D X A. D-X... XB donor. A... XB akceptor. Halogenová vazba ( XB též X-bond )

Transkript

1 D E F I N I C E

2 Halogenová vazba ( XB též X-bond ) D X A je silná, specifická a směrová nekovalentní interakce, při které interaguje atom halogenu s nukleofilem (Lewisovou bazí). Halogen se v tomto případě chová jako elektrofil (Lewisova kyselina). Halogenová vazba mezi halogenem a dusíkem bývává označována jako dusíková vazba (nitrogen-halogen bond). D-X... XB donor Lewis acid elektrofil ( F (vdw = 0,147 nm) ) Cl (vdw = 0,175 nm) Br (vdw = 0,185 nm) I (vdw = 0,198 nm) A... XB akceptor Lewis base nukleofil N (vdw = 0,155 nm) O (vdw = 0,152 nm) S (vdw = 0,180 nm) Se (vdw = 0,190 nm) Cl, Br, I, F -, Cl -, Br -, I -, π-systém

3 Vodíková vazba versus Halogenová vazba The hydrogen bond is an attractive interaction between a hydrogen atom from a molecule or a molecular fragment X H in which X is more electronegative than H, and an atom or a group of atoms in the same or a different molecule, in which there is evidence of bond formation. Pure Appl. Chem., 2010, in press.... in which X is more electronegative than H... a co inverzní vodíková vazba!?!? B δ + -H δ- Na + The halogen bond is an attractive interaction between a halogen atom X from a molecule or fragment R X in which R is a group more electronegative than X or is X itself, and an atom or a group of atoms A in the same molecule R X or in a different molecule B, where there is evidence of bond formation. Phys. Chem. Chem. Phys., 2010, 12, in which R is a group more electronegative than X...????

4 Vodíková vazba versus Halogenová vazba A hydrogen (halogen) bond is said to exist when (1) there is evidence of a bond, and (2) there is evidence that this bond sterically involves a hydrogen (halogen) atom already bonded to another atom. Pimentel and McClellan 1960

5 H I S T O R I E

6 Halogenová vazba D X A MOLECULAR COMPLEXES

7 Halogenová vazba P. Metrangolo, H. Neukirch, T. Pilati, G. Resnati Acc. Chem. Res. 2005, 38, 393. In this paper, we have shown how ubiquitous the occurrence of XB is. Despite this fact, XB has received limited attention and recognition.

8 Halogen Bonding - A Novel Interaction for Rational Drug Design? J. Med. Chem. 2009, 52, The ability of halogen atoms to function as general, effective, and reliable sites for directing molecular recognition processes was completely ignored until the 1990s.... Although recognized in small molecules for quite some time, the implications of halogen bonding in biomolecular systems are only now coming to light.... The current Protein Data Bank (December 2008 release) contains over 1000 structures in which the ligands are halogenated. It was found that 154 protein structures associated with halogen-oxygen contacts satisfy the criteria, leading to a total of 248 distinct X O interactions.

9 Historie halogenové vazby 1811 Cl 2 (H 2 O) x Davy H.: Phil. Trans. Roy. Soc. 1811, 101, I 2 NH 3 Guthrie F.: On the iodide of iodammonium. J. Chem. Soc. 1863, 16, X 2 N(CH 3 ) 3 Remsen I., Norris J.F.: The action of halogens on the methylamines. Am. Chem. J. 1896, 18, I 2 C 6 H 6 Benesi H.A., Hildebrand J.H.: A Spectrophotometric Investigation of the Interaction of Iodine with Aromatic Hydrocarbons. J. Am. Soc. Chem. 1949, 71, Hassel O., Hvoslef J.: The Structure of Bromine 1,4-Dioxanate. Acta. Chem. Scand 1954, 8, 873.

10 The Structure of Bromine 1,4-Dioxanate Hassel, O.; Hvoslef, J. Acta. Chem. Scand 1954, 8, 873. Dioxan t.t. = 12 C t.v. = 101 C Brom t.t. = -7 C t.v. = 59 C Dioxan-brom komplex t.t. = 68 C t.v. = 95 C O Br 0,271 nm ( vdw = 0, ,185 = 0,337 nm ) Br Br 0,231 nm ( ve volném Br 2 je to 0,228 nm )

11 Historie halogenové vazby 1962 Hassel O., Rømming C.: Direct structural evidence for weak chargetransfer bonds in solids containing chemically saturated molecules. Q. Rev. Chem. Soc. 1962, 16, Halogen bridge similarities to HB Bent H.A.: Structural chemistry of donor-acceptor interactions. Chem. Rev. 1968, 68, Mulliken R.S., Person W.B.: Molecular complexes: a lecture and reprint volume, Wiley-Interscience, New York, Nobel prize to Derek H. R. Barton and Odd Hassel "for their contributions to the development of the concept of conformation and its application in chemistry 1970 Structural Aspects of Interatomic Charge-Transfer Bonding O. Hassel, Science 1970, 170,

12 Historie halogenové vazby 1978 Halogen bond Dumas J.M., Peurichard H., Gomel M.J. Chem. Res. (S), 1978, HF ClF anti-hb S. E. Novick, K. C. Janda and W. Klemperer J. Chem. Phys. 1976, 65, HF F 2 anti-hb F. A. Baiocchi, T. A. Dixon and W. Klemperer J. Chem. Phys. 1982, 77, Legon, Anthony C.: Prereactive complexes of dihalogens XY with Lewis bases B in the gas phase: a systematic case for the halogen analogue B...XY of the hydrogen bond B...HX. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38 (18),

13 Historie halogenové vazby 2004 Auffinger, P.; Hays, F. A.; Westhof, E.; Ho, P. S. Halogen bonds in biological molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, Halogen Bonding in Supramolecular Chemistry Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, Metrangolo, P.; Resnati, G. Halogen Bonding: Fundamentals and Applications Structure and Bonding 2008, 126; Springer: Berlin Zhou P., Tian F., Zou J., Shang Z. Rediscovery of Halogen Bonds in Protein-Ligand Complexes. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2010, 10,

14 M E CH A N I S M U S ( PODSTATA, PůVOD )

15 Atomy halogenů v molekule 1. Jsou na periferii molekuly = ideální pozice pro intermolekulární interakce. 2. Elektronová hustota u halogenu tvoří elipsoid rozšířený ve směru kolmém na kovalentní vazbu, kterou je vázán (polar flattening) = halogen je amfifilní povahy!!! a) ve směru kolmém na kovalentní vazbu je elektron donorem (Lewis base) b) ve směru kovalentní vazby je elektron akceptorem (Lewis acid).

16 electronegative belt IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII elektron-donor kontakt s elektrofilem electroneutral ring electropositive crown σ-hole IIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII elektron-akceptor kontakt s nukleofilem elektrostatická interakce CF 3 -I Halogenová vazba ( XB )

17 Červené body odpovídají krystalům jodofluorouhlovodíkům.

18 Atomy halogenů v molekule CF 3 -F CF 3 -Cl CF 3 -Br CF 3 -I J. Mol. Model. 2007, 13, 291.

19 Auffinger, P.; Hays, F. A.; Westhof, E.; Ho, P. S. Halogen bonds in biological molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101,

20 Halogenová vazba Donor halogenové vazby I > Br > Cl ( > F ) CF 3 CF 2 I > CH 3 CH 2 I ( F 2 > R F ) není potvrzeno C (sp) -X > =C (sp2) -X > -C (sp3) -X Akceptor halogenové vazby anion > neutrální molekula

21 E N E R G E T I K A

22

23 Vodíková vazba versus Halogenová vazba 5 kj.mol -1 ( 1 kcal.mol -1 ) až 200 kj.mol -1 ( 43 kcal.mol -1 ) R Cl...Cl R I... 2 I - = I kj.mol -1 ( 1 kcal.mol -1 ) až 167 kj.mol -1 ( 40 kcal.mol -1 ) HF... F - = HF - 2! V mnoha případech může být vazba halogenová silnější než vodíková!

24 I N T E R M O L E C U L A R I N T E R A C T I O N S 0 až 167 kj/mol Vodíková vazba 5 až 200 kj/mol Halogenová vazba

25 Vodíková vazba versus Halogenová vazba 1. Ze studie pomocí infračervené spektroskopie vyplývá, že fluorované uhlovodíky obsahující vyšší halogeny mohou rušit vodíkové vazby N-H...N, O-H...O, S-H...S, N-H...O=C a pravděpodobně dalších typů. 2. Perfluorované uhlovodíky nemají žádný vliv na vodíkové vazby. 3. Perfluoralkylchloridy (R f -Cl) mají pouze slabý vliv. 4. Fluorované uhlovodíky obsahující Brči I mají silný vliv ( I > Br > Cl ) 5. Pokud flurované alkylchloridyči alkylbromidy obsahují vodík je jejich vliv větší, např.: CF 3 -CHCl 2 > CF 3 -CCl 3 6. Je zde přímý vztah mezi schopností rušit vodíkovou vazbu a anestetickou účinností látky. ===> Halogenová vazba je často silnější než vazba vodíková!!! On the Hydrogen Bond Breaking Ability of Fluorocarbons Containing Higher Halogens T. Di Paolo, C. Sandorfy, Can. J. Chem. 1974, 52, Fluorocarbons Anesthetics Break Hydrogen Bonds T. Di Paolo, C. Sandorfy, Nature 1974, 252, 471.

26 Halogenová vazba v roztoku CF 3 -I NMe 3 v xenonu při -100 C (173 K) H exp = -28,7 kj/mol H vyp = -39,3 (g) / -31,9 (l) kj/mol CF 3 -Br NMe 3 v kryptonu při -150 C (123 K) H exp = -18,3 kj/mol H vyp = -27,1 (g) / -18,6 (l) kj/mol CF 3 -Cl NMe 3 v argonu při -177 C (96 K) H exp = -8,9 kj/mol H vyp = -15,6 (g) / -7,0 (l) kj/mol Chemical Physics 2010, 374,

27 MP2/ G(d,p) + LanL2DZ* Halogenová vazba v roztoku Van t Hoff plots C s C 3v CF 3 -I NMe 3 H exp = -28,7 kj/mol v xenonu (ca C) H exp = -25(3) kj/mol v benzenu (ca. 25 C) H exp ( CF 3 -H NMe 3 ) = -14,6 kj/mol H exp ( CF 3 -Br NMe 3 ) = -18,3 kj/mol 4,3 kj/mol Chemical Physics 2010, 374,

28 Halogenová vazba v roztoku H exp CF 3 -I NMe 3 = -28,7 kj/mol +13,2 H exp CF 3 -I OMe 2 = -15,5 kj/mol H exp CF 3 -Br NMe 3 = -18,3 kj/mol +8,1 H exp CF 3 -Br OMe 2 = -10,2 kj/mol CF 3 -Cl NMe 3 H exp = -8,9 kj/mol +2,1 CF 3 -Cl OMe 2 H exp = -6,8 kj/mol komplex 1:2 H exp = -17,8 kj/mol ChemPhysChem 2009, 10 (12),

29

30

31 I (2) CARS = noisy light coherent anti-stokes Raman scattering J. Phys. Chem. A 2009, 113,

32 G E O M E T R I E

33 Vodíková vazba HB versus Halogenová vazba XB D H A D X A! Směrovost halogenové vazby je větší než v případě vodíkové vazby!

34 V Ý Z N A M

35

36 J Ó D Z halogenů má nejvyšší polarizabilitu nejlepší donor XB Nejobvyklejší halogenová vazba mezi biologickými molekulami.

37 Hormony štítné žlázy I O I O HO I OH HO I OH I O NH 2 O NH 2 I I THYROXIN ( T4 ) TRIJODTHYRONIN ( T3 ) Zvyšují metabolický obrat, stimulují energetický metabolismus, zvyšují počet receptorů pro katecholaminy v srdečním svalu, zrychlují reflexní odpověď, mohou urychlovat zpětnou resorbci kostní tkáně, způsobují snížení hladiny cholesterolu v krvi, zřejmě také mají blíže neurčenou úlohu při hibernaci. Působí na všechny tkáně kromě mozku, sleziny a varlat, které pro hormony štítné žlázy nemají receptory. Jsou důležitým diferenciačním faktorem během nitroděložního vývoje a krátce po narození, působí zvláště na vývoj mozku.

38 B R Ó M

39 Human aldose reductase - inhibitor complex Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics 2004, 55 (4), vdw(o) + vdw(br) = 1,52 + 1,85 = 3,37 Å vodík OH skupiny je současně vázán ke karbonylu Thr Å

40 Halogen bonds as orthogonal molecular interactions to hydrogen bonds A. R. Voth, P. Khuu, K. Oishi, P. S. Ho, Nature Chemistry 2009, 1, 74. Accessible surface ( probe 2.2 Å ) Br 2.8 Å ½ vdw Halogenové a vodíkové vazby sdílející stejný kyslík karbonylu jsou na sebe kolmé a energeticky nezávislé. Tento ortogonální vztah je důsledkem rovinného a mimorovinného elektronegativního potenciálu kyslíku, které jsou rozdílně zahrnuty do vodíkové a halogenové vazby.

41 CH L Ó R

42 INHALAČNÍ ANESTATIKA Enfluran (CHF 2 -CFCl-O-CF 2 H) Isofluran (CF 3 -CHCl-O-CF 2 H) Halotan (CF 3 -CHClBr) Byl dlouhodobě nejrozšířenějším prchavým anestetikem, které se v současné době pro své nežádoucí účinky již dále nevyrábí. Byl syntetizován v roce 1951 a od roku 1955 je klinicky používán. Nedráždí dýchací cesty a snižuje jejich sekreci, poměrně příjemně voní a má bronchodilatační účinky. Snižuje srdeční frekvenci a sílu stahu. Způsobuje žilní a mírné tepenné rozšíření průsvitu. Výsledkem je pokles krevního tlaku. Po opakovaném podání byla popsána poškození jater (profesionální poškození samotných anesteziologů).

43 Halogen-water-hydrogen bridge (XWH bridge) Halogen-water-hydrogen bridges in biomolecules. J. Struct. Biol., 2010, 169, Geometric characteristics and energy landscapes of halogenwater-hydrogen bridges at protein-ligand interfaces. Chem. Phys. Lett. 2010, 485, The XWH bridge can be regarded as one hydrogen bond in a watermediated hydrogen bond bridge to be replaced by a halogen bond. Preliminary analysis revealed that the XWH bridges are more thermodynamically stable than other water-involved interactions, and this stability is further enhanced by the cooperation of the halogen bond with hydrogen bond. Structure survey demonstrated that this putative interaction indeed exists in biological environment and can serve as local stabilizer, chain binder, and ligand assistor to stabilize the advanced structures of proteins and nucleic acids, and to mediate their interactions with small ligands.

44

45

46

47 J. Phys. Chem. C, 2012, 116 (6), pp , DOI: /jp211503x

48

49 Fluorine bonding Fluorine bonding how does it work in protein-ligand interactions? Zhou P., Zou J., Tian F., Shang Z.: J. Chem. Inf. Model. 2009, 49, A Medicinal Chemist s Guide to Molecular Interactions Bissantz C., Kuhn B., Stahl M.: J. Med. Chem. 2010, 53,

50 Fluorine bonding PDB databáze 655 komplexů proteinu s fluorovaným substrátem 2476 kovalentních C-F vazeb ~70% alkyl-fluoridů ~30% aryl-fluoridů 2966 kontaktů kratších než suma r vdw Zhou, P.; Zou, J.; Tian, F.; Shang, Z. J. Chem. Inf. Model. 2009, 49,