Registr profesionálních expozic karcinogenům REGEX

Transkript

1 Systém monitorování zdravotního stavu obyvatelstva ve vztahu k životnímu prostředí Subsystém 7 Registr profesionálních expozic karcinogenům REGEX Odborná zpráva za rok 2006 Státní zdravotní ústav, Praha Září

2 O b s a h: Stav databáze REGEX ke konci r Porovnání incidence zhoubných novotvarů u profesionálně exponované populace s incidencí zhoubných novotvarů v normální české populaci. 5 Identifikace rizikových faktorů výskytu zhoubných novotvarů na základě porovnání subjektů uvnitř kohorty profesionálně exponované karcinogenům. 11 Souhrn 18 Řešitelské rasoviště: Ředitel ústavu: Ředitelka Ústředí monitoringu: Garant subsystému: Státní zdravotní ústav Praha, Centrum pracovního lékařství MUDr. Jaroslav Volf, Ph.D. MUDr. Růžena Kubínová MUDr. Jaroslav Baumruk Zpracoval: MUDr. Zdeněk Šmerhovský, Ph.D. MUDr. Karel Landa, CSc. MUDr. Jarmila Vavřinová Mgr. Adéla Pokorná 2

3 Stav databáze REGEX ke konci r Do bylo v databázi REGEX evidováno celkem osob profesionálně exponovaných karcinogenním látkám. Příspěvky jednotlivých krajů se početně liší vzhledem k rozdílnému zastoupení jednotlivých odvětví průmyslu a služeb v rámci republiky, a také v souvislosti s postupným zařazováním jednotlivých krajů do systému. Nejvíce osob bylo ke konci roku 2004 evidováno v Ostravě (1 221 osob), dále v Ústí nad Labem (815 osob), v Českých Budějovicích (657 osob), ve Zlíně (486 osob), v Praze (427 osob), v Plzni (393 osob), v Jihlavě (363 osob) a v Pardubicích (262 osob), dále v Karlových Varech (191 osob), v Hradci Králové (187 osob), v Kolíně (203 osob), v Olomouci (199 osob) a v Liberci (100 osob). Z celkového počtu osob bylo 4 látkám exponováno 76 osob, přičemž nejvýznamnější kombinace látek v této skupině byly epichlorhydrin s tetrachlorethylenem, tetrachlormethanem a hexachlorbenzenem (61 osob) a aflatoxiny s ochratoxinem A, dichlormethanem a chloroformen (8 osob). Třem látkám bylo exponováno 137 osob. Nejvýznamnější kombinace 3 látek byly: epichlorhydrin se styrénem a formaldehydem (102 osob) a tetrachlormetan s tetrachlorethylenem a hexachlorbenzenem (22 osob). Dvěma látkám nebo procesům bylo exponováno celkem 498 osob. Jedná se zejména o kombinaci cytostatik s ionizujícím zářením (168 osob), epichlorhydrinu se styrénem (99 osob), benzo-a-pyrenu s benzenem (56 osob), formaldehydu s ionizujícím zářením (48 osob), formaldehydu s etylénoxidem (28 osob). Celkový počet osob exponovaných jednomu karcinogennímu faktoru činí Počty osob exponovaných jednomu faktoru jsou přehledně uvedeny v následující tabulce č. 1, seřazeny jsou sestupně podle počtu exponovaných osob. Tab. č. 1: Počet exponovaných osob podle karcinogenního agens. Látka, karcinogenní faktor počet osob Látka, karcinogenní faktor počet osob Cytostatika 1640 Beta-naftylamin 154 Benzen 781 Benzo-a-pyren 130 Slévárny železa a oceli 532 Dřevěný prach (tvrdých dřev) 129 Formaldehyd 301 Styrén 87 Koksárenství 291 Sloučeniny chrómu 86 Zplyňování uhlí 214 Vinylchlorid 67 Epichlorhydrin 194 Etylénoxid (Oxiran) 64 Kadmium a sloučeniny Cd 188 Azbest 59 Ionizující záření 178 U všech osob je uveden začátek aktuální expozice a eviduje se délka expozice (v měsících) v jednotlivých letech sledování. U 387 osob byla zjištěna a zaevidována expozice karcinogenním látkám i v dřívějším zaměstnání před registrací v systému REGEX. V systému jsou zahrnuty i další důležité informace týkající se profesionální expozice karcinogenním látkám. Z expozičních cest je nejčastější expozice inhalační (4 152), dále 3

4 kombinace inhalační a dermální (3 774). Dále je evidováno, zda se jedná o expozici trvalou nebo o expozici v cyklech, případně expozici nepravidelnou nebo pouze po určitou část roku. Evidována je i případná souběžná expozice jiným, např. kokancerogenním látkám či faktorům. Evidovány jsou i údaje o provedených zdravotních prohlídkách včetně doplňujících informací o datu příští prohlídky. Celkem je v systému zaznamenáno údajů o zdravotních prohlídkách, týkajících se osob. Z anamnestických údajů jsou evidovány pouze informace týkající se kouření. U osob údaje o kouření chybí. V systému je zaevidováno kuřáků, 288 exkuřáků a nekuřáků. Součástí databáze jsou i údaje o biomarkerech expozice (1 275 údajů), o provedených cytogenetických vyšetřeních (4 183 údajů) a o výsledcích měření koncentrace sledovaných látek v ovzduší na pracovišti ( údajů). V průběhu sledování ukončilo expozici 608 osob. 4

5 Porovnání incidence zhoubných novotvarů v profesionálně exponované populaci s incidencí zhoubných novotvarů v normální české populaci za období Metodika Studovaná populace Studie porovnávající incidenci zhoubných novotvarů u profesionálně exponované populace je založena na subjektech sledovaných v rámci projektu REGEX v letech Po kontrole správnosti dat a odstranění zjevných chyb byla připravena databáze zahrnující celkem osob, z toho (54%) mužů a (46%) žen (K bylo v rámci REGEXU evidováno celkem osob, viz Stav databáze REGEX ke konci r Navíc jsou v této části studie zahrnuty i subjekty z 1. čtvrtletí následujícího roku). Databáze těchto subjektů, zahrnující informace o počátku profesionální expozice, karcinogenních agens, kuřáckých návycích, průmyslových odvětvích a hlásicích obdobích byla postoupena Ústavu pro zdravotnické informace a statistiku České republiky. ÚZIS doplnil ke každému subjektu informaci o eventuálním výskytu zhoubných novotvarů, datu diagnózy zhoubného novotvaru, kódu příslušné diagnózy a datu úmrtí a příčině úmrtí pokud sledované subjekty již zemřely. Příslušná data o incidenci zhoubných novotvarů a úmrtnosti na zhoubné novotvary pocházejí z Národního onkologického registru (NOR), data o úmrtnosti na ostatní diagnózy z Českého statistického úřadu ČSÚ). Zhoubné novotvary byly diagnostikovány v celkem 197 případech, z nichž 35 skončilo smrtí. Pro další zpracování dat, resp. zařazení subjektů do studie je rozhodující okamžik, kdy jednotlivé osoby vstoupily poprvé do expozice. Pokud např. osoba poprvé registrovaná v r zahájila práci, při které byla exponována karcinogenům, před rokem 1998, pak taková osoba přispívala do studie v celém sledovaném období počínaje rokem 1998 a konče rokem Okamžik, kdy byly jednotlivé osoby do REGEXu zavedeny není pro způsob, jakým byla data analyzována rozhodující. Sledování osudů jednotlivých subjektů bylo ukončeno buď v okamžiku výskytu studované události v období nebo okamžiku jejich smrti na jakoukoliv příčinu. Studovanými událostmi byl buď výskyt incidentního případu zhoubného novotvaru nebo úmrtí na zhoubný novotvar. Vzhledem k rozsahu publikovaných údajů o incidenci zhoubných novotvarů v české populaci a úmrtnosti na zhoubné novotvary končí studie právě rokem 2004, kdy tyto statistiky končí. Celkem tak mohla být sledována incidence a úmrtnost na zhoubné novotvary u subjektů exponovaných karcinogenům ještě před r. 1998, subjektů exponovaných před r. 1999, subjektů exponovaných před r. 2000, subjektů exponovaných před r. 2001, 4524 subjektů exponovaných před r. 2002, subjektů exponovaných před r a subjektů exponovaných před r Celkový osobočas, kterým sledované subjekty přispěly k délce sledování je tedy osoboroků pokud šlo o výskyt zhoubných novotvarů a osoboroků, pokud šlo o úmrtnost na zhoubné novotvary. V této skupině osob se v letech vyskytlo celkem 102 zhoubných novotvarů, na které ve sledovaném období zemřelo 30 osob. (95 případů výskytu zhoubného novotvaru nebylo do souboru 5

6 zařazeno buď z toho důvodu, že se vyskytly mimo sledované období nebo z důvodu vzájemného konfliktu dat.) Vzhledem k tomu, že struktura tohoto souboru do značné míry kopíruje strukturu popsanou v předcházející části, podrobnější deskriptivní údaje již dále neuvádíme. Statistická analýza Předmětem analýzy bylo porovnání morbidity a mortality na zhoubné novotvary celé studované kohorty, jednotlivých profesních skupin a skupin definovaných na základě expozice jednotlivým karcinogenním agens s morbiditou a mortalitou na zhoubné novotvary v celé české populaci, která je v tomto případě považována za nejvhodnější standard. Pomocí incidencí studovaných událostí (výskyt případu zhoubného novotvaru nebo úmrtí na zhoubný novotvar) specifických pro jednotlivé věkové skupiny, pohlaví a kalendářní roky byly vyčísleny očekávané incidence studovaných jevů v kohortě, resp. v jejích podskupinách. Pomocí standardizovaného indexu morbidity či mortality (SMR) pak byl porovnáván výskyt skutečně pozorovaných studovaných událostí s jejich četností očekávanou na základě incidencí v celé české populaci. Pomocí metody nepřímé standardizace tak byl kontrolován efekt rozdílné distribuce věku, pohlaví a kalendářního období, kdy ke studované události došlo, na výskyt porovnávaných jevů ve studované a standardní skupině. Pro každou hodnotu SMR byl zkonstruován 95% interval statistické spolehlivosti a vypočtena hladina statistické významnosti. Výpočty jsou provedeny ve dvou variantách. První varianta je založena na celkovém výskytu zhoubných novotvarů včetně případů carcinoma in situ, druhá varianta je zpracovaná pro stejné spektrum diagnóz s výjimkou diagnózy jiný zhoubný novotvar kůže (MKN-10 kód C44). Vzhledem k obvyklé přítomnosti dilučního bias a fenoménu zdravého dělníka v tomto typu pracovnělékařských studií se však za výsledek indikující asociaci mezi expozicí a vyšší incidencí zhoubných novotvarů považují taková pozorování, kde SMR > 1. Výsledky Ve snaze udržet přehlednost zprávy a přijatelnost jejího rozsahu uvádíme pouze nálezy za celé sledované období. Incidence zhoubných novotvarů pozorovaná v období let je nižší, než by byla očekávaná incidence na základě zkušenosti celé české populace. SMR celkem = 0,81, 95% CI = (0,66; 0,98), resp. SMR bez C44 = 0,94, 95% CI = (0,77; 1,14), pokud do výpočtu nezahrneme diagnózu C44. Pokud se hodnotila úmrtnost na zhoubné novotvary, pak byl pozorován SMR celkem = 0,62, 95% CI = (0,43;0,87). Vzhledem výsledku celkové úmrtnosti, který je založen na relativně malém počtu 30 případů se v analýze úmrtnosti dále nepokračovalo a pozornost se soustředila výhradně na incidenci zhoubných novotvarů. Pokud byly předmětem porovnání jednotlivé profesní skupiny definované podle průmyslových odvětví či typu činností, pak standardizovaný index nemocnosti na zhoubné novotvary SMR byl větší než 1 v následujících případech: Dřevovýroba SMR celkem = 1,07, 95% CI = (0,10; 5,01), p = 0,79, SMR bez C44 = 1,25, 95% CI = (0,11; 5,83), p = 0,67, (433 osoboroků, 1 případ). Laboratorní personál SMR celkem = 1,56, 95% CI = (0,31; 5,01), p = 0,46, SMR bez C44 = 1,92, 95% CI = (0,38; 6,16), p = 0,32, (716 osoboroků, 4 případy). Stavebnictví SMR celkem = 0,44, 95% CI = (0,09; 1,42), p = 0,213, 6

7 SMR bez C44 = 0,52, 95% CI = (0,10; 1,68), p = 0,351, (213 osoboroků, 2 případy). Strojírenství SMR celkem = 1,09, 95% CI = (0,54; 1,98), p = 0,46, SMR bez C44 = 1,28, 95% CI = (0,63; 2,34), p = 0,49, (1964 osoboroků, 9 případů). Zdravotnictví SMR celkem = 0,96, 95% CI = (0,71; 1,28), p = 0,81, SMR bez C44 = 1,07, 95% CI = (0,78; 1,43), p = 0,64, ( osoboroků, 44 případů). V ostatních případech byla hodnota SMR menší než 1: Hutnictví železa a oceli SMR celkem = 0,77, 95% CI = (0,49; 1,15), SMR bez C44 = 0,93, 95% CI = (0,59; 1,39), p = 0,793, (2 951 osoboroků, 15 případů). Chemický průmysl SMR celkem = 0,66, 95% CI = (0,43; 0,97), p = 0,034, SMR bez C44 = 0,78, 95% CI = (0,51; 1,56), p = 0,836, (8 861 osoboroků, 23 případů). Koksárenství SMR celkem = 0,30, 95% CI = (0,06; 0,75), p = 0,038 SMR bez C44 = 0,35, 95% CI = (0,07; 1,13), p = 0,087 (1 973 osoboroků, 2 případy). Zplyňování uhlí SMR celkem = 0,44, 95% CI = (0,09; 1,42), p = 0,213, SMR bez C44 = 0,52, 95% CI = (0,10; 1,68), p = 0,351, (1 108 osoboroků, 2 případy). Při porovnání standardizované nemocnosti na zhoubné novotvary ve skupinách definovaných podle jednotlivých karcinogenních agens (rozdělení podle agens 1 v databázi REGEX) s celou českou populací byl SMR větší než jedna pozorován v případě: Azbest SMR celkem = 1,57, 95% CI = (0,51; 3,66), p = 0,37, SMR bez C44 = 1,87, 95% CI = (0,63; 4,44), p = 0,22, (308 osoboroků, 4 případy). Beta-naftylamin SMR celkem = 1,25, 95% CI = (0,59; 2,37), p = 0,49, SMR bez C44 = 1,50, 95% CI = (0,71; 2,84), p = 0,25, (1 211 osoboroků, 8 případů). Cytostatika SMR celkem = 1,08, 95% CI = (0,78; 1,47), p = 0,60, SMR bez C44 = 1,20, 95% CI = (0,85; 1,64), p = 0,28, (8 440 osoboroků, 38 případů). Dřevěný prach SMR celkem = 1,07, 95% CI = (0,10; 5,01), p = 0,79, (tvrdých dřev) SMR bez C44 = 1,25, 95% CI = (0,11; 5,83), p = 0,67, (433 osoboroků, 1 případ). Ionizující záření SMR celkem = 1,11, 95% CI = (0,37; 2,64), p = 0,77, SMR bez C44 = 1,32, 95% CI = (0,44; 3,13), p = 0,53, (972 osoboroků, 4 případy). Nikl a jeho sloučeniny SMR celkem = 1,71, 95% CI = (0,15; 7,90), p = 0,48, SMR bez C44 = 1,98, 95% CI = (0,18; 9,14), p = 0,40, (139 osoboroků, 1 případ). 7

8 Tetrachlormetan SMR celkem = 3,93, 95% CI = (0,36; 18,65), p = 0,17, SMR bez C44 = 4,66, 95% CI = (0,43; 22,20), p = 0,14, (75 osoboroků, 1 případ). Zpracování ropy SMR celkem = 1,25, 95% CI = (0,11; 5,83), p = 0,67, SMR bez C44 = 1,47, 95% CI = (0,13; 6,86), p = 0,56, (185 osoboroků, 1 případ). V ostatních expozičních skupinách byl standardizovaný index morbidity menší než 1: Benzen SMR celkem = 0,79, 95% CI = (0,44; 1,32), p = 0,40, SMR bez C44 = 0,94, 95% CI = (0,53; 0,56), p = 0,85, ( 4718 osoboroků, 13 případů). Benzo(a)pyren SMR celkem = 0,50, 95% CI = (0,05; 2,32), p = 0,52, SMR bez C44 = 0,59, 95% CI = (0,05; 2,76), p = 0,67, ( 786 osoboroků, 1 případ). Epichlorhydrin SMR celkem = 0,36, 95% CI = (0,07; 1,15), p = 0,09, SMR bez C44 = 0,43, 95% CI = (0,09; 1,37), p = 0,19, (1 296 osoboroků, 2 případy). Etylenoxid SMR celkem = 0,82, 95% CI = (0,07; 3,82), p = 0,98, SMR bez C44 = 0,95, 95% CI = (0,09; 4,44), p = 0,89, (354 osoboroků, 1 případ). Formaldehyd SMR celkem = 0,56, 95% CI = (0,19; 1,34), p = 0,23, SMR bez C44 = 0,66, 95% CI = (0,22; 1,57), p = 0,41, (1837 osoboroků, 4 případy). Gumárenství SMR celkem = 0, 95% CI = (0; 9,48), p = 0,95, SMR bez C44 = 0, 95% CI = (0; 11,20), p = 0,97, (91 osoboroků, 0 případů). Chrom IV a jeho sloučeniny SMR celkem = 0, 95% CI = (0; 3,20), p = 0,42, SMR bez C44 = 0, 95% CI = (0; 3,79), p = 0,51, (261 osoboroků, 0 případů). Kadmium SMR celkem = 0,82, 95% CI = (0,23; 2,18), p = 0,79, SMR bez C44 = 0,95, 95% CI = (0,26; 2,55), p = 0,98, (1 028 osoboroků, 3 případy). Koksárenství SMR celkem = 0,30, 95% CI = (0,06; 0,95), p = 0,04, SMR bez C44 = 0,35, 95% CI = (0,07; 1,13), p = 0,09, (1 967 osoboroků, 2 případy). PAU saze, dehet apod. SMR celkem = 0, 95% CI = (0; 9,48), p = 0,96, SMR bez C44 = 0, 95% CI = (0; 11,20), p = 0,97, (69 osoboroků, 0 případů). PCB SMR celkem = 0, 95% CI = (0; 35,20), p = 0,58, SMR bez C44 = 0, 95% CI = (0; 41,01), p = 0,55, (37 osoboroků, 0 případů). Slévárny železa a oceli SMR celkem = 0,71, 95% CI = (0,41; 1,16), p = 0,19, SMR bez C44 = 0,86, 95% CI = (0,49; 1,40), p = 0,59, (2 948 osoboroků, 14 případů). Styrén SMR celkem = 0, 95% CI = (0; 1,91), p = 0,21, SMR bez C44 = 0, 95% CI = (0; 2,24), p = 0,27, 8

9 (450 osoboroků, 0 případů). Tetrachloretylen SMR celkem = 0, SMR bez C44 = 0, (11 osoboroků, 0 případů). Trichloretylen SMR celkem = 0, 95% CI = (0; 6,84), p = 0,80, SMR bez C44 = 0, 95% CI = (0; 7,95), p = 0,87, (192 osoboroků, 0 případů). Vinylchlorid SMR celkem = 0,30, 95% CI = (0,03; 1,40), p = 0,166, SMR bez C44 = 0,36, 95% CI = (0,03; 1,68), p = 0,27, (446 osoboroků, 1 případ). Zplyňování uhlí SMR celkem = 0,39, 95% CI = (0,08; 1,26), p = 0,14, SMR bez C44 = 0,47, 95% CI = (0,09; 1,49), p = 0,25, (1 220 osoboroků, 2 případy). Jednou z ambicí projektu REGEX je také hodnotit interaktivní účinky jednotlivých karcinogenů. Vzhledem k malému počtu případů sice podobné hypotézy ještě statisticky testovat nelze, ale určitou informaci o zdravotních dopadech může poskytnout i analýza, kdy se hodnotí rozdíly v incidenci zhoubných novotvarů ve skupinách definovaných na základě počtu látek, kterým jsou exponovány jednotlivé subjekty v průběhu profesionální expozice současně. (Samotné složení směsi karcinogenních agens se nebralo v úvahu). Výsledky této části analýzy jsou následující: Standardizovaný index morbidity SMR < 1 byl pozorován v případě expozici jednou nebo dvěma karcinogenním agens. V případě současné expozice třem nebo čtyřem agens byla pozorována pozitivní asociace s výskytem zhoubných novotvarů. Expozice jednomu agens SMR celkem = 0,84, 95% CI = (0,68; 1,03), p = 0,09, SMR bez C44 = 0,97, 95% CI = (0,79; 1,19), p = 0,80, ( osoboroků, 91 případ). Expozice dvěma agens SMR celkem = 0,49, 95% CI = (0,22; 0,96), p = 0,04, SMR bez C44 = 0,58, 95% CI = (0,26; 1,13), p = 0,12, (3 751 osoboroků, 7 případů). Expozice třem agens SMR celkem = 1,65, 95% CI = (0,33; 5,30), p = 0,42, SMR bez C44 = 1,96, 95% CI = (0,39; 6,26), p = 0,31, (258 osoboroků, 2 případy). Expozice čtyřem agens SMR celkem = 0,89, 95% CI = (0,18; 2,84), p = 0,96, SMR bez C44 = 1,06, 95% CI = (0,21; 3,42), p = 0,83, (492 osoboroků, 2 případy). Diskuze Způsob, kterým byla vedena analýza byl zvolen tak, aby byl maximálně konzervativní, tj. byl veden snahou vyvarovat se úskalí nadhodnocení síly možných asociací mezi profesionální expozicí karcinogenům a výskytem zhoubných novotvarů. V důsledku této analytické strategie, selekčních kritérií a řadě logických chyb v datech se tak do konečného epidemiologického skrutinia nekvalifikoval značný počet identifikovaných zhoubných novotvarů a některá úmrtí na novotvary. To je také jednou z příčin, proč jsou dosavadní 9

10 výsledky ze statistického hlediska málo stabilní. Až na výjimky je výpočet SMR pro jednotlivé skupiny založen na výskytech hodnocených událostí vyčíslených v jednotkách, výjimečně v několika desítkách. Proto byl učiněn pokus vytvořit, z hlediska interpretace stále ještě smysluplné, skupiny definované podle průmyslových odvětví. Ani tato agregace dat však není dostatečná k tomu, aby poskytla statisticky stabilní počty případů. Nestabilitu výsledků pak přesvědčivě dokazuje skutečnost, že stačí zařazení či vyloučení diagnózy C44 do analýzy a výsledek nabývá či ztrácí na statistické významnosti. Vzhledem k tomu, že typickým a obtížně řešitelným problémem tohoto druhu pracovnělékařských studií je fenomén zdravého dělníka (healthy worker effect) a diluční bias, někteří epidemiologové doporučují věnovat pozornost všem výsledkům, kdy je možné ostatní druhy bias vyloučit a kdy se velikost SMR pohybuje blízko hodnoty 1 nebo je větší. Domníváme se, že tento pohled na věc je relevantní, ale pouze tam, kde jsou výsledky založeny alespoň na desítkách pozorovaných případů. V skupinách, kdy je výskyt zhoubných novotvarů založen jen na jednotkových číslech se může velmi snadno stát, že konkrétní diagnózy nemají kauzální vztah k dané expozici. Např. ve skupině dřevovýroba se vyskytl jeden zhoubný novotvar, konkrétně karcinom prostaty, který s velkou pravděpodobností nemá kauzální vztah k expozici prachu z tvrdých dřev. Pozorované SMR je v této skupině větší než 1, ale vyřazením tohoto jediného případu se výsledek změní na nulu. Z těchto důvodů považujeme za významné především zjištění, že práce ve zdravotnictví a nebo expozice cytostatikům je spojena s vyšším rizikem výskytu zhoubných novotvarů. Ve skupině zdravotníků byl pozorován SMR celkem = 0,96 a SMR bez C44 = 1,07, ve skupině osob exponovaných cytostatikům pak SMR celkem =1,08 a SMR bez C44 = 1,20. Navíc jsou tato pozorování vzájemně velmi konzistentní. 10

11 Porovnání incidence zhoubných novotvarů v jednotlivých profesionálně exponovaných skupinách sledovaných v rámci projektu REGEX Úvod Předcházející analýza je založená na porovnání morbidity a mortality na zhoubné novotvary mezi kohortou profesionálně exponovanou karcinogenům a externí kontrolní skupinou představovanou celou českou (standardní) populací. Slabinou tohoto typu analýzy je náročnost na počet pozorovaných případů, resp. omezený statistický výkon studie. Logickou alternativou k předcházejícímu typu analýzy je analýza využívající interní kontrolní skupinu, skládající se obvykle z neexponovaných subjektů. Výhodou interní srovnávací skupiny je obvykle detailní znalost subjektů, která dovoluje kontrolovat větší spektrum confounderů a aplikaci efektivnějších statistických analytických nástrojů. V rámci systému REGEX se ale sledují pouze exponované subjekty, takže neexponovaná interní skupina chybí. Přesto se však o analýzu opřenou o interní porovnávací skupinu pokusit můžeme. Předpokládáme přitom, že jednotlivé skupiny, definované např. podle expozice jednotlivým karcinogenním agens se od sebe dostatečně liší, pokud jde o velikost rizika vzniku zhoubného novotvaru. Tato úvaha se opírá o prostý fakt, že karcinogenní potence jednotlivých látek se významně liší. Navíc, je typickým problémem tohoto typu studií i tzv. diluční bias, kdy se do kohorty dostávají kromě skutečně exponovaných i subjekty exponované pouze minimálně či jen teoreticky, které nejsou reálně ve vyšším riziku vzniku zhoubného novotvaru než členové neexponované normální populace. Tento předpoklad tedy dovoluje porovnávat vzájemně velikost rizika výskytu zhoubných novotvarů mezi jednotlivými skupinami, tvořícími kohortu sledovanou v rámci systému REGEX. Reálnost tohoto pozorování potvrzují i dosavadní výsledky diskutované v předchozí části textu. Metodika Studovaná populace Studie porovnávající incidenci zhoubných novotvarů mezi jednotlivými profesionálně exponovanými skupinami je založena na všech subjektech registrovaných v rámci projektu REGEX od jeho počátku až do 1. čtvrtletí r Podmínkou pro zařazení do studie bylo, že k výskytu zhoubného novotvaru došlo před rokem či maximálně v tom roce, kdy došlo k první profesionální expozici danému karcinogennímu agens. Celkem bylo do studie zařazeno osob, z toho (54%) mužů a (46%) žen. Průměrný věk kohorty byl 45,7 roku (S.D.= 11,3 roku). Rozsah sbíraných informací a způsob ověření diagnózy a status vitalis jsou popsány v předcházejícím textu. Statistická analýza K vlastnímu rozboru dat byla použita Kaplan-Meierova analýza přežití a Coxova regrese. Statistické rozdíly mezi plochami pod Kaplan-Meierovými křivkami přežití byly hodnoceny pomocí Log Rank testu. Pro statistické modelování pomocí Coxovy regrese byla použita 11

12 dopředná metoda nastavená na p = 0,15 pro vstup proměnné do modelu a p = 0,15 pro vyloučení proměnné z modelu. Výsledky Kaplan-Meierova analýza potvrdila původní předpoklad, že existují signifikantní rozdíly mezi jednotlivými profesionálně exponovanými skupinami. Jednotlivé podskupiny kohorty lze na základě tohoto typu analýzy rozdělit do tří skupin: První skupinu reprezentují takové, kde je expozice statisticky signifikantně asociovaná s rizikem výskytu zhoubného novotvaru (pozitivní asociace). To bylo pozorováno v případě již dříve diskutovaných zdravotníků, resp. v případě expozice cytostatikům. Druhou skupinu, reprezentující naprostou většinu, tvoří proměnné, kde rozdíly mezi průběhem křivek nejsou tak veliké, aby se projevily jako statisticky signifikantní. Příkladem je epichlorhydrin. Poslední skupinu pak tvoří podskupiny kohorty, kde existuje ze statistického hlediska negativní asociace mezi expozicí a incidencí zhoubných novotvarů. Např. hutnictví železa a oceli nebo koksárenství.viz obrázky č Obr. č. 1: Křivka přežití: Zdravotníci vs. ostatní 1,0 0,9 Zdravotnictví: Ano Ne Ano-censored Ne-censored Kumulatiní přežívání 0,8 0,7 0,6 0,5 Log Rank p = 0,0000 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 Délka přežití (roky) Obr. č. 2: 12

13 Křivka přežití: Expozice cytostatikům vs. ostatní. 1,0 0,9 Expozice cytostatikům: Ano Ne Ano-censored Ne-censored Kumulativní přežití 0,8 0,7 0,6 0,5 Log Rank p=0,0000 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 Délka přežití (roky) Obr. č. 3: Křivky přežití: Epichlorhydrin vs. ostatní. Kumulativní přežívání 1,0 0,9 0,8 0,7 Expozice epichlorhydrinu: Ano Ne Ano-censored Ne-censored 0,6 0,5 Log Rank p = 0,6411 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 Délka přežití (roky) Obr. č. 4: 13

14 Křivka přežití: Hutnictví železa a oceli vs. ostatní. 1,0 0,9 Hutnictví: Ano Ne Ano-censored Ne-censored Kumulativní přežívání 0,8 0,7 0,6 0,5 Log Rank p = 0,0146 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 Délka přežití (roky) Obr. č. 5: Křivky přežití: Koksárenství vs. ostatní. 1,0 0,9 Koksárenství: Ano Ne Ano-censored Ne-censored Kumulativní přežívání 0,8 0,7 0,6 0,5 Log Rank p = 0,0316 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 60,00 Délka přežití (roky) Kaplan-Meierova analýza je analytický nástroj, který má omezené možnosti, pokud jde o analýzu simultánních účinků více proměnných. Sofistikovanější metodou, která se používá pro analýzu kohortových dat a která dovoluje hodnotit vzájemné vztahy více proměnných je 14

15 Coxova regresní analýza. Pomocí Coxovy regrese bylo možné modelovat nejen jaký vliv má na délku přežití studovaných subjektů typ expozice, ale i současný efekt obligatorních confounderů, za které se považují věk, pohlaví, kuřáctví a období, kdy došlo poprvé k expozici profesionálním karcinogenům. K sestavení vícerozměrových modelů byly použity dvě sady proměnných, charakterizující typ expozice. První sada proměnných byla definovaná na základě průmyslového odvětví resp. činnosti studovaných subjektů, druhá sada pak na základě expozice konkrétnímu karcinogennímu agens (analogicky k předcházející studii). Výsledky modelování jsou uvedeny v tabulkách č. 2 a 3. Oba výsledné explanatorní modely přispívají signifikantně k vysvětlení variability ve výskytu zhoubných novotvarů ve studované kohortě (hladina statistické významnosti pro oba celé modely je < 0,000). Z modelu sumarizovaném v tab č. 2 vyplývá, že riziko výskytu zhoubného novotvaru pro muže je asi poloviční ve srovnání se ženami, riziko výskytu zhoubného novotvaru stoupá s počtem agens, kterým je subjekt exponován (je asi 2,6 větší u osob exponovaných 3 a 4 karcinogenům současně než u osob exponovaných jednomu karcinogennímu agens), vstup do expozice v 90tých letech 20. stol je pozitivně asociován s výskytem zhoubného novotvaru (osoby které zahajují profesionální expozici v období mají o 78% vyšší riziko výskytu zhoubného novotvaru než osoby, které vstupovaly do expozice před nebo po tomto období), riziko výskytu zhoubného novotvaru klesá se zvyšujícím se věkem (v průměru o 4% s každým jedním rokem, o který subjekt zestárne), a práce, kdy dochází k expozici karcinogenům ve zdravotnictví, je spojena s asi 43% vzestupem rizika výskytu zhoubného novotvaru ve srovnání se všemi ostatními profesními skupinami (výsledek na hranici statistické signifikace, p = 0,07). Tab. č. 2: Coxova regrese pro skupiny definované na základě prům. odvětví/činností Proměnné Hazard 95% CI ratio* Dolní okraj Horní okraj Pohlaví (mužské = 1) 0,52 0,36 0,75 0,001 Počet karcinogenních agens 0,026 Expozice 2 agens 0,61 0,35 1,08 0,090 Expozice 3 agens 2,67 0,65 10,89 0,171 Expozice 4 agens 2,62 1,06 6,47 0,037 Počátek expozice ,78 1,14 2,77 0,011 Věk (roky) 0,96 0,94 0,98 0,000 Zdravotnictví 1,43 0,97 2,12 0,073 * Odhad velikosti relativního rizika Z modelu sumarizovaném v tab č. 3 vyplývá, že riziko výskytu zhoubného novotvaru pro muže je asi poloviční ve srovnání se ženami, kouření asi o jednu třetinu zvyšuje riziko výskytu zhoubného novotvaru, riziko výskytu zhoubného novotvaru stoupá s počtem agens, kterým je subjekt exponován (je asi 2,7 větší u osob exponovaných 3 a 4 karcinogenům současně než u osob exponovaných jednomu karcinogennímu agens), Sig. 15

16 vstup do expozice v 90tých letech 20. stol je pozitivně asociován s výskytem zhoubného novotvaru (osoby které zahajují profesionální expozici v období mají o 75% vyšší riziko výskytu zhoubného novotvaru než osoby, které vstupovaly do expozice před nebo po tomto období), riziko výskytu zhoubného novotvaru klesá se zvyšujícím se věkem (v průměru o 4% s každým jedním rokem, o který subjekt zestárne), profesionální expozice azbestu je spojena s asi 2,4násobným vzestupem rizika výskytu zhoubného novotvaru ve srovnání se všemi ostatními profesními skupinami, a profesionální expozice cytostatikům je spojena s téměř dvojnásobným vzestupem rizika výskytu zhoubného novotvaru (HR = 1,9). Tab. č. 3: Coxova regrese pro skupiny definované podle karcinogenních agens. Proměnné Hazard 95% CI ratio* Dolní okraj Horní okraj Pohlaví (mužské = 1) 0,56 0,39 0,81 0,002 Aktivní kuřáctví 1,33 0,96 1,83 0,088 Počet karcinogenních agens 0,025 Expozice 2 agens 0,63 0,36 1,12 0,114 Expozice 3 agens 2,71 0,66 11,11 0,165 Expozice 4 agens 2,68 1,09 6,60 0,032 Počátek expozice ,75 1,12 2,72 0,013 Věk (roky) 0,96 0,94 0,98 0,000 Profesionální expozice azbestu 2,43 1,10 5,38 0,028 Profesionální expozice cytostatikům 1,90 1,28 2,82 0,001 * Odhad velikosti relativního rizika Sig. Diskuze Porovnání incidence zhoubných novotvarů v jednotlivých profesionálně exponovaných skupinách sledovaných v rámci projektu REGEX vychází z představy, že jednotlivé profesní skupiny nemají stejné riziko výskytu zhoubného novotvaru, a že porovnáváním jednotlivých podskupin může vést k odhalení rizikových faktorů pro vyšší výskyt zhoubných novotvarů. Tato idea je klíčová i pro správné porozumění výsledkům celé analýzy, především pro interpretaci výsledků Kaplan-Meierovy analýzy přežití prezentované na obrázcích č. 4 a 5. V těchto dvou případech nemůže být argumentace vedena tím směrem, že jde o statisticky signifikantní důkaz protektivního efektu profesionální expozice karcinogenům na incidenci zhoubných novotvarů. Pomineme-li problém confounding, pak zbývají minimálně dvě alternativní vysvětlení pro tento nález. Prvním vysvětlením je, že jak v případě hutnictví, tak v případě koksárenství jde o profesní skupiny, které mají nižší riziko výskytu zhoubného novotvaru než zbytek kohorty. Je-li však tento zbytek kohorty ve vyšším riziku než ostatní profesionálně neexponovaná populace, pak i tyto dvě skupiny, pracující v hutnictví a koksárenství, mohou být ve vyšším riziku zhoubného novotvaru než ostatní neexponovaná populace, i když vzhledem k interní kontrolní skupině, jsou na tom s rizikem výskytu novotvarů o něco lépe. Druhým pravděpodobným vysvětlením je fenomén zdravého dělníka 16

17 (healthy worker effect), který vede právě v průmyslových odvětvích jako je hutnictví k selektivním ztrátám případů ještě v době před zahájením studie. V důsledku tohoto selekčního tlaku pak studie popisuje zdravotní stav nereprezentativní populace. Vysoké riziko a krátké doby latence pak mohou paradoxně vést k negativní asociaci mezi expozicí a incidencí novotvarů v populaci, která na pracovišti zůstává. Tímto způsobem je pak možné vysvětlit i jinak biologicky naprosto nevěrohodnou, nekonzistentní a nekoherentní negativní asociaci mezi věkem a výskytem zhoubných novotvarů. (Méně susceptibilní pracovníci mají větší šanci na pracovišti zestárnout na rozdíl od více suceptibilních, kteří odcházejí). Ostatní výsledky této analýzy jsou plausibilní, konzistentní a koherentní, tedy v souladu s očekáváním. Opakovaným překvapivým nálezem je však vyšší riziko výskytu zhoubných novotvarů u zdravotníků, které je s největší pravděpodobností podmíněno expozicí cytostatikům. Toto zjištění si zasluhuje bližší pozornost, zvláště pak když bereme v úvahu skutečnost, že se jedná o exces karcinogenního rizika pozorovatelný v rámci populace profesionálně exponované celé řadě dalších karcinogenních agens. 17

18 Souhrn V období do roku 2004 se stále ještě nepodařilo dosáhnout úplného pokrytí území ČR. Jedním z důsledků je, že z tohoto důvodu je možné sestavovat vývojové trendy expozice karcinogenům apod. na regionální úrovni, nikoliv však na celostátní. Validita regionálních a také celostátních dat je přitom podmíněna také kvalitou hlášení z jednotlivých regionů, která se zatím liší. Přes přetrvávající problémy se však dařil sběr nových dat a ke konci r tak bylo evidováno celkem osob profesionálně exponovaných karcinogenům. Celková incidence a úmrtnost na zhoubné novotvary v kohortě osob sledovaných v rámci systému REGEX a porovnávaných s normální českou populací neindikuje vyšší riziko výskytu těchto zdravotních jevů. Podrobnější analýza však ukazuje, že mohou existovat profese, kde je riziko výskytu zhoubných novotvarů vyšší než v jiných skupinách. Data dostupná k 1. čtvrtletí 2005 ukazují, že takovou skupinou mohou být zdravotníci či přesněji osoby profesionálně exponované cytostatikům. V těchto případech je třeba podtrhnout skutečnost, že k stejnému závěru vedou různé analytické techniky a že ve srovnání s většinou ostatních hodnocených skupin se jedná o velké skupiny s výskytem zhoubných novotvarů řádově v desítkách. Problémem s interpretací tohoto nálezu je ale fakt, že expozice cytostatikům není dobře definovatelná. V průběhu let se navíc spektrum těchto látek měnilo a řada zdravotníku byla navíc exponována koktajlu různých cytostatik. Možná, že spektrum používaných cytostatik v 90tých létech může vysvětlit, proč je expozice v poslední dekádě 20. století rizikovým faktorem. Zjištění, že profesionální expozice azbestu koreluje s výskytem zhoubných novotvarů, se dá považovat za očekávané. Vzhledem až k třicetileté době latence odpovídá současný výskyt mezoteliomů a rakoviny plic hygienické situaci na některých pracovištích v sedmdesátých letech a pro současnost tak pouze dokumentuje význam zákazu používání azbestu. Bez podrobnější diskuze zatím ponecháváme nález pozitivní asociace mezi počtem simultánních expozic různým karcinogenním agens. Jde jistě o nález plausibilní, leč malý objem dat nedovoluje zatím určit jestli jde o obecný vztah nebo o vztah podmíněný vysokým rizikem zhoubného novotvaru podmíněným expozicí konkrétní směsi karcinogenních látek či jejím jednotlivým komponentám. Dosavadní výsledky je však třeba stále interpretovat s velkou opatrností. Rozdělení kohorty na malé podskupiny má za důsledek malou statistickou stabilitu výsledků, kdy existence či neexistence jediného případu dramaticky mění směr pozorované asociace mezi expozicí a hodnoceným účinkem. Na druhé straně ve prospěch pozorovaných nálezů pak mluví pravděpodobná přítomnost fenoménu zdravého dělníka (negativní asociace mezi věkem a rizikem zhoubného novotvaru) a diluční bias, které mohou existenci reálně existujících asociací zcela zamaskovat. 18