GALANTAMIN V TERAPII ALZHEIMEROVY DEMENCE

Transkript

1 GALANTAMIN V TERAPII ALZHEIMEROVY DEMENCE ¼. CIBIÈKOVÁ, V. PALIÈKA SOUHRN Galantamin, látka s duálním mechanizmem účinku inhibující kompetitivně a reverzibilně jednak aktivitu acetylcholinesterázy (AChE) a jednak alostericky modulující nikotinové receptory, představuje nadějný lék k ovlivnění kognitivních, funkčních a behaviorálních schopností u pacientů s lehkou až středně závažnou formou Alzheimerovy demence (AD). Není zatím objasněno, která ze 2 hlavních složek jeho účinku se významněji podílí na ovlivnění AD. Dávka 16 mg/den, rozložená do 2 denních dávek, podaná spolu s jídlem, se jeví jako nejvýhodnější, protože při dostatečném terapeutickém účinku je velmi dobře tolerována a způsobuje jen minimum cholinergních nežádoucích účinků. Zda je galantamin účinnější v terapii AD než jiné inhibitory AChE, není zatím vyjasněno. Ukazuje se, že analoga galantaminu a také kombinace galantaminu s jinými látkami (např. L- karnitinem) by mohla být výhodnější pro terapii AD než samotný galantamin. ABSTRACT Galantamin in the treatment of the Alzheimer s disease. Galantamin is a drug with dual mechanism of action, which competitively and reversibely inhibits acetylcholinesterase (AChE) and also allosteric modulates nicotin receptors. Galantamin is able to influence cognitive, functional and behavioral abilities of patients with mild to medium serious Alzheimer s diasease (AD). It is not clarified which of its 2 mechanism of action is more important in influencing AD. Dosage 16 mg/day in 2 doses taken with food seems to be most convenient, because it brings both therapeutic effectiveness and good tolerance causing only rarely cholinergic adverse reactions. If galantamine is more effective in treatment of AD than other AChE is not clarified yet. Some studies show, that analogs of galantamine or galantamine in combination with other substances (e.i. L-carnitine) might be preferable to galantamine alone. KLÍÈOVÁ SLOVA galantamin Alzheimerova demence inhibitor acetylcholinesterázy nikotinové receptory KEY WORDS galantamine Alzheimer s disease acetylcholinesterase inhibitor nicotin receptors ÚVOD Alzheimerova demence (AD) je postupný a progredující neurodegenerativní proces představující jeden z hlavních zdravotnických i socioekonomických problémů dneška. Zatím neexistuje kauzální léčba AD, k dispozici je však terapie symptomatická. CHOLINERGNÍ HYPOTÁZA AD Jeden z nejvýznamnějších biochemických nálezů ve vztahu k AD je deficit cholinergní neurotransmise, která je zapříčiněna snížením aktivity cholinacetyltransferázy (enzym zodpovědný za syntézu acetylcholinu-ach) a naopak zvýšenou koncentrací enzymů cholinesteráz (odbourávají ACh). Enzymy cholinesterázy (acetylcholinesteráza AChE a butyrylcholinesteráza BuChE) sehrávají v neurodegradaci dvojí důležitou roli: jednak odbourávají acetylcholin a navíc se podílejí na formaci betaamyloidu, který zase snižuje enzymatickou degradaci AChE [1]. Cholinergní mechanizmy sehrávají klíčovou roli v lidských paměťových a kognitivních schopnostech. ACh je neurotransmiter zajišťující pozornost (prefrontální kortex), operační paměť (hippocampus) a schopnost učení [2]. Z těchto poznatků vyplývá současný přístup k léčbě AD. Snížení odbourávání ACh a zvýšení jeho dostupnosti v synaptické štěrbině je dosahováno inhibicí AChE. Tímto zvýšením acetylcholinergní transmise dochází ke zlepšení kognitivních i nekognitivních funkcí a ke snížení tvorby a toxicity betaamyloidu. V současnosti existují 3 schválené a používané inhibitory AChE: donepezil (čistý inhibitor AChE), rivastigmin (inhibitor AChE i butyrylcholinesteráz) a galantamin (duální inhibitor AChE a allosterický modulátor nikotinových receptorů). CHARAKTERISTIKA GALANTAMINU Galantamin je terciální alkaloid odvozený od fenantrenu, podobný svou strukturou kodeinu. definice AD deficit cholinergní neurotransmise galantamin ÈES GER REV 2005; 3(2) 29

2 PHARMACO KINETIC CHARAC TERISTICS OF GALANTAMINE ACE INHIBITION WITH 2 ND GENERATION ACE INHIBITORS p.o. podání i.v. podání TAB. 1. FARMAKOKINETICKÉ CHARAKTERISTIKY GALANTAMINU. biologická dostupnost % doba dosažení max. plazmatické koncentrace 0,5 2 hodiny vazba na plazmatické bílkoviny 18 % vylučování močí 97 % biologický poločas eliminace 5 7 hodin TAB. 2. INHIBICE ACHE POMOCÍ INHIBITORÙ ACHE 2. GENERACE. INHIBICE ACHE % galantamin 40 % donepezil % rivastigmin 60 % Byl původně izolován z několika rostlin, například z cibule narcisu, sněženek, amarylky a bledule [3], nyní je možná i jeho chemická syntéza [4]. Jedná se o látku s duálním mechanizmem účinku jednak inhibuje enzymy AChE a BuChe, jednak allostericky moduluje nikotinové receptory, čímž potencuje cholinergní neurotransmisi. A) FARMAKOKINETIKA Při perorálním podávání se galantamin rychle vstřebává a jeho biologická dostupnost je 85 až 100%. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje (t max ) během 0,5 až 2 hodin. Příjem potravy neovlivňuje plochu pod křivkou (AUC), ale C max se snižuje o 25 % a t max se opožďuje o 1,5 hodiny [5]. Po intravenózním podání 4 mg/kg myším se galantamin rychle akumuluje ve tkáních, nejvíce pak v ledvinách (10krát více ve srovnání s plazmou) a v játrech (5krát více). V mozku je akumulace podobná jako v jiných parenchymatózních orgánech (2 3krát vyšší než v plazmě) a pouze minoritní akumulace byla změřena v erytrocytech (1,3krát vyšší než v plazmě) [6]. Při zvyšování dávky na 6 a 8 mg/kg byl nalezen lineární vztah mezi dávkou a koncentrací galantaminu v plazmě a tkáni mozku [6]. Extrakce galantaminu z krve do tkáně mozku je kompletní [6]. Galantamin se málo váže na bílkoviny plazmy (18 %) a je metabolizován na cytochromu P450 (jmenovitě izoenzymech CYP2D6 a CYP3A4) v játrech [7]. Z organismu se galantamin vylučuje z 97 % močí a % z podané dávky se vylučuje nezměněno. Biologický poločas eliminace (t 1/2 ) se pohybuje mezi 5 7 hodinami. Eliminace se snižuje s klesající clearence kreatininu, ale do hodnoty 9 ml/min není třeba měnit dávkování (tab. 1). U žen byla zjištěna o 20 % nižší clearance ve srovnání s mužskou populací, což může být klinicky relevantní [5]. B) FARMAKODYNAMIKA ba) Inhibice AChE Galantamin je kompetitivním a reverzibilním inhibitorem AChE, tzn. že soutěží s ACh o vazbu na tento enzym. Účinnost galantaminu je tedy závislá na koncentraci ACh a čím je tato vyšší, tím je nižší inhibice AChE [3]. Galantamin inhibuje AChE selektivněji než butyrylcholinesterázu (13 50krát) [8]. Inhibice AChE galantaminem je nižší ve srovnání s jinými inhibitory AChE a je závislá na dávce. 10krát více inhibuje AChE v lidských erytrocytech než v mozkové tkáni (tab. 2) [9]. Byla popsána signifikantní korelace mezi inhibicí AChE a zlepšením kognitivních funkcí u pacientů s AD při použití donepezilu i rivastigminu, ale existuje málo dostupných dat o účinku galantaminu jakožto inhibitoru AChE, protože většina studií se zaměřuje na jeho alosterickou modulaci nikotinových receptorů [10]. bb) Alosterická modulace nikotinových receptorů Od té doby, co byla začátkem 90. let objevena schopnost galantaminu alostericky modulovat nikotinové receptory, zaměřuje se výzkum účinků této látky především na její alosterickou modulaci nikotinových receptorů (unikátní mezi ostatními inhibitory AChE), která by mohla poskytovat aditivní terapeutický mechanizmus k inhibici AChE. Tento mechanismus ovlivnění AD je zvláště slibný proto, že při AD dochází v mozku k redukci nikotinových receptorů, které jsou zvláště důležité pro paměť a učení [11]. Po podávání galantaminu (4 mg/kg/den) po dobu 10 dní myším došlo k signifikantnímu vzestupu vazby 3 H cystinu (α-4 nikotinový receptor) v oblasti hippokampu a podobně rovněž došlo k vzestupu 125 I bungarotoxinu (α-7 nikotinový receptor) v oblasti frontálního kortexu, motorické oblasti kortexu a v thalamu [12]. Další studie prokázaly, že galantamin alostericky potencuje i další subtypy nikotinových receptorů při stejné koncentraci, která odpovídala doporučované denní dávce mg u lidí [13], avšak vyšší vazebnost vykazuje vůči zmiňovaným α-4 a α-7 subtypům a méně k α-3 [14]. 30 ÈES GER REV 2005; 3(2)

3 Galantamin zvyšuje množství funkčních nikotinových receptorů, čímž zvyšuje dlouhodobou potenciaci, což by mohlo přispívat k jeho pozitivnímu efektu na kognitivní funkce [10]. Studie Samochockiho a spolupracovníků dokonce podporuje hypotézu, že terapeutický účinek galantaminu závisí spíše na jeho účinku na nikotinové receptory než na jeho podpoře cholinergní transmise inhibicí AChE [13]. Tato otázka však ještě není dořešena, chybí studie in vivo, které by tuto hypotézu jasně potvrdily. bc) Další účinky galantaminu U galantaminu byly popsány antiapoptotické účinky chránící buňku proti apoptóze indukované betaamyloidem. Galantamin způsobuje mírné zvýšení koncentrace cytosolového vápníku a zvyšuje expresi antiapoptotického proteinu Bcl-2. Tento mechanizmus by mohl rovněž vysvětlovat dlouhodobý příznivý efekt galantaminu u pacientů trpících AD [15]. Galantamin chrání neurony proti poškození působenému anoxií, přičemž tento neuroprotektivní účinek je výraznější než u memantinu [16], proto je jeho použití efektivní nejen v léčbě mírné až středně závažné AD, ale také vaskulární demence. Elektrofyziologické studie na krysí hippokampální tkáni ukázaly, že galantamin potencuje uvolnění glutamátu a GABA mechanizmem nezávislým na cholinesteráze, přičemž u rivastigminu a donepezilu tento efekt popsán nebyl [17]. C) OVLIVNÌNÍ AD A DÁVKOVÁNÍ Na základě rozsáhlých studií je galantamin považován za jeden z léků první linie pro pacienty s mírnou až středně těžkou AD [18]. Při zhodnocení účinků galantaminu podávaného v 5 randomizovaných dvojitě slepých studiích více než pacientům dospěl Lilienfeld k závěrům, že galantamin vykazoval signifikantně lepší výsledky v ADAS-cog skóre po 5měsíčním podávání v dávkách 16, 24 nebo 32 mg/den. Dále zhodnotil, že dávka 32 mg/den nepřináší další benefit na kognitivní funkce ve srovnání s podáním dávek nižších. Klinický přínos podávání galantaminu byl zřetelný u všech úrovní závažnosti AD (mírná až středně závažná); kognitivní zlepšení, a také zlepšení schopnosti vykonávat denní sociální aktivity přetrvávalo 12 měsíců u pacientů, kteří dostávali 24 mg galantaminu/den [19]. Také Tariot a spolupracovníci publikovali ve stejném roce 5měsíční multicentrickou dvojitě zaslepenou studii s galantaminem (978 pacientů s mírnou až středně těžkou AD). Studie jasně (p < 0,001) prokázala zlepšení kognitivních, funkčních a behaviorálních schopností při podávání galantaminu v dávce 16 nebo 24 mg/den ve srovnání s placebem [20]. K obdobným závěrům dospěla také studie z r [21], která prokázala na 659 pacientech (po podávání galantaminu stejně dlouhou dobu a ve stejných dávkách jako studie předchozí) zlepšení schopnosti vykonávat denní sociální aktivity (stanoveno pomocí ADCS/ /ADL skóre) bez vztahu k závažnosti demence. Stran dávkování zhodnotil Olin všechny velké randomizované studie publikované do roku 2002 a dospěl k závěru, že pacienti léčení dávkou mg/den po dobu 6 měsíců častěji odmítali pokračovat ve studii než ti, kteří užívali nižší dávku či placebo, přičemž podávání dávky 32 mg/den bylo asociováno se signifikantně vyšším procentem ukončení podávání galantaminu pro nežádoucí gastrointestinální účinky, než tomu bylo při dávce 24 mg/den. Při dávkách 8 mg/den již nebyly pozitivní účinky galantaminu pozorovány [4]. Dávka 16 mg/den rozložená do 2 denních dávek podaná spolu s jídlem se jeví jako nejvýhodnější. D) SROVNÁNÍ S JINÝMI INHIBITORY ACHE Olin dále uzavírá, že efekt galantaminu na kognitivní funkce je obdobný jako u jiných inhibitorů AChE [4]. Rovněž Wilcock se spolupracovníky v následujícím roce při srovnávání galantaminu s donepezilem po dobu 52 týdnů u pacientů se středně závažnou formou AD nenalezli signifikantní rozdíl jak ve schopnosti vykonávat denní aktivity (ADL), tak v kognitivních funkcích (ADAS-cog a MMSE) a ani v chování pacientů s AD [22]. Na druhou stranu byly publikovány studie, které preferují galantamin před donepezilem, ale také studie, jejichž závěry byly opačné. Například McKeith porovnával ve 12měsíční studii (randomizovaná, dvojitě slepá) galantamin s donepezilem u 162 pacientů se středně těžkou demencí (MMSE 9 18) a zjistil, že obě terapie byly dobře tolerovány a nebyl rozdíl v jejich výsledku; až teprve po 52 týdnech byly signifikantně lepší výsledky po podávání galantaminu [23]. Studie Jonese ale ukázala klinicky významné zlepšení kognitivních funkcí (stanovovaných pomocí MMSE a ADAS-cog) po podávání jak donepezilu, tak galantaminu pacientům s mírnou až středně závažnou AD, avšak po 3měsíční terapii byly signifikantně lepší výsledky s donepezilem [24]. Lepší výsledky vykazovali pacienti, kterým byl podáván donepezil, ve srovnání s těmi, kteří užívali galantamin, také v schopnosti zvládat denní aktivity (ADL) [24]. antiapoptické účinky neuroprotektivní účinek dávkování ÈES GER REV 2005; 3(2) 31

4 ZÁVÌR Galantamin, látka s duálním mechanizmem účinku inhibující jednak aktivitu AChE a jednak alostericky modulující nikotinové receptory, představuje nadějný lék k ovlivnění kognicholinergní NÚ opatření pro NÚ V literatuře je diskutována možnost změny terapie AD směrem ke galantaminu, pokud pacienti neprofitují z jiných podávaných inhibitorů AChE [25]. Tato otázka však zůstává nedořešena. E) NE ÁDOUCÍ ÚÈINKY Při zhodnocení velkého souboru pacientů bylo podávání galantaminu obecně dobře tolerováno [19]. Protože se jedná o inhibitor AChE, tedy nepřímé parasympatomimetikum, lze po podání očekávat cholinergní nežádoucí účinky. Tyto nežádoucí účinky jsou především gastrointestinální (např. nauzea, zvracení, průjem, břišní křeče, dyspepsie, anorexie), dále se může vyskytnout únava, závratě, bolesti hlavy, zmatenost, pády, nespavost, rinitida a infekce močových cest. Většina těchto nežádoucích účinků je popisována během titrační fáze, proto je důležité pomalé navyšování dávky, které zvyšuje tolerabilitu galantaminu. Nejčastější nežádoucí účinky (nauzea a zvracení) přetrvávají ve většině případů méně než týden [26]. Také výše zmiňovaná studie Tariota a spolupracovníků prokázala, že pomalé zvyšování dávek zvyšuje tolerabilitu galantaminu a minimalizuje incidenci a závažnost nežádoucích účinků [20]. Proto je vhodné začít s počáteční denní dávkou 8 mg/den a po 4 týdnech navýšit na 16 mg/den. Dalším účinným opatřením proti výskytu nežádoucích účinků je dostatečný přívod tekutin a případně podávání antiemetik [3]. F) KONTRAINDIKACE Mezi obvyklé kontraindikace patří známá přecitlivělost na přípravek. Současně není doporučováno podávat galantamin pacientům s gastrointestinální nebo močovou obstrukcí a opatrnosti je potřebí u pacientů s bronchiálním astmatem, obstrukční chorobou plic, peptickými vředy, poruchami síňokomorového vedení a epilepsií [3]. G) ANALOGA GALANTAMINU Galantamin byl porovnáván se svými analogy, 6-0-acetyl-6-0-demetylgalantamin hydrochloridem (P11012) a 6-0-demethyl-6-0[(adamantan-1-yl)- -karbonyl]galantamin hydrochloridem (P11149). P11012 a P11149 jsou pro-drugs 6-0-demetylgelentaminu, přičemž tato látka inhibovala AChE 10 20krát více než galantamin a také byla selektivnější k AChE než k butyrylcholinesteráze. Ukazuje se, že analoga galantaminu by mohla být výhodnější pro terapii AD než samotný galantamin [8]. H) INTERAKCE S L KARNITINEM Na našem pracovišti (Ústav klinické biochemie a diagnostiky, LF a FN v Hradci Králové) byla na potkanech testována interakce vzestupných dávek L-karnitinu (200, 350, 300 a 400 mg/kg p.o.) s galantaminem (10 mg/kg i.m.). Bylo prokázáno zesílení antiacetylchoninesterázové aktivity galantaminu po 3denním podávání L-karnitinu především ve frontální kůře. Na základě těchto experimentálních dat lze usuzovat, že podávání L-karnitinu dosud neznámým způsobem usnadnilo penetraci galantaminu do mozku [27]. 32 ÈES GER REV 2005; 3(2)

5 tivních, funkčních a behaviorálních schopností u pacientů s lehkou až středně závažnou formou AD. Není zatím objasněno, která ze 2 hlavních složek jeho účinku se významněji podílí na ovlivnění AD. Ukazuje se, že analoga galantaminu a také jeho kombinace s jinými látkami by mohla být výhodnější pro terapii AD než samotný galantamin. Nutné však budou další studie, které by toto objasnily. POU ITÉ ZKRATKY: AD = Alzheimerova demence ADAS-cog = Alzheimer s disease assesment scale cognitive subscale ADCS/ADL = Alzheimer s disease Cooperative Study/Activities of Daily Living Scale ACh = acetylcholin AChE = acetylcholinesteráza BuChe = butyrylcholinesteráza MMSE = mini mental state examination POZNÁMKA AUTORA: vydal Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) upozornění, že použití galantaminu je schváleno pouze pro léčbu pacientů s mírnou až střední demencí Alzheimerova typu. Použití v jiných indikacích důrazně nedoporučuje. Pacienti léčení galantaminem by měli být pravidelně sledováni a nežádoucí účinky ihned hlášeny na SÚKL. Toto doporučení vzniklo na základě předběžné analýzy 2 dosud nepublikovaných studií hodnotících léčbu pacientů s minimálním kognitivním deficitem (MCI), která ukázala zvýšenou mortalitu (15 pacientů) ve skupině pacientů užívajících galantamin (přibližně 1000 pacientů) ve srovnání se skupinou pacientů užívajících placebo (5 pacientů z přibližně 1000). Příčiny úmrtí pacientů byly různé, nejčastěji však kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární. LITERATURA 1. Hu W, Gray NW, Brimijoin S. Amyloid beta incereases acetylcholinesterase expression in neuroblastoma cells by reducing enzyme degradation. J Neurochem 2003; 86(2): Höschl C et al. Alzheimerova choroba. Praha: Galén 1999: Švestka J. Galantamin dualistické kognitivum. Psychiatrie 2001; 5(4): Olin J, Schneider L. Galantamine for Alzheimer s disease. Cochrane Database Syst Rev 2002; 3: CD Jann MW et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of cholinesterase inhibitors. Clin Pharmacokinet 2002; 41(10): Bickel U et al. Galanthamine: pharmacokinetics, tissue distribution and cholinesterase inhibition in brain of mice. Neuropharmacology 1991; 30(5): Scarpini E, Scheltens P, Feldman H. Treatment of Alzheimer s disease: current status and new perspectives. The Lancet Neurology 2003; 2: Bores GM et al. Pharmacological evaluation of novel Alzheimer s disease therapeutics: acetylcholinesterase inhibitors related to galanthamine. J Pharmacol Exp Ther 1996; 277(2): Fulton B, Benfield P. Galantamine. Drugs Aging 1996; 9(1): Wilkinson et al. Cholinesterase inhibitors used in the treatment of Alzheimer s disease (The relationship between pharmacological effects and clinical efficacy). Drugs Aging 2004; 21(7): Standridge JB. Pharmacotherapeutic approaches to the treatment of Alzheimer s disease. Clinical Therapeutics 2004; 26(5): Svedberg MM, Bednar I, Nordberg A. Effect of subchronic galantamine treatment on neuronal nicotinic and muscarinic receptor subtypes in transgenic mice overexpressing human acetylcholinesterase. Neuropharmacology. 2004; 47(4): Samochocki M et al. Galantamine is an allosterically potentiating ligand of neuronal nicotinic but not of muscarinic acetylcholine receptors. J Pharmacol Exp Ther 2003; 305(3): Maelicke A et al. Allosteric sensitization of nicotinic receptors by galantamine, a new treatment strategy for Alzheimer s disease. Biol Psychiatry 2001; 49(3): Arias E et al. Galantamine prevents apoptosis induced by β-amyloid and thapsigargin: involvement of nicotinic acetylcholine receptors. Neuropharmacology 2004; 46(1): Sobrado M et al. Galantamine and mementaine produce different degrees of neuroprotection in rat hippocampal slices subjected to oxygen glucose deprivation. Neuroscience Letters 2004; 365: ÈES GER REV 2005; 3(2) 33

6 17. Santos MD et al. The nicotinic allosteric potentiating ligand galantamine faciitates synaptic transmission in the mammalian central nervous system. Mol Pharmacol 2002; 61: Scott LJ, Goa KL. Galantamine: a review of its use in Alzheimer s disease. Drugs 2000; 60(5): Lilienfeld S, Parys W. Galantamine: additional benefits to patients with Alzheimer s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2000; 11(Suppl 1): Tariot PN et al. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD. The Galantamine USA- 10 Study Group. Neurology 2000; 54(12): Galasko D et al. Galantamine maintains ability to perform activities of daily living in patients with Alzheimer s disease. J Am Soc 2004; 52(7): Wilcock G et al. A long term comparison of galantamine treatment and donepezil in the treatment of Alzheimer s disease. Drugs Aging 2003; 20(10): McKeitth I et al. Galantamine demonstrates superior efficacy on attention and MMSE compared with donepezil in patients with Alzheimer s disease actively treated for 52 weeks: an initial analysis. Neurology 2003; 60 (Suppl 5): A Jones RW et al. A multinational, randomised, 12-week study comparing the effects of donepezil and galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer s disease. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19(1): Maelicke A. Pharmacokinetic rationale for switching from donepezil to galantamine. Clin Ther 2001; 23(Suppl A): AISLP ( 27. Palička V et al. Interakce 7-methocytacrinu a galantaminu s vybranými neuroprotektivy. Závěrečná zpráva grantu č. NL ( ). do redakce doručeno dne přijato k publikaci dne MUDR. ¼UBICA CIBIÈKOVÁ 2. INTERNÍ KLINIKA, LF A FN HRADEC KRÁLOVÉ CIBICKOVA@SEZNAM.CZ PROF. MUDR. VLADIMÍR PALIÈKA, CSC. ÚSTAV KLINICKÉ BIOCHEMIE A DIAGNOSTIKY, LF A FN HRADEC KRÁLOVÉ MUDR. ¼UBICA CIBIÈKOVÁ MUDr. Ľubica Cibičková ukončila studium na LF UK v Hradci Králové v roce Po absolvování pregraduálního studia začala studium postgraduální na Ústavu vnitřního lékařství LF UK v Hradci Králové. Ve spolupráci s Ústavem klinické biochemie a diagnostiky se věnuje problematice terapie Alzheimerovy demence. 34 ÈES GER REV 2005; 3(2)