Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls146855/2009, sukls146856/2009, sukls146857/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls146855/2009, sukls146856/2009, sukls146857/ NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Gemcitabine Hospira 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku Gemcitabine Hospira 1 g prášek pro přípravu infuzního roztoku Gemcitabine Hospira 2 g prášek pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna lahvička obsahuje gemcitabin hydrochlorid v množství ekvivalentním 200 mg gemcitabinu. Jedna lahvička obsahuje gemcitabin hydrochlorid v množství ekvivalentním 1 g gemcitabinu. Jedna lahvička obsahuje gemcitabin hydrochlorid v množství ekvivalentním 2 g gemcitabinu. Po naředění obsahuje roztok 38 mg/ml gemcitabinu (ve formě hydrochloridu). Pomocné látky 200 mg lahvička obsahuje přibližně 3,5 mg (0,15 mmol ) sodíku. 1 g lahvička obsahuje přibližně 17,5 mg (0,75 mmol ) sodíku. 2 g lahvička obsahuje přibližně 35 mg (1,5 mmol ) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu infuzního roztoku. Bílý až téměř bílý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Karcinom močového měchýře: Lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom v kombinaci s cisplatinou. Karcinom pankreatu: Lokálně pokročilý nebo metastazující adenokarcinom pankreatu. Nemalobuněčný karcinom plic: První linie léčby pro lokálně pokročilý nebo metastazující nemalobuněčný karcinom plic v kombinaci s cisplatinou. Gemcitabine v monoterapii může být použit u starších pacientů nebo u těch se stupněm výkonnosti 2. Karcinom vaječníků: Lokálně pokročilý nebo metastazující epiteliální karcinom vaječníku, v kombinaci s karboplatinou u pacientů s relapsem následujícím po období bez návratu nemoci v trvání minimálně 6 měsíců po první léčbě platinou. Karcinom prsu: Neoperovatelný lokálně opakovaný nebo metastazující karcinom prsu v kombinaci s paklitaxelem, který zrelaboval po adjuvantní nebo neadjuvantní chemoterapii. Předchozí chemoterapie by měla zahrnovat antracykliny, nejsou li klinicky kontaindikovány. 1

2 4.2 Dávkování a způsob podání Pouze pro nitrožilní infuzi po rekonstituci. Po rekonstituci se vytvoří bezbarvý nebo nažloutlý roztok. Gemcitabine může být předepsán pouze lékařem kvalifikovaným pro vedení chemoterapie. Karcinom močového měchýře (v kombinaci) Dospělí: Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/ m² podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí. Dávka by měla být podávaná 1., 8. a 15. den každého 28 denního cyklu v kombinaci s cisplatinou. Cisplatina je podávána v doporučné dávce 70 mg/ m² 1. den po dávce gemcitabinu nebo 2. den každého 28 denního cyklu. Tento 4 týdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možné provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Karcinom pankreatu: Dospělí: Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí. Toto má být opakováno jednou týdně po dobu sedmi týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Další cykly jsou čtyřtýdenní: tři týdny je gemcitabin podáván jednou týdně, 4. týden je bez léčby. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Nemalobuněčný karcinom plic (monoterapie): Dospělí: Doporučená dávka gemcitabinu je 1000 mg/m² podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí. Toto by mělo být opakováno jednou týdně po dobu tří týdnů a poté by měl následovat jeden týden bez léčby. Tento 4 týdenní cyklus je potom opakován. Snížení dávek je možno provést individuálně u všech cyklů nebo u jednoho cyklu dle míry toxicity u pacienta. Nemalobuněčný karcinom plic (v kombinaci): Dospělí: Doporučená dávka gemcitabinu je 1250 mg/ m² podávaná 30 minutovou nitrožilní infuzí 1. a 8. den každého 21 denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Cisplatina byla užita v dávce mezi mg/m² jednou za 3 týdny. Karcinom vaječníků (v kombinaci): Doporučená dávka gemcitabinu při použití v kombinaci s carboplatinou je 1000 mg/ m², podávaná 30- ti minutovou intravenozní infuzí 1. a 8. den každého 21 denního cyklu. Carboplatina bude podána jeden den po gemcitabinu v souladu s cílovou plochou AUC 4,0 mg/ml/min. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Karcinom prsu (v kombinaci): Dospělí: Gemcitabin je doporučován v kombinaci s paklitaxelem podle následujícího schématu: Paklitaxel (175 mg/ m²) 1. den ve zhruba 3 hodinové nitrožilní infuzi následován gemcitabinem (1250 mg/ m²) v 30 minutové infuzi 1.a 8. den 21 denního cyklu. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Absolutní počet granulocytů by měl být nejméně 1,5x 10 9 /l před podáním kombinace gemcitabin + paklitaxel. Sledování toxicity a úprava dávkování v souvislosti s toxicitou Úprava dávkování s ohledem na nehematologickou toxicitu K detekování nehematologické toxicity je nutno pravidelně provádět kontroly a zkoušky funkce ledvin a jater. Snížení dávek u všech cyklů nebo u jednoho z cyklů je možno provést individuálně dle míry toxicity u pacienta. Obecně, pro příznaky závažné (stupeň 3-4) nehematologické toxicity, kromě nausei/zvracení, by měla být léčba gemcitabinem přerušena nebo snížena na dávka podle usouzení lékaře. Dávky by měly být přerušeny, dokud toxicita trvá. 2

3 Pro informace o dávkování cisplatiny, carboplatiny a paklitaxelu se prosím podívejte do SPC těchto přípravků. Úprava dávkování s ohledem na hematologickou toxicitu: Při zahájení cyklu Všechny indikace: u pacientů užívajících gemcitabin je třeba provádět důkladné monitorování hematologických parametrů (stanovení počtu krevních destiček a granulocytů) před každým podáním. Pacienti by měli mít celkovou hodnotu granulocytů minimálně 1500 (x10 6 /l) a krevních destiček (x10 6 /l) před zahájením cyklu. V průběhu cyklu Dávkování gemcitabinu v průběhu cyklu by mělo probíhat podle následujících tabulek: Úprava dávkování gemcitabinu v průběhu cyklu při léčbě karcinomu močového měchýře, pankreatu a NSCLC podávaného v monoterapii nebo kombinaci s cisplatinou Počet krevních destiček % z celkové dávky (x 10 /l) Absolutní počet granulocytů (x 10 /l) 1 a ,5-1 nebo ,5 nebo 50 nepodat Přerušená léčba ne může být znovu zahájena během cyklu, pokud celkový počet granulocytů nedosáhne minimálně 0,5(x 10 9 /l) a počet krevních destiček 50 (x 10 9 /l). Úprava dávkování gemcitabinu v průběhu cyklu při léčbě karcinomu vaječníku podávaného v kombinaci s carboplatinou Absolutní počet Počet krevních destiček % z celkové dávky granulocytů (x 10 /l) (x 10 /l) 1,5 a ,5 nebo <1 nebo <75 nepodat Přerušená léčba ne může být znovu zahájena během cyklu. Léčba začne prvním dnem dalšího cyklupokud celkový počet granulocytů dosáhne minimálně 1,5(x 10 9 /l) a počet krevních destiček 100 (x 10 9 /l). Úprava dávkování gemcitabinu v průběhu cyklu při léčbě karcinomu prsu podávaného v kombinaci s paklitaxelem Počet krevních destiček % z celkové dávky (x 10 /l) Absolutní počet granulocytů (x 10 /l) 1,2 a ,2 nebo ,7-1 a ,7 nebo 50 nepodat Přerušená léčba ne může být znovu zahájena během cyklu. Léčba začne prvním dnem dalšího cyklupokud celkový počet granulocytů dosáhne minimálně 1,5(x 10 9 /l) a počet krevních destiček 100 (x 10 9 /l). Úprava dávkování s ohledem na hematologickou toxicitu v následných cyklech, všechny indikace Dávka gemcitabinu by měla být snížena na 75% počáteční dávky prvního cyklu, pokud se objeví následující projevy hemotoxicity: Celkový počet granulocytů < 0.5 x 10 9 /l vice než 5 dní Celkový počet granulocytů < 0.1 x 10 9 /l vice než 3 dny Febrilní neuropenie 3

4 Krevní destičky <25 x 10 9 /l Zpoždění cyklu o více než jeden týden kvůli toxicitě Způsob podání Gemcitabine je dobře snášen během infuze a může být podáván ambulantně. Pokud dojde k podání mimo žílu, je nutno okamžitě zastavit infuzi a znovu začít na jiném místě. Je nutno pacienta pečlivě sledovat po podání dávky. Instrukce k naředění viz 6.6. Speciální skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce jater a ledvin: U pacientů s poruchou funkce jater a ledvin je nutno podávat gemcitabine s opatrností, protože není k dispozici dostatek údajů získaných z klinických studií, z kterých by bylo možné stanovit jasné doporučení ohledně dávkování pro tuto skupinu pacientů (viz bod 4.4 a 4.5). Starší populace (>65 let): Gemcitabin je dobře snášen pacienty staršími 65 let. Není žádný důvod k předpokladu, že by dávka měla být pro tuto skupinu pacientů upravena v porovnání s doporučeným dávkováním pro ostatní pacienty (viz bod 5.2). Pediatrická populace (<18 let): Nedoporučuje se podávat gemcitabine dětem mladším 18 let vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici dostatečná data o bezpečnosti a účinnosti Kontraindikace Hypersenzitivita na gemcitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Kojení (viz bod 4.6). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Prodloužení doby infuze gemcitabinu a zvýšená frekvence dávkování zvyšuje toxicitu. Hematologická toxicita Gemcitabine může potlačit tvorbu kostní dřeně, což se projeví leukopenií, trombocytopenií a anémií. Pacienti by měli být před každým užitím gemcitabinu vyšetřeni na množství granulocytů a krevních destiček. Přerušení nebo upravení léčby by mělo být zváženo, pokud je zjištěna snížená tvorba kostní dřeně (viz bod 4.2). Nicméně myelosuprese je jen krátká a málokdy vede k snížení dávky a zřídka k přerušení léčby. Zhoršování krevního obrazu může pokračovat i po přerušení podávání gemcitabinu. U pacientů s poruchou kostní dřeně, musí být léčba započata jen s maximální opatrností. Stejně jako u dalších cytotoxických terapií musí být bráno v úvahu, že je zde risk kumulativní suprese kostní dřeně, pokud je gemcitabine podáván spolu s další chemoterapií. Jaterní nedostatečnost Podání gemcitabinu pacientům s jaterními metastázami, pacientům s anamnézou hepatitidy, alkoholizmu nebo jaterní cirhózy může způsobit exacerbaci jaterní nedostatečnosti. Laboratorní vyšetření jaterních a ledvinných funkcí (včetně virologických testů) by mělo být prováděno pravidelně. Gemcitabine by měl být podáván s opatrností pacientům s jaterní poruchou nebo ledvinovou nedostatečností, neboť není k dispozici dostatek informací, které by umožnili stanovení jasného dávkování pro tuto skupinu pacientů (viz bod 4.2). Souběžná radioterapie 4

5 Souběžná radioterapie (podávaná dohromady nebo v rozmezí 7dní): byla hlášena toxicota (viz bod 4.5 pro detail a doporučení k užití). Vakcinace Vakcína proti žluté zimnici a další zmírňující vakcíny nejsou pro pacienty léčené gemcitabinem doporučeny (viz bod 4.5). Pacienti s kardiovaskulárními problémy Vzhledem k nebezpečí srdečních a/nebo vaskulárních poruch při užívání gemcitabinu, je nutno velké opatrnosti při podání pacientům s historií kardiovaskulárních příhod. Plicní potíže V souvislosti s léčbou gemcitabinem byl hlášen výskyt plicních poruch (jako je plicní edém, intersticiální pneumonie nebo syndrom respirační tísně dospělých - ARDS) neznámé etiologie, někdy závažných. V takovém případě by mělo být zváženo přerušení léčby gemcitabinem. Včasné zahájení podpůrné léčby může napomoci zlepšení stavu pacienta. Ledvinové potíže U pacientů léčených gemcitabinem byly vzácně hlášeny klinické nálezy shodné s hemolytickouremickým syndromem (HUS) (viz bod 4.8). Při jakýchkoli prvních známkách mikro- angiopatické hemolytické anémie, jako rychlý pokles hemoglobinu se současnou trombocytopenií, zvýšení sérového bilirubinu, kreatininu, močoviny nebo LDH by měla být terapie gemcitabinem přerušena. Selhání ledvin nemusí být reverzibilní v případě přerušení terapie gemcitabinem, a může být nutná dialýza. Plodnost Ve studiích fertility způsoboval gemcitabine hyperspermatogenezi u samců myší (viz bod 5.3). Proto by muži léčení gemcitabinem neměli počít dítě během léčby a po dobu dalších 6ti měsíců po jejím ukončení a informovat se o možnosti zmrazení spermatu před započetím léčby pro případ neplodnosti způsobené léčbou (viz bod 4.6.). Sodík Gemcitabine 200 mg obsahuje 3,5 mg (0,75 mmol) sodíku v l lahvičce. To je nutno vzít v úvahu u pacientů se sodíkovou dietou. Gemcitabine 1 g obsahuje 17,5 mg (0,15 mmol) sodíku v l lahvičce. To je nutno vzít v úvahu u pacientů se sodíkovou dietou. Gemcitabine 2 g obsahuje 35 mg (1,5 mmol) sodíku v l lahvičce. To je nutno vzít v úvahu u pacientů se sodíkovou dietou. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie se zaměřením na interakci s jinými druhy léčby (viz bod 5.2). Radioterapie: Současná (podávaná 7 dní): Toxicita doprovázející tuto terapii závisí na mnoha různých faktorech, včetně dávkování gemcitabinu, frekvence podávání gemcitabinu, dávkování radioterapie, radioterapeutické technice, ozařovaném cíly a jeho objemu. Preklinické a klinické studie ukázaly, že gemcitabine umocňuje radiační aktivitu. V jednoduché studii při podávání dávky gemcitabinu 1000 mg/m2 a současném torakálním ozařování po dobu 6 týdnů pacienta s nemalobuněčným plicním karcinomem byly zaznamenány známky závažné a potenciálně i život ohrožující toxicity ve formě mukositidy, hlavně oesofagitidy a pneumonitidy, hlavně u pacientů dostávající velké dávky radioterapie [medián 4,795 cm3]. Studie ukázaly, že je možné podávat gemcitabine v nižších dávkách za současné radioterapie s předvídatelnou toxicitou, jako faze II studie léčby nemalobuněčného karcinomu plic, kde byly aplikovány dávky 66 Gy thorakálního ozařování a podávané dávky gemcitabinu (600 mg/m2, 4x) a cisplatiny (80 mg/m2, 2x) během 6ti týdnů. 5

6 Optimální režim bezpečného dávkování gemcitabinu a radioterapie nebyl stanoven pro všechny druhy tumorů. Nesouběžná (podávaná 7 dní): Dostupné informace neukazují jinou toxicitu při podání gemcitabinu více než 7 dní před nebo po radioterapii, než radiační. Dostupné údaje doporučují začít podávat gemcitabin po odeznění akutních následků radiace nebo nejméně jeden týden po ozařování. Poškození vlivem radiace (např. oesofagitida, kolitida a pneunitida) byla hlášena v obou případech za i bez současného podávání gemcitabinu. Jiné Vakcína žlutá horečky nebo jiné živé, oslabené vakcíny nejsou doporučeny vzhledem k riziku systémového, pravděpodobně fatálního onemocnění, zvláště u imunosupresivních pacientů. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: O použití Gemcitabinu u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a podle mechanismu účinku gemcitabinu by tento přípravek neměl být používán během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Ženy by neměly otěhotnět v průběhu léčby gemcitabinem a při podezření na těhotenství to oznámit okamžitě svému lékaři. Kojení: Není známo, zda je gemcitabin vylučován do lidského mateřského mléka a nežádoucí účinky na kojené dítě nemohou být vyloučeny. Kojení musí být během léčby gemcitabinem přerušeno. Plodnost: Ve studiích fertility způsoboval gemcitabine hyperspermatogenezi u samců myší (viz bod 5.3). Proto by muži léčení gemcitabinem neměli počít dítě během léčby a po dobu dalších 6ti měsíců po jejím ukončení a informovat se o možnosti zmrazení spermatu před započetím léčby pro případ neplodnosti způsobené léčbou. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny studie sledující vliv gemcitabinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně byly sledovány účinky gemcitabinu jako ospalost, hlavně v kombinaci s konzumací alkoholu. Pacienti by neměli řídit a obsluhovat stroje pokud není jisté, že netrpí ospalostí. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky spojené s léčbou gemcitabinem zahrnují: Nevolnost s anebo bez zvracení, zvýšení hodnot jaterních transamináz (aspartát aminotransferáza (AST) / alanin aminotransferáza(alt)) a alkalické fosfatázy, hlášeno přibližně u 60% pacientů; proteinurie a hematurie byly hlášeny u zhruba 50% pacientů; dyspnoe hlášená u 10-40% pacientů (nejvyšší incidence u pacientů s karcinomem plic), alergické kožní reakce u přibližně 25 % pacientů, spojené se svěděním u 10% pacientů. Četnost a závažnost nežádoucích účinků závisí na dávce, rychlosti podání infuze a intervalu mezi dávkami (viz bod 4.4.). Nežádoucími účinky limitujícími dávku jsou snížení počtu trombocytů, leukocytů a granulocytů (viz bod 4.2.). Nežádoucí účinky, které byly hlášeny v klinických studiích, jsou uvedeny v následujícím seznamu podle orgánových systémů a četnosti. V každé četnostní skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle závažnosti. 6

7 Frekvence výskytu je klasifikována následovně: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), neznámá četnost (nemohou být odhadnuty z dostupných dat). Třídy orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému Frekvence Velmi časté: Leukopenie, ( neutropenie -četnost stupně 3 je 19,3 % a stupně 4 je 6%) Trombocytopenie Anémie Útlum funkce kostní dřeně je obvykle mírný až středně těžký a většinou ovlivňuje počet granulocytů (viz bod 4.2). Febrilní neutropenie Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy: Poruchy nervového systému: Srdeční poruchy: Cévní poruchy: Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Gastrointestinální poruchy: Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácné: Trombocytosa Velmi vzácné Anafylaktoidní reakce Anorexie Bolest hlavy Ospalost Nespavost Vzácné: Infarkt myokardu Vzácné: Hypotenze Velmi časté: Dyspnoe (obvykle mírná, odezní rychle bez léčby) Kašel Rýma Méně časté: Intersticiální pneumonie (viz bod 4.4.) Bronchospasmus obvykle mírný a přechodný, může vyžadovat parenterální léčbu Velmi časté: Zvracení Nauzea Průjem Stomatitida a vředy na ústní sliznici Zácpa Velmi časté: Zvýšení hladin jaterních transamináz (aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy(alt)) a alkalické fosfatázy 7

8 Poruchy kůže a podkožní tkáně: Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Poruchy: ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě podání: Poranění, otravy procedurální komplikace Zvýšení bilirubinu Vzácné: Zvýšená hladina gama glutamyl transferázy (GGT) Velmi časté: Alergická kožní reakce, často spojená s pruritem Alopecie Svědění Pocení Vzácné: Ulcerace Bolestivá tvorba puchýřů Olupování kůže Velmi vzácné: Závažné kožní reakce včetně deskvamace a tvorby bulózních erupcí Bolesti zad Myalgie Velmi časté: Hematurie mírná proteinurie Velmi časté: Příznaky podobné chřipce (nejčastější příznaky jsou horečka, bolest hlavy, mrazení, myalgie astenie, anorexie. Hlášeny byly i kašel, rýma, malátnost, pocení a poruchy spánku.) Otoky/ periferní otoky-včetně otoku obličeje Otoky obvykle vymizí po ukončení léčby. horečka astenie Vzácné: Reakce v místě vpichu (většinou mírná) Velmi časté: Radiační toxicita (viz bod 4.5.) Postmarketingová hlášení (spontánní hlášení) neznámá frekvence (nelze hodnotit z dostupných dat) Poruchy nervového systému Cerebrovaskulární příhody Srdeční poruchy Arytmie, Srdeční kolaps Cévní poruchy Periferální vaskulitida a gangréna 8

9 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Pulmonální otok U dospělých dýchací stresový syndrom (viz bod 4.4) Gastrointestinální potíže Ischemická kolitida Poruchy jatera žlučových cest Závažná hepatotoxicita, včetně selhání jater a smrti Poruchy kůže a podkožní tkáně Závažné kožní reakce, včetně deskvamace a tvorby bulózních erupcí Lyellův syndrom, Steven-Johnson syndrom Poruchy ledvin a močových cest Selhání ledvin (voz bod 4.4) Hemolitycký-uremický syndrom (viz bod 4.4) Poranění, otravy procedurální komplikace Z radiace Kombinované použití při léčbě rakoviny prsu Stupeň frekvence 3 a 4 hematotoxicity, hlavně neutropenie, zvýšené gemcitabinem užitým v kombinaci s paklitaxelem. Nárůst těchto vedlejších reakcí není doprovázen nárůstem infekce nebo hemoragických potíží. Vyčerpání a febrilní neutropenie se vyskytují častěji pokud je gemcitabine užíván v kombinaci s paklitaxelem. Vyčerpání není doprovázeno anémií, obvykle vymizí po prvním cyklu. Nežádoucí účinky stupeň 3 a 4. Paklitaxel versus gemcitabin a paklitaxel: Počet pacientů (%) Paklitaxel (n= 259) gemcitabin plus paklitaxel (n= 262) Stupeň 3 Stupeň 4 Stupeň 3 Stupeň 4 Laboratoř Anémie 5(1.9) 1 (0.4) 15 (5.7) 3 (1.1) Trombocytopenie (5.3) 1 (0.4) Neutrofenie 11 (4.2) 17 (6.6)* 82 (31.3) 45 (17.2)* Febrilní neutropenie 3 (1.2) 0 12 (4.6) 1 (0.4) Únava 3 (1.2) 1 (0.4) 15 (5.7) 2 (0.8) Průjem 5 (1.9) 0 8 (3.1) 0 Motorická neuropatie 2 (0.8) 0 6 (2.3) 1 (0.4) Senzorová neuropatie 9 (3.5) 0 14 (5.3) 1 (0.4) *Neutropenií 4.stupně trvající déle než 7 dní trpělo 12,6 % pacientů v kombinační léčbě a 5,0% v léčbě paklitaxelem 9

10 Kombinovaná léčba rakoviny močového měchýře Stupeň 3 a 4 vedlejších účinků. MVAC x gemcitabine + cisplatina: MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin a cisplatina) (n= 196) Počet (%) pacientů Gemcitabine s cisplatinou (n= 200) Stupeň 3 Stupeň 4 Stupeň 3 Stupeň 4 Laboratoř Anemie 30 (16) 4 (2) 47 (24) 7 (4) Thrombocytopenie 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29) Ne-laboratorní Nausea a zvracení 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0) průjem 15 (8) 1 (1) 6 (3) 0 (0) Infekce 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1 (1) Stomatitida 34 (18) 8 (4) 2 (1) 0 (0) Kombinovaná léčba rakoviny vaječníků: Stupeň 3 a 4 vedlejších účinků. karboplatina versus gemcitabine + karboplatinaplatina: Počet (%) of Pacientů Karboplatina (n= 174) Gemcitabine + karboplatina (n= 175) Stupeň Stupeň Stupeň Stupeň Laboratoř Anemie 10 (5.7) 4 (2.3) 39 (22.3) 9 (5.1) Neutropenie 19 (10.9) 2 (1.1) 73 (41.7) 50 (28.6) Thrombocytopenie 18 (10.3) 2 (1.1) 53 (30.3) 8 (4.6) Leukopenie 11 (6.3) 1 (0.6) 84 (48.0) 9 (5.1) Ne-laboratorní Hemorragie 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (1.8) (0.0) Febrilní neutropenie 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (1.1) (0.0) Infekce bez neutropenie 0 (0) 0 (0.0) (0.0) 1 (0.6) Byla sledována vyšší frekvence výskytu senzorové neuropatie v kombinované léčbě než při monoterapii karboplatinou. 4.9 Předávkování Není známo žádné antidotum proti předávkování gemcitabinem. Klinicky přijatelná toxicita byla pozorovaná u jednotlivé dávky více než 5,7 g/ m² podané nitrožilní infuzí déle než 30 minut každé dva týdny. V případě podezření na předávkování je nutno pacienta sledovat a udělat krevní testy a v případě potřeby poskytnout příslušnou léčbu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika (analogy pyrimidinu) ATC kód: L01BC05 Cytotoxická aktivita v modelech buněčných kultur: Gemcitabin vykazuje signifikantní cytotoxicitu proti myším a lidským nádorovým buňkám. Vykazuje specifitu vůči buněčnému cyklu, jelikož primárně zabíjí buňky, ve kterých probíhá syntéza DNA (Sfáze) a za určitých podmínek blokuje přechod buněk z G1 do S fáze. 10

11 In vitro je cytotoxický účinek gemcitabinu závislý na čase a koncentraci. Protinádorová aktivita v preklinických modelech.: U zvířecích modelů tumorů je protinádorová aktivita gemcitabinu závislá na rozpisu. Při denním podávání gemcitabinu byla zaznamenána vysoká úmrtnost zvířat a nízká protinádorová aktivita gemcitabinu. Pokud byl gemcitaine podáván každý třetí nebo čtvrtý den, mohly být podávány nesmrtící dávky s protinádorovou aktivitou pro široké spektrum nádorů u myší. Buněčný metabolismus a mechanismus účinku.: Gemcitabin ( dfdc), který je antimetabolitem pirimidinu, je metabolizován intracelulárně pomocí nukleozid kinázy na aktivní difosfát (dfdcdp) a trifosfát (dfdctp) nukleosid. Cytotoxický účinek gemcitabinu je na inhibici syntézy DNA pomocí dfdcdp a dfdctp. Nejprve dfdcdp inhibuje ribonukleosid reduktázu, která je jediná odpovědná za katalýzu reakcí generujících deoxynukleosid trifosfáty pro syntézu DNA. Inhibice tohoto enzymu pomocí dfdcdp je příčinou snížení koncentrací deoxynukleotidů obecně, v tomto případě především koncentrace dctp. Za druhé dfdctp soutěží s dctp o zařazení do řetězce DNA. ( autopotenciace). Mimo to může být malé množství gemcitabinu inkorporováno do RNA. Tím tedy snížená intracelulární koncentrace dctp potencuje inkorporaci dfdctp do DNA. DNA polymeráza epsilon je esenciálně neschopná odstraňovat gemcitabin a opravit rostoucí DNA řetězce. Po inkorporaci gemcitabinu do DNA je k řetězci DNA připojen ještě jeden nukleotid. Po této vazbě nastává kompletní inhibice další syntézy DNA (skrytá řetězová terminace). Po inkorporaci do DNA se zdá, že gemcitabin indukuje programovanou buněčnou smrt známou jako apoptóza. Klinické údaje: Rakovina močového měchýře: Randomizovaná fáze III studie 405 pacientů s pokročilou nebo metastatickou uroteliální rakovinou nevykazovala žádný rozdíl mezi dvěmi léčebnými větvemi: gemcitabine/cisplatina a metotrexát/vinblastin/adriamycin/ cisplatina (MVAC) v hodnotách střední doby přežití (12,8 a 14,8 měsíčně, respektive p=0,547), doby postupu nemoci (7,4 a 7,6 měsíců respektive p=0,842) a rychlost odpovědi (49,4% a 45,7% respektive p=0,512). Kombinace gemcitabinu a ciplatiny vykazuje lepší toxicitní profil než MVAC. Rakovina pankreatu: Randomizovaná fáze studie III 126 pacientů s pokročilou nebo metastatickou rakovinou pankreatu ukázala u gemcitabinu statisticky vyšší klinický účinek než u 5-fluororacilu v rychlosti odpovědi (23,8% a 4,8% respektive p=0,0022). Také vykázala statisticky významný nárůst doby progrese z 0,9 na 2,3 mesíce (p<0,0002) a statisticky významné zvýšené střední doby přežití z 4,4 na 5,7 měsíců (p<0,0024) u pacientů léčených gemcitabine v porovnání s pacienty léčenými 5- fluororacilem. Nemalobuněčná rakovina plic: Randomizovaná fáze III studie 522 pacientů s neoperovatelnou lokálně pokročilou nebo metastatickou NSCLC ukázala statisticky vyšší rychlost odpovědi u léčby gemcitabinem v kombinaci s cisplatinou než u léčby samotnou cisplatinou (31,0% a 12% respektive p<0.0012) a statisticky významné prodloužení střední doby přežití z 7,6 měsíců na 9,1 měsíců (p=0,004) u pacientů léčených gemcitabinem/cisplatinou v porovnání s pacienty léčenými jen cisplatinou. V další randomizované Fáze III studie 135 pacientů se stupněm IIIB nebo IV NSCLC ukázala kombinace gemcitabinu a cisplatiny statisticky významně vyšší rychlost odpovědi než kombinace cisplatiny a etoposidu (40,6% a 21,2% respective p=0,025). Statisticky významné prodloužení doby progrese z 4,3 na 6,9 měsíců (p=0,014) byla zaznamenáno u pacientů léčených gemcitabinem a cisplatinou v porovnání s pacienty léčenými etopoetinem a cisplatinou. V obou studiích byla zaznamenána stejná tolerance v obou větvích. Rakovina vaječníku: Fáze III randomizované studie 356 pacientů s pokročilou epiteliální rakovinou vaječníku s relapsem do 6ti měsíců po ukončení léčby platinou, kteří byli náhodně vybráni k léčbě gemcitabinem a carboplatinou (GCb) nebo carboplatinou (Cb). Statisticky významné prodloužení doby progrese nemoci z 5,8 na 8,6 měsíců (p=0,0038) bylo pozorováno u pacientů léčených GCb v 11

12 porovnání s pacienty léčenými Cb. Rozdíly v rychlosti odpovědi byly 47,2% u GCb proti 30,9 % u Cb (p=0,0016) a střední doba přežití 18 měsíců (GCb) oproti 17,3 (Cb) (p=0,73) ve prospěch GCb. Rakovina prsu: Ve fázi III randomizované studie 529 pacientů s neoperovatelnou, lokálně se navracející nebo metastatickou rakovinou prsu s relapsem po adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii při léčbě gemcitabinem v kombinaci s paklitaxelem se ukázal statisticky významný nárůst doby progrese nemoci z 3,98 na 6,14 měsíců (p=0,0002) u pacientů léčených gemcitabinem/paklitaxelem v porovnání s pacienty léčenými paklitaxelem. 377 úmrtí, celková doba přežití byla 18,6 měsíců v porovnání s 15,8 mesíců (p=0,0489) pro gemcitabine/paklitaxel a celková rychlost odpovědi byla 41,% a 26,2% respektive (p=0,0002) Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika gemcitabinu byla zkoušena v 7 studiích u 353 pacientů, 121 žen a 232 mužů v průměrném věku mezi 29 až 79 lety. Z těchto pacientů mělo nemalobuněčný karcinom plic 45% a v 35% byl prokázán karcinom pankreatu. Následující farmakokionetické parametry byly zjištěny pro dávky v rozmezí 500-2,592 mg/m 2, které byly podány nitrožilní infuzí během 0,4 až 1,2 hodin. Maximální plazmatické koncentrace (získáno do 5 minut po ukončení infuze): 3,2 až 45,5 g/ ml. Plazmatické koncentrace po dávce mg/m2/30minut jsou vyšší než 5 μg/ml přibližně 30 minut po ukončení infuse a vyšší než 0.4 μg/ml po následující hodinu. Distribuce Distribuční objem v centrálním kompartmentu: 12,4 l/ m² u žen a 17,5 l/ m² u mužů (interindividuální různost byla 91,9%). Distribuční objem v periferním kompartmentu: 47,4 l/ m². Objem periferního kompartmentu nebyl závislý na pohlaví. Vazba gemcitabinu na plazmatické bílkoviny je považována za zanedbatelnou. Biologický poločas: se pohybuje v rozmezí od 42 do 94 minut v závislosti na věku a pohlaví. Pro doporučené dávkovací schéma, by mělo být virtuální vyloučení gemcitabinu dokončeno v průběhu 5 až 11 hodin od začátku infuze.gemcitabin se neakumuluje, pokud je podáván jednou týdně. Metabolizmus: Gemcitabin je rychle metabolizován citidin deaminázou v játrech, ledvinách, krvi a jiných tkáních. Intracelulární metabolizmus gemcitabinu produkuje gemcitabin mono, di, a trifosfáty (dfdcmp, dfdcdp a dfdctp), z nichž jsou aktivní dfdcdp a dfdctp. Tyto intacelulární metabolity nejsou detekovány v plazmě a v moči. Primární metabolit, 2'-deoxy-2',2'-difluoruridin (dfdu), není aktivní a nachází se v plazmě a moči. Vylučování: Systémová clearance: se pohybuje v rozmezí od 29,2 l/hod/ m² do 92,2 l/hod/ m² a závisí na věku a pohlaví (interindividuální variabilita byla 52,2%). Clearance u žen je přibližně o 25 % méně než hodnoty u mužů. Zdá se, že clearance klesá u mužů i žen v závislosti na věku. Pro doporučenou dávku gemcitabinu mg/ m² podanou ve 30 minutové infuzi by neměla nižší clearance znamenat pokles dávky gemcitabinu. Vylučování močí: Méně než 10% se vyloučí v nezměněné formě. Renální clearance: 2až 7 l/hod/ m². Množství vytěžené za jeden týden: 92-98%, z nichž 99% je dfdu, 1% dávky je vyloučeno stolicí. 12

13 DFdCTP kinetika: tento metabolit může být nalezen v mononukleárech periferní krve, a níže uvedená informace se na tyto buňky odkazuje. Intracelulární koncentrace se zvyšuje v proporci k dávkám gemcitabinu od mg/ m²/ 30 min, která poskytuje koncentraci v ustáleném stavu 0,4-5 g/ml. Při koncentraci gemcitabinu v plazmě více než 5,5 g/ml, se hladiny dfdctp nezvyšují vzhledem k saturaci v těchto buňkách. Biologický poločas terminální eliminace: 0,7-12 hod. dfdu kinetika: Maximální plazmatické koncentrace (3-15 minut po ukončení 30 minutové infuze, mg/ m²): g/ml. Koncentrace během dávkování jednou týdně: 0,07-1,12 g/ml, bez zřejmé akumulace. Křivka třífázové plazmatické koncentrace v čase, střední hodnota biologického poločasu terminální fáze: 65 hodin (rozsah hodin) Tvorba dfdu z mateřské sloučeniny: 91%- 98% Střední hodnota distribučního objemu v centrálním kompartmentu: 18 l/ m² (rozmezí l/m²) Střední hodnota distribučního objemu v rovnovážném stavu (Vss): 150 l/ m² (rozmezí l/ m²) Distribuce do tkání: extensivní Střední hodnota zjevné clearance: 2,5 l/hod/ m² (rozmezí 1-4 l/ hod/ m² Vylučování močí: vše Kombinovaná léčba gemcitabin a paklitaxelem: Kombinovaná léčba nemění farmakokinetiku ani gemcitabinu ani paklitaxelu. Kombinovaná léčba gemcitabin a karboplatinou: Pokud je podáván s karboplatinou nebyla farmakokinetika gemcitabinu změněna. Ledvinová nedostatečnost Mírná až středně závažná ledvinová nedostatečnost (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nemá významný vliv na farmakokinetiku gemcitabinu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Při opakovaných studiích trvajících déle než 6 měsíců na myších a psech, byla hlavním nálezem závislost vratné suprese hematopoetického systému na rozvrhu a dávkování léčby. Gemcitabin vykazoval v testech prováděných in vivo (mutagenní testy) a in vitro (testy kostní dřeně) mutagenní potenciál. V testech plodnosti gemcitabine způsoboval vratnou hypospermatogenezi u samců myší. Nebyl zaznamenán žádný vliv na plodnost samic. Vyhodnocení experimentálních studií provedených na zvířatech ukazuje reprodukční toxicitu např. vady při narození a další defekty při vývoji embrya nebo plodu v průběhu těhotenství nebo v perinatálního a postnatálního vývoje. 13

14 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek mannitol (E 421) trihydrát octanu sodného kyselina chlorovodíková (pro úpravu ph) hydroxid sodný (pro úpravu ph) 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodu Doba použitelnosti V balení určeném pro prodej: 2 roky. Po rekonstituci: Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána na 35 dnů při 25 C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Roztoky by neměly být uchovávány v chladničce, protože může dojít ke krystalizaci. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání V balení určeném pro prodej: Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku, viz bod Druh obalu a velikost balení Injekční lahvička z bezbarvého skla (typ I), brombutylová zátka. Lahvičky mohou být pokryty ochranným ONCO-TAIN obalem. Velikosti balení: Lahvičky jsou v krabičce jednotlivě nebo v balení po pěti. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Rekonstituce: Pouze pro jednorázové použití. Tento léčivý přípravek je kompatibilní pouze s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Pouze toto rozpouštědlo je možné použít pro rekonstituci. Kompatibilita s jinými léčivými látkami nebyla sledována. Nedoporučuje se proto tento léčivý přípravek při rekonstituci mísit s jinými léčivými látkami. Rekonstituce při koncentracích vyšších než 38 mg/ml může mít za následek neúplné rozpuštění, a je třeba se tomu vyhnout. Pro rekonstituci pomalu přidejte příslušné množství 0,9% injekčního roztoku NaCl (viz níže uvedenou tabulku) a protřepejte, aby se prášek rozpustil. 14

15 Síla Objem injekčního Navýšení objemu Konečná koncentrace roztoku NaCl 9 mg/ml (0,9%) k přidání 200 mg 5 ml 0,26 ml 38 mg/ml 1 g 25 ml 1,3 ml 38 mg/ml 2 g 50 ml 2,6 ml 38 mg/ml Vhodné množství léčivého přípravku může být dále naředěno injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Parenterální léčivé přípravky by se měly před podáváním vizuálně zkontrolovat, jestli neobsahují pevné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Jakýkoliv nepoužitelný roztok by měl být zlikvidován, viz níže uvedený popis. Nespotřebovaný roztok má být zlikvidován podle níže uvedených pokynů. Návod k bezpečnému zacházení s cytotoxickými léčivými přípravky: Zdravotnický personál musí zacházení s touto toxickou látkou věnovat zvýšenou pozornost, aby byla zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí. Příprava injekčního roztoku cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným personálem se znalostí o používaných léčivých přípravcích, v podmínkách, které zaručují ochranu životního prostředí a zejména ochranu personálu zacházejícího s přípravkem v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostory vymezené k těmto účelům. Je zde zakázáno kouřit, jíst anebo pít. Personál musí být vybaven vhodnými pomůckami, je nutný plášť s dlouhým rukávem, ochranná maska, pokrývka hlavy, ochranné brýle, sterilní rukavice pro jednorázové použití, ochranný kryt pracovní plochy (digestoř), nádoby a pytle na odpad. S výměšky a zvratky se musí manipulovat s opatrností. Těhotné ženy musí být upozorněny, že nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami. S jakoukoli rozbitou nádobou se musí zacházet stejně jako s kontaminovaným odpadem. Ten by měl být spálen ve vhodně označených pevných nádobách, viz níže odstavec Likvidace. Pokud dojde ke kontaktu prášku, koncentrátu nebo infuzního roztoku gemcitabinu s kůží, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou. Pokud se dostane prášek, koncentrát nebo infuzní roztok gemcitabinu do očí nebo na sliznici, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou. Likvidace: Zbytky léčivého přípravku spolu s materiály, které byly použity při rozpouštění, ředění a podání se musí zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů týkajících se cytotoxických látek, a to v souladu s platnými zákony o likvidaci nebezpečného odpadu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Hospira UK Limited Queensway, Leamington Spa, Warwickshire CV 31 3RW Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: Gemcitabine Hospira 200 mg prášek pro přípravu infuzního roztoku: 44/752/07-C Gemcitabine Hospira 1 g prášek pro přípravu infuzního roztoku: 44/753/07-C Gemcitabine Hospira 2 g prášek pro přípravu infuzního roztoku: 44/754/07-C 15

16 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE: DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: