidní reakce Poruchy metabolismu a výživy Časté: Anorexie Poruchy nervového systému Časté: Bolest hlavy, insomnie, somnolence Méně časté: Cévní mozková příhoda Velmi vzácné: Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (viz bod 4.4) Srdeční poruchy Méně časté: Arytmie, převážně supraventrikulárního charakteru, srdeční selhání Vzácné: Infarkt myokardu Cévní poruchy Vzácné: Klinické příznaky periferní vaskulitidy a gangrény, hypotenze Velmi vzácné: Syndrom kapilárního úniku (viz bod 4.4) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté: Dušnost obvykle lehká a odeznívá rychle bez léčby Časté: Kašel, rýma Méně časté: Intersticiální pneumonitida (viz bod 4.4), bronchospasmus - obvykle lehký a přechodný, ale může vyžadovat parenterální léčbu Vzácné: Plicní otok, syndrom respirační tísně dospělých (viz bod 4.4) Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Zvracení, nauzea Časté: Průjem, stomatitida a ulcerace v ústech, zácpa Velmi vzácné: Ischemická kolitida Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: Zvýšení jaterních transamináz (AST a ALT) a alkalické fosfatázy Časté: Zvýšení bilirubinu Méně časté: Závažná hepatotoxicita, včetně selhání jater a úmrtí Vzácné: Zvýšení gamaglutamyltransferázy (GGT) Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Alergická kožní vyrážka často spojená s pruritem, alopecie Časté: Svědění, pocení Vzácné: Závažné kožní reakce, zahrnující deskvamaci a bulózní kožní erupce, ulcerace, puchýře a boláky, olupování kůže Velmi vzácné: Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: Bolest zad, myalgie Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: Hematurie, lehká proteinurie

9 Méně časté: Selhání ledvin (viz bod 4.4), hemolyticko-uremický syndrom (viz bod 4.4) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Příznaky podobné chřipce nejčastější příznaky jsou horečka, bolest hlavy, zimnice, myalgie, astenie a anorexie. Byly hlášeny také kašel, rýma, malátnost, pocení a potíže se spánkem. Otok/periferní otok včetně otoku tváře. Otok je obvykle po ukončení léčby reverzibilní. Časté: Horečka, astenie, zimnice Vzácné: Reakce v místě aplikace obvykle mírného charakteru Poranění, otravy a procedurální komplikace Vzácné: Radiační toxicita (viz bod 4.5), radiační recall Kombinované použití u karcinomu prsu Frekvence hematologických toxicit stupně 3 a 4, zejména neutropenie, se zvyšuje, pokud se gemcitabin používá v kombinaci s paklitaxelem. Zvýšení těchto nežádoucích účinků však není spojeno se zvýšenou incidencí infekcí nebo hemoragických příhod. Únava a febrilní neutropenie se objevují častěji, když se gemcitabin používá v kombinaci s paklitaxelem. Únava, která není spojena s anémií, obvykle ustoupí po prvním cyklu. Nežádoucí účinky stupeň 3 a 4 Paklitaxel versus gemcitabin plus paklitaxel Počet (%) pacientů Rameno s paklitaxelem (N = 259) Rameno gemcitabin plus paklitaxel (N = 262) Stupeň 3 Stupeň 4 Stupeň 3 Stupeň 4 Laboratorní známky Anémie 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1) Trombocytopenie (5,3) 1 (0,4) Neutropenie 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)* Nelaboratorní známky Febrilní neutropenie 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1 (0,4) Únava 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8) Průjem 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0 Motorická neuropatie 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4) Senzorická neuropatie 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4) *Neutropenie stupně 4 trvající více než 7 dnů se objevila u 12,6 % pacientů v kombinovaném rameni a 5,0 % pacientů v rameni s paklitaxelem.

10 Kombinované použití u karcinomu močového měchýře Nežádoucí účinky stupeň 3 a 4 MVAC versus gemcitabin plus cisplatina Rameno MVAC (methotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina) (N = 196) Počet (%) pacientů Rameno gemcitabin plus cisplatina (N = 200) Stupeň 3 Stupeň 4 Stupeň 3 Stupeň 4 Laboratorní známky Anémie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Trombocytopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Nelaboratorní známky Nauzea a zvracení 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) Průjem 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infekce 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatitida 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Kombinované použití u karcinomu ovaria Nežádoucí účinky stupeň 3 a 4 Karboplatina versus gemcitabin plus karboplatina Počet (%) pacientů Rameno karboplatiny (N = 174) Rameno gemcitabin plus carboplatina (N = 175) Stupeň 3 Stupeň 4 Stupeň 3 Stupeň 4 Laboratorní známky Anémie 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenie 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombocytopenie 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leukopenie 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) Nelaboratorní známky Krvácení 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0) Febrilní neutropenie 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0) Infekce bez neutropenie 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6) Senzorická neuropatie byla také častější v kombinovaném rameni než v rameni s karboplatinou v monoterapii. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky:

11 4.9 Předávkování Není známé žádné antidotum při předávkování gemcitabinem. Dávky až mg/m² byly podávány intravenózní infuzí po dobu 30 minut každé 2 týdny s klinicky příznivou toxicitou. V případě podezření na předávkování má být u pacientů kontrolován krevní obraz a v případě potřeby zahájena podpůrná léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, analogy pyrimidinu, ATC kód: L01BC05 Cytotoxické aktivita v buněčných kulturách Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxické účinky proti různým kulturám myších a lidských nádorových buněk. Jeho působení je fázově specifické, takže gemcitabin primárně zabíjí buňky, které podstupují DNA syntézu (S-fáze) a za určitých okolností blokuje progresi buněk na hranici fáze G 1 /S. In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na koncentraci i času. Protinádorová aktivita v preklinických modelech V modelech zvířecích tumorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na schématu dávkování. Pokud se gemcitabin podává denně, je u zvířat pozorována vysoká mortalita, ale minimální protinádorová aktivita. Pokud se však gemcitabin podává každý třetí nebo čtvrtý den, může se podávat v neletálních dávkách s výraznou protinádorovou aktivitou proti širokému spektru nádorů u myší. Mechanismus účinku Buněčný metabolismus a mechanismus účinku: Gemcitabin (dfdc), který je antimetabolitem pyrimidinu, je metabolizován intracelulárně působením nukleosidové kinázy na účinné difosfátové (dfdcdp) a trifosfátové (dfdctp) nukleosidy. Cytotoxický účinek gemcitabinu je důsledkem inhibice syntézy DNA dvěma mechanismy účinku dfdcdp a dfdctp. Nejprve dfdcdp inhibuje ribonukleotid reduktázu, která je unikátně zodpovědná za katalýzu reakcí, které produkují deoxynukleosidtrifosfáty (dctp) pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu působením dfdcdp obecně redukuje koncentraci deoxynukleozidů a zejména dctp. Zadruhé, dfdctp soutěží s dctp o inkorporaci do DNA (autopotenciace). Podobně malá množství gemcitabinu mohou být také inkorporována do RNA. Proto snížená intracelulární koncentrace dctp potencuje inkorporaci dfdctp do DNA. DNA polymeráze epsilon chybí schopnost eliminovat gemcitabin a opravovat rostoucí řetězce DNA. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je jeden další nukleotid doplněn do rostoucích řetězců DNA. Po přidání dochází v podstatě ke kompletní inhibici při další syntéze DNA (skrytá terminace řetězce). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt, proces známý jako apoptóza. Klinické údaje Karcinom močového měchýře Randomizovaná studie fáze III provedená u 405 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem z přechodných buněk urotelu neukázala žádný rozdíl mezi dvěma léčebnými rameny, gemcitabin/cisplatina versus methotrexát/vinblastin/doxorubicin/cisplatina (MVAC), ve smyslu středního přežití (12,8 resp. 14,8 měsíců, p = 0.547), času do progrese choroby (7,4 resp. 7,6 měsíců, p=0,842) a procento odpovědi (49,4 % resp. 45,7 %, p = 0,512). Kombinace gemcitabinu a cisplatiny však měla lepší profil toxicity než MVAC. Karcinom pankreatu V randomizované studii fáze III provedené u 126 pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem pankreatu vykazoval gemcitabin statisticky významně vyšší výskyt klinické odpovědi než

12 fluoruracil (23,8 % resp. 4,8 %, p = 0,0022). Dále bylo u pacientů léčených gemcitabinem při srovnání s pacienty léčenými fluoruracilem pozorováno statisticky významné prodloužení času do progrese od 0,9 do 2,3 měsíců (log-rank p < 0,0002) a statisticky významné prodloužení středního přežití od 4,4 do 5,7 měsíců (log-rank p < 0,0024). Nemalobuněčný karcinom plic V randomizované studii fáze III u 522 pacientů s inoperabilním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC vykazoval gemcitabin v kombinaci s cisplatinou statisticky významně vyšší výskyt odpovědi než samotná cisplatina (31,0 % resp. 12,0 %, p < 0,0001). U pacientů léčených gemcitabinem/cisplatinou při srovnání s pacienty léčenými cisplatinou bylo pozorováno statisticky významné prodloužení času do progrese z 3,7 na 5,6 měsíců (log-rank p < 0,0012) a statisticky významné prodloužení středního přežití ze 7,6 na 9,1 měsíců (log-rank p < 0,004). V další randomizované studii fáze III provedené u 135 pacientů s NSCLC stadia IIIB a IV vykázala kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky významně vyšší výskyt odpovědi, něž kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6 % resp. 21,2 %, p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby do progrese ze 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) bylo pozorováno u pacientů léčených gemcitabinem/cisplatinou ve srovnání s pacienty léčenými etoposidem/cisplatinou. V obou studiích bylo zjištěno, že tolerance byla podobná v obou léčebných ramenech. Karcinom ovaria U randomizované studie fáze III bylo 356 pacientů s pokročilým epiteliálním karcinomem vaječníků, u nichž došlo k relapsu alespoň 6 měsíců po dokončení léčby založené na platině, randomizováno pro terapii gemcitabinem a karboplatinou (GCb) nebo karboplatinou (Cb). Statisticky významné prodloužení času do progrese choroby z 5,8 na 8,6 měsíců (log-rank p = 0,0038) bylo pozorováno u pacientek léčených GCb ve srovnání s pacientkami léčenými Cb. Rozdíly v procentu odpovědi 47,2 % v rameni GCb versus 30,9 % v rameni Cb (p = 0,0016) a medián přežití 18 měsíců (GCb) versus 17,3 (Cb) (p = 0,73) ukazovaly ve prospěch ramene GCb. Karcinom prsu V randomizované studii fáze III provedené u 529 pacientů s neoperabilním, lokálně rekurentním nebo metastazujícím karcinomem prsu s relapsem po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii, vykázal gemcitabin v kombinaci s paklitaxelem statisticky významné prodloužení času do dokumentované progrese choroby z 3,98 na 6,14 měsíců (log-rank p = 0,0002) u pacientů léčených gemcitabinem/paklitaxelem ve srovnání s pacienty léčenými paklitaxelem. Po 377 úmrtích bylo celkové přežití 18,6 měsíců versus 15,8 měsíců (log rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientů léčenými gemcitabinem/paklitaxelem ve srovnání s pacienty léčenými paklitaxelem a celkové procento odpovědi byl 41,4 % resp. 26,2 % (p = 0,0002). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika gemcitabinu byla hodnocena u 353 pacientů v sedmi studiích. Studie zahrnovaly 121 žen a 232 mužů ve věku od 29 do 79 let. Z těchto pacientů mělo asi 45 % nemalobuněčný karcinom plic a u 35 % byl diagnostikován karcinom pankreatu. Následující farmakokinetické parametry byly získány na základě dávek pohybujících se od 500 do mg/m², které byly podány infuzí trvající od 0,4 do 1,2 hodin. Vrcholové plazmatické koncentrace (získané během 5 minut od konce infuze) byly 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrace mateřské sloučeniny po dávce mg/m²/30 minut byly vyšší než 5 µg/ml po přibližně 30 minut po ukončení infuze a větší než 0,4 µg/ml pro další hodinu. Distribuce Distribuční objem centrálního kompartmentu byl 12,4 l/m² pro ženy a 17,5 l/m² pro muže (interindividuální variabilita byla 91,9 %). Distribuční objem periferního kompartmentu byl 47,4 l/m². Objem periferního kompartmentu nebyl závislý na pohlaví. Vazba na plazmatické proteiny byla považována za zanedbatelnou.

13 Poločas: Poločas byl od 42 do 94 minut, v závislosti na věku a pohlaví. Pro doporučený plán dávkování by měla být eliminace gemcitabinu prakticky kompletní během 5 až 11 hodin po začátku infuze. Gemcitabin se neakumuluje po podání jednou týdně. Biotransformace Gemcitabin je rychle metabolizován působením cytidindeaminázy v játrech, ledvinách, krvi a dalších tkáních. Intracelulární metabolismus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono-, di- a trifosfáty (dfdcmp, dfdcdp a dfdctp) z nichž dfdcdp a dfdctp jsou považovány za aktivní. Tyto intracelulární metabolity nebyly detekovány v plazmě nebo moči. Primární metabolit, 2'-deoxy-2', 2'-difluorouridin (dfdu), není aktivní a nachází se v plazmě a moči. Eliminace Systémová clearance byla v rozsahu od 29,2 l/h/m² do 92,2 l/h/m² v závislosti na pohlaví a věku (interindividuální variabilita byla 52,2 %). Clearance u žen je asi o 25 % nižší než hodnoty u mužů. I když je rychlá, zdá se, že se clearance u mužů a žen snižuje s věkem. Při doporučené dávce gemcitabinu mg/m² podané jako 30minutová infuze nižší hodnoty clearance u žen a mužů nevyžadují snížení dávky gemcitabinu. Exkrece močí: Méně než 10 % se vylučuje jako nezměněný lék. Renální clearance byla 2 až 7 l/h/m². Během týdne po podání se zjistí 92 až 98 % dávky gemcitabinu, 99 % v moči, zejména ve formě dfdu a 1 % dávky se vylučuje ve stolici. Kinetika dfdctp Tento metabolit se nachází v mononukleárech periferní krve a informace níže se týká těchto buněk. Intracelulární koncentrace se zvyšují proporcionálně s dávkami gemcitabinu od 35 do 350 mg/m²/30 minut, které poskytují koncentrace v ustáleném stavu 0,4-5 µg/ml. Při plazmatických koncentracích gemcitabinu nad 5 µg/ml se hladiny dfdctp nezvyšují, což ukazuje, že je v těchto buňkách tvorba saturována. Poločas terminální eliminace: 0,7 12 hodin Kinetika dfdu Vrcholové plazmatické koncentrace (3 15 minut po ukončení 30minutové infuze, mg/m²): µg/ml. Nejnižší koncentrace po podávání jednou týdně: 0,07-1,12 µg/ml, bez zjevné akumulace. Třífázová křivka plazmatické koncentrace versus čas, střední poločas terminální fáze 65 hodin (rozsah hodin). Tvorba dfdu z mateřské látky: 91 % - 98 %. Průměrný distribuční objem centrálního kompartmentu: 18 l/m² (rozsah l/m²). Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu (Vss): 150 l/m² (rozsah l/m²). Tkáňová distribuce: rozsáhlá. průměrná zdánlivá clearance: 2,5 l/h/m² (rozsah 1-4 l/h/m²). Exkrece močí: Vše. Kombinovaná terapie gemcitabinem a paklitaxelem Kombinovaná terapie neměnila farmakokinetiku gemcitabinu ani paklitaxelu. Kombinovaná terapie gemcitabinem a karboplatinou Pokud se podává v kombinaci s karboplatinou, nebyla farmakokinetika gemcitabinu změněná. Porucha funkce ledvin Lehká až středně těžká renální insuficience (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá konzistentní, významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

14 Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší a psů, trvající až 6 měsíců, byl hlavní nález hematopoetická suprese závislá na režimu a dávce, která byla reverzibilní. Gemcitabin je mutagenní v mutačním testu in vitro a v mikronukleárním testu kostní dřeně in vivo. Dlouhodobé studie na zvířatech hodnotící karcinogenní potenciál nebyly provedeny. Ve studiích fertility způsoboval gemcitabin u myších samců reverzibilní hypospermatogenezi. Nebyl detekován žádný účinek na fertilitu samic. Hodnocení experimentálních studií na zvířatech prokázalo reprodukční toxicitu, např. vrozené defekty a další účinky na vývoj embrya a plodu, průběh gestace nebo peri- a postnatální vývoj. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Hydroxid sodný (k úpravě ph) Kyselina chlorovodíková (k úpravě ph) Makrogol 400 Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě Doba použitelnosti Neotevřené injekční lahvičky: 2 roky. Po naředění: Po naředění roztokem glukózy 50 mg/ml (5 %) byla chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím prokázaná na dobu 15 dnů při teplotě 20 C ± 5 C, pokud je roztok chráněn před světlem. Po naředění roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) byla chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím prokázaná při použití na dobu 98 dnů při teplotě 20 C ± 5 C, pokud je roztok chráněn před světlem. Ředění roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) resp. roztokem glukózy 50 mg/ml (5 %) bylo hodnoceno ve dvou koncentracích, 10,0 mg/ml a 1,0 mg/ml gemcitabinu. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Tento léčivý přípravek je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

15 Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Injekční lahvičky z čirého skla třídy I o objemu 6 ml, 25 ml nebo 50 ml, uzavřené pryžovou zátkou. Velikost balení: Krabice obsahující 1 nebo 5 jednotlivých injekčních lahviček obsahujících 200 mg, mg nebo mg gemcitabinu. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Ředění: Tento léčivý přípravek je kompatibilní pouze s roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo s roztokem glukózy 50 mg/ml (5,0 %). Proto mají být pro ředění používány pouze tyto roztoky. Stabilita po otevření před použitím u dalších ředění roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) resp. roztokem glukózy 50 mg/ml (5 %) byla hodnocena ve dvou koncentracích, 10,0 mg/ml a 1,0 mg/ml gemcitabinu. Kompatibilita s dalšími léčivými látkami nebyla hodnocena. Proto se nedoporučuje míchat tento léčivý přípravek s dalšími léčivými látkami. Parenterální léčivé přípravky je nutno zkontrolovat pohledem a vyloučit před podáním přítomnost částic či změnu zbarvení, pokud to vlastnosti roztoku a nádoby dovolují. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Pokyny pro bezpečnou manipulaci s cytotoxickými léčivými přípravky: Je třeba dodržovat místní pokyny pro bezpečnou přípravu a manipulaci s cytotoxickými léčivými přípravky. S cytotoxickými přípravky nesmí manipulovat těhotné zaměstnankyně. Přípravu injekčních roztoků cytotoxických látek musí provádět školený odborný personál se znalostí použitých léků. Je třeba ji provádět na vyhrazeném místě. Pracovní povrch je třeba zakrýt jednorázovým absorpčním papírem s plastem na jedné straně. Je třeba nosit vhodnou ochranu očí, jednorázové rukavice, obličejovou masku a jednorázovou zástěru. Je třeba přijmout opatření, aby se předešlo náhodnému kontaktu s očima. Pokud dojde k náhodné kontaminaci, je třeba okamžitě a důkladně vypláchnout oči vodou. Stříkačky a infuzní sety se musí sestavovat s opatrností, aby se předešlo netěsnosti (doporučuje se použití koncovky Luer-Lock). Doporučuje se použití jehel s velkým průměrem, aby se minimalizoval tlak a možný vznik aerosolů. To je možné současně snížit použitím ventilační jehly. Skutečný únik nebo netěsnost je třeba otřít pomocí ochranných rukavic. S exkrementy a zvratky je třeba zacházet s opatrností. Likvidace: Při likvidaci prostředků použitých pro přípravu tohoto léčivého přípravku je nutná adekvátní péče a opatření. Jakýkoliv nepoužitý přípravek nebo kontaminované materiály se musí umístit do odpadního vaku pro vysoce rizikový odpad. Ostré předměty (jehly, stříkačky, injekční lahvičky, atd.) je třeba umístit do vhodné pevné nádoby. Personál, který má na starosti sběr a likvidaci tohoto odpadu, musí být o tomto nebezpečí informován. Odpadní materiál se musí zlikvidovat spálením. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

16 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbh Theaterstr Wedel Německo Tel.: Fax: REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 44/156/16-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: DATUM REVIZE TEXTU